β受体阻断剂在充血性心衰中的应用
作者：李翠琼
单位：李翠琼(广西百色地区民族卫校，广西百色533000)
关键词：心力衰竭，充血性；心律失常；β-受体阻滞剂
右江民族医学院学报0004132 中图分类号：R541.6+1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0655-03
传统的观点(包括目前的药理学教材)认为，β受体阻断剂因有负性肌力作用，可诱发或加重心衰，而禁用于充血性心衰(CHF)。自1975年Waagstein等首次报道[1]，用β受体阻断剂治疗扩张型心肌病合并心衰取得满意效果后，使β受体阻断剂禁用于心衰的传统认识得到更新。此后国内外学者致力于这方面的研究，经过近20多年的临床实践，发现β受体阻断剂不仅能改善CHF患者的症状，增加运动耐力，减慢病程的发展，而且还可降低病死率[1,4]。现就β受体阻断剂治疗心衰的机理及临床应用情况及应用注意事项等作如下综述。
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1 β受体阻断剂治疗CHF的理论基础
对慢性充血性心衰的病理生理的不断研究，使人们认识到在心衰的发展过程中，神经体液失调起着重要的作用，尤其是交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活对CHF产生的不良影响，为β受体阻断剂应用于CHF提供了理论基础。
1.1 交感神经系统激活对心功能的不良影响 心衰时交感神经激活以部分代偿CHF的血液动力学异常已为人们所熟知，但长期的交感神经激活可使心功能恶化，这是近年来被实验和临床研究所证实了的[2]。
1.1.1 交感神经激活，使NE释放增多，兴奋α受体，使外周血管收缩，外周阻力增高，心输出量减少，回心血量增多，心脏负荷加重；同时兴奋β受体，使心脏兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加，直接加重心肌病变，使舒张期缩短，心肌灌注减少，心肌缺血，心功能进一步减退。
1.1.2 高浓度的儿茶酚胺(CA)长期作用于心肌，可产生心肌毒性作用，动物实验已表明注射CA可使心肌坏死。可能是高浓度的CA激活了CAMP系统，使细胞内Ca2+超负荷，另外其代谢产物形成的氧自由基可致心肌损害，促进心肌坏死，诱发心律失常和猝死[2]。
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1.1.3 已有研究表明，慢性心衰患者存在持续的交感神经激活，体内CA水平增高[3,4]。
1.1.4 β受体下调，Bristow首先证明在衰竭心脏的左心室，β受体密度降低而且受体对激动剂的反应能力下降[5]。正常心肌细胞膜上占主导地位的是β1受体，约占80%，而β2受体只占约20%。心衰时主要表现为β1受体下降，β1受体数目减少，导致β受体下调的主要原因是循环中CA浓度过高[2,5]。
1.1.5 诱发心律失常，过多的CA使心肌自律性增高，诱发心律失常，此外心肌缺血也可诱发心律失常，增加病死率。
1.1.6 儿茶酚胺浓度过高，心衰患者预后较差，有证据提示CA直接影响患者的生存时间，可能是CA浓度过高使心肌缺血加重，心律失常发生率增高所致[2]。还有研究表明，血浆中NE水平与慢性心衰者病情严重程度及病死率呈显著的正相关[4]。
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1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活对心脏产生的不良影响。
1.2.1 血管紧张素Ⅱ生成增多，使心脏及外周血管收缩，一方面使心肌缺血加重，诱发心律失常；另一方面使心脏射血阻力增加，心脏负荷加重。
1.2.2 心衰时心室负荷过重可激活心脏自身的肾素血管紧张素系统，使心肌重构，同时心肌异常的收缩蛋白合成增多，使心肌细胞寿命缩短，AngⅡ本身还可直接导致心肌细胞坏死，从而使心功能进一步减退[4]。
1.2.3 醛固酮、血管加压素、心钠素等分泌增多，使水钠潴留，心脏负荷加重。
2 β受体阻断剂治疗心衰的机理
2.1 阻断β受体，阻止CA对心肌的毒性作用，保护心肌免受高浓度CA的刺激，阻止心肌损伤和坏死。
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2.2 上调β受体。阻断CA与β受体结合，去除了CA对β受体的过度刺激，使β受体密度增加，恢复了心肌对CA的反应性，改善心肌收缩功能。有两组共23例DCM患者，经过美托洛尔治疗后，心肌β受体密度增加，心功能改善[6]。
2.3 抗心律失常，β受体阻断剂能有效地抑制CA诱发的室性心律失常，明显减慢心率防止致命性心律失常的发生，降低病死率。
2.4 消除CA对外周血管的不良影响，减少肾素、血管紧张素、醛固酮、加压素等的分泌，减轻心脏负荷，预防心肌肥厚。
2.5 负性肌力和负性频率作用，使舒张期延长，心肌耗氧量降低，改善舒张功能和心肌缺血，并为衰竭心脏提供一个节能的保护机制。
2.6 降低血中的CA，延缓病情发展，改善预后。有资料表明，用美托洛尔治疗CHF38例后，血浆CA水平下降，心功能改善[9]。
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2.7 β受体阻断剂除能改善心功能外，对引起心衰的病因亦多有治疗作用，如高血压、心绞痛的控制，心肌病的心脏缩小和心律失常的纠正等。故长期应用可提高生活质量，减少病死率。
总之β受体阻断剂不仅阻断β受体，还可抑制过度的交感神经系统，使β受体上调，敏感性增加，此外，还有抑制肾素释放，对心衰患者的神经体液异常生产双重的抑制作用，从而改善心功能。
3 β受体阻断剂在临床CHF的应用及评价
目前，根据心肌收缩和舒张功能情况，CHF分为三种类型：①心肌收缩功能障碍型心衰；②心肌舒张功能障碍型心衰；③混合型心衰。一般认为，舒张功能障碍型心衰不用强心甙类药，而应选用能改善心室舒张功能的β受体阻断剂，钙拮抗剂等[2]。β受体阻断剂应用于以下心衰，均显示良好的疗效。
3.1 扩张型心肌病合并心衰 越来越多的临床实践证实，β受体阻断剂对扩张型心肌病(DCM)伴心衰有效。1975年Waagstein等首先报道了DCM患者使用β受体阻断剂美托洛尔治疗5个月后，患者临床症状、运动耐力及左室功能均明显改善，3年存活率明显提高[1]。随后他们又进行了大系列的单个试验，对383例DCM伴心衰者，在心衰标准治疗的基础上应用美托洛尔治疗12个月，结果表明，美托洛尔显著地改善血流动力学状态，运动耐量，并减慢病情恶化[6]。国内三组资料共95例DCM患者运用美托洛尔治疗，也显示良好的疗效[7～9]。
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3.2 舒张功能障碍型心衰 尹有章等应用β受体阻断剂诊断性治疗舒张功能障碍型心衰50例，总有效率达88%[10]，另有李秋荣等用美托洛尔治疗62例高血压者，证实该药能减轻左室壁厚度，逆转左室肥大，改善舒张功能[11]。
3.3 顽固性心衰 总结国内四组资料共171例经强心、利尿等无效的顽固性心衰，分别应用美托洛尔，氨酰心安治疗，平均有效率达86.2%[7,12～14]。
3.4 心衰伴心律失常 罗勇等在用地戈辛控制心室率不满意时加用美托洛尔，能明显缩短快速房颤的持续时间，并改善心功能[15]。贺启成用倍他乐克治疗心衰合并无症状性心律失常32例，结果表明控制室性心律失常有效率达78%[16]。几乎所有的抗心律失常药均有致心律失常的作用，而β受体阻断剂是迄今为止唯一无明显致心律失常作用的抗心律失常药。
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3.5 β受体阻断剂治疗CHF的争议 虽然大多数临床实践显示β受体阻断剂对CHF有益，但也有试验表明，用β受体阻断剂治疗CHF无效甚至恶化。Curri对10例CHF患者以双盲安慰剂自身交叉方法观察醋丁洛尔的疗效，结果无效。Ikram以同样方法观察美托洛尔对15例CHF患者的疗效，未发现心功能和症状有何改善[17]。钱进用氨酰心安治疗32例顽固性心衰，其中4例加用氨酰心安5～15天心衰症状无改善(其中1例反见加重)，最后均死亡[13]。β受体阻断剂治疗心衰疗效不一的原因，可能与心衰的病因、严重程度、有无合并症、治疗时机、剂量等有关。
4 应用注意事项
4.1 严格掌握适应证和禁忌证[2,18] 一般认为β受体阻断剂适用于：①扩张型心肌病伴心衰；②冠心病心绞痛伴心衰或高血压伴心衰；③风心病心衰经洋地黄治疗不理想有交感神经活性增高者。禁用于：①慢性阻塞性肺气肿有支气管哮喘者；②严重心衰，心脏指数每分钟≤2L/m2；③严重窦性心动过缓；④高度房室传导阻滞；⑤病窦综合征；⑥周围血管疾病。
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4.2 药物的选择 目前可供临床使用的β受体阻断剂已超过40种，但对CHF的治疗，多主张应用无内源性交感活性的选择性β1受体阻断剂如美托洛尔(第二代)，第一代β受体阻断剂如心得安，因能阻断所有的β受体，有兴奋α受体作用，从而引起外周阻力增加，心衰加重[2]，而使多数患者不能耐受。第三代β受体阻断剂如拉贝洛尔、卡维地洛、巴森洛尔等，因具有扩张血管，低剂量时有很好耐受性及增加左室射血功能等特点[4]，对CHF将产生更好的疗效，但这些药在临床上的应用还缺乏经验。
4.3 剂量 心衰时应用β受体阻断剂疗程较长，剂量宜从小逐渐增大，这样可避免治疗初期对药物不能耐受，使衰竭的心脏有足够时间来增加受体密度，从而逐渐恢复心肌收缩性[2]。
4.4 由于个体差异，应用时应十分谨慎小心 用药过程应严密观察，随时发现和处理可能出现的不良反应，其较严重的不良反应是：急性左心衰、低心排血量综合症、房室传导阻滞等。
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综上所述，虽然β受体阻断剂治疗心衰有一定的理论基础，而且越来越多的实验和临床观察表明，对多数CHF在常规治疗的基础上，长期应用小剂量的β阻断剂对心功能，血流动力学参数的持续改善和心律失常的控制有利，尤其是对扩张型心肌病心衰者有显著的疗效，且大多数患者能耐受[2,19]。但目前β受体阻断剂治疗心衰仍处于临床研究阶段，特别是第三代β受体阻断剂在临床上的应用还缺乏经验，在治疗过程中也存在一些问题，如剂量、疗程、最佳治疗阶段，病例的选择等，有待于大量的临床实践以准确评价其在CHF治疗中的地位。参考文献：
[1] Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, et al. Effect of chronic beta adrenergic receptor blokade in congestive cardiomyophty[J].Br Heart J。1975；37：1022～1035.
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[4] 金正均，王永铭，苏定冯，主编.药理学进展[M].北京：人民卫生出版社，1997：73～78.
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[6] 王少云.β受体阻断剂治疗扩张型心肌病的研究进展[J].临床荟萃，1997；12(8)：336～338.
[7] 韩继媛，张银环，涂源淑，等.美托洛尔治疗充血性心力衰竭的疗效观察[J].临床心血管病杂志，1994；10(6)：330.
[8] 黄坚，李隆贵，祝善俊，等.美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭的疗效及其生化基础初探[1]，中华心血管病杂志，1994；22(1)：40.
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[9] 殷国梅，丁志刚，吴贤尧，等.β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病心力衰竭36例报告[J].临床心血管病杂志，1994；10(4)：238.
[10] 尹有章，邱新文，刘智勇.应用β阻滞剂诊断性治疗舒张性心力衰竭50例疗效观察[J].临床荟萃，1997；12(5)：216.
[11] 李秋荣，王红、聂斌，等.美托洛尔对62例高血压病患者左心及心功能的影响[J].新医学，1998；29(8)：417.
[12] 程勇，李庭芳.β受体阻滞剂在顽固性心衰中的应用[J].临床荟萃，1993；8(15～16)：714.
[13] 钱进，氨酰心安辅治顽固性心衰效果观察[J].临床荟萃，1993；8(15～16)：713.
[14] 黄见婷，黄蕊茵，陈焕章，等.美托洛尔在慢性严重心力衰竭中的应用[J].中华心血管病杂志，1992；20(3)：152.
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[15] 罗勇，高兴玉.美多心安治疗快速房颤伴心衰的疗效观察[J].临床荟萃，1994；12(20)：941.
[16] 贺启成.倍他乐克治疗心力衰竭合并无症状性室性心律失常[J].临床荟萃，1994；12(20)：942.
[17] 邵耕.β阻滞剂治疗心力衰竭的现状[J].中华心血管病杂志，1992；20(3)：146～147.
[18] 都本洁.心力衰竭的治疗进展[J].临床荟萃，1994；9(22)：1011.
[19] 程卫，陈国伟.β阻滞剂在临床心功能衰竭中的应用[J].新医学，1994；25(10)：54.
收稿日期：1999-05-20, 百拇医药
单位：李翠琼(广西百色地区民族卫校，广西百色533000)
关键词：心力衰竭，充血性；心律失常；β-受体阻滞剂
右江民族医学院学报0004132 中图分类号：R541.6+1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0655-03
传统的观点(包括目前的药理学教材)认为，β受体阻断剂因有负性肌力作用，可诱发或加重心衰，而禁用于充血性心衰(CHF)。自1975年Waagstein等首次报道[1]，用β受体阻断剂治疗扩张型心肌病合并心衰取得满意效果后，使β受体阻断剂禁用于心衰的传统认识得到更新。此后国内外学者致力于这方面的研究，经过近20多年的临床实践，发现β受体阻断剂不仅能改善CHF患者的症状，增加运动耐力，减慢病程的发展，而且还可降低病死率[1,4]。现就β受体阻断剂治疗心衰的机理及临床应用情况及应用注意事项等作如下综述。
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1 β受体阻断剂治疗CHF的理论基础
对慢性充血性心衰的病理生理的不断研究，使人们认识到在心衰的发展过程中，神经体液失调起着重要的作用，尤其是交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活对CHF产生的不良影响，为β受体阻断剂应用于CHF提供了理论基础。
1.1 交感神经系统激活对心功能的不良影响 心衰时交感神经激活以部分代偿CHF的血液动力学异常已为人们所熟知，但长期的交感神经激活可使心功能恶化，这是近年来被实验和临床研究所证实了的[2]。
1.1.1 交感神经激活，使NE释放增多，兴奋α受体，使外周血管收缩，外周阻力增高，心输出量减少，回心血量增多，心脏负荷加重；同时兴奋β受体，使心脏兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加，直接加重心肌病变，使舒张期缩短，心肌灌注减少，心肌缺血，心功能进一步减退。
1.1.2 高浓度的儿茶酚胺(CA)长期作用于心肌，可产生心肌毒性作用，动物实验已表明注射CA可使心肌坏死。可能是高浓度的CA激活了CAMP系统，使细胞内Ca2+超负荷，另外其代谢产物形成的氧自由基可致心肌损害，促进心肌坏死，诱发心律失常和猝死[2]。
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1.1.3 已有研究表明，慢性心衰患者存在持续的交感神经激活，体内CA水平增高[3,4]。
1.1.4 β受体下调，Bristow首先证明在衰竭心脏的左心室，β受体密度降低而且受体对激动剂的反应能力下降[5]。正常心肌细胞膜上占主导地位的是β1受体，约占80%，而β2受体只占约20%。心衰时主要表现为β1受体下降，β1受体数目减少，导致β受体下调的主要原因是循环中CA浓度过高[2,5]。
1.1.5 诱发心律失常，过多的CA使心肌自律性增高，诱发心律失常，此外心肌缺血也可诱发心律失常，增加病死率。
1.1.6 儿茶酚胺浓度过高，心衰患者预后较差，有证据提示CA直接影响患者的生存时间，可能是CA浓度过高使心肌缺血加重，心律失常发生率增高所致[2]。还有研究表明，血浆中NE水平与慢性心衰者病情严重程度及病死率呈显著的正相关[4]。
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1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活对心脏产生的不良影响。
1.2.1 血管紧张素Ⅱ生成增多，使心脏及外周血管收缩，一方面使心肌缺血加重，诱发心律失常；另一方面使心脏射血阻力增加，心脏负荷加重。
1.2.2 心衰时心室负荷过重可激活心脏自身的肾素血管紧张素系统，使心肌重构，同时心肌异常的收缩蛋白合成增多，使心肌细胞寿命缩短，AngⅡ本身还可直接导致心肌细胞坏死，从而使心功能进一步减退[4]。
1.2.3 醛固酮、血管加压素、心钠素等分泌增多，使水钠潴留，心脏负荷加重。
2 β受体阻断剂治疗心衰的机理
2.1 阻断β受体，阻止CA对心肌的毒性作用，保护心肌免受高浓度CA的刺激，阻止心肌损伤和坏死。
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2.2 上调β受体。阻断CA与β受体结合，去除了CA对β受体的过度刺激，使β受体密度增加，恢复了心肌对CA的反应性，改善心肌收缩功能。有两组共23例DCM患者，经过美托洛尔治疗后，心肌β受体密度增加，心功能改善[6]。
2.3 抗心律失常，β受体阻断剂能有效地抑制CA诱发的室性心律失常，明显减慢心率防止致命性心律失常的发生，降低病死率。
2.4 消除CA对外周血管的不良影响，减少肾素、血管紧张素、醛固酮、加压素等的分泌，减轻心脏负荷，预防心肌肥厚。
2.5 负性肌力和负性频率作用，使舒张期延长，心肌耗氧量降低，改善舒张功能和心肌缺血，并为衰竭心脏提供一个节能的保护机制。
2.6 降低血中的CA，延缓病情发展，改善预后。有资料表明，用美托洛尔治疗CHF38例后，血浆CA水平下降，心功能改善[9]。
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2.7 β受体阻断剂除能改善心功能外，对引起心衰的病因亦多有治疗作用，如高血压、心绞痛的控制，心肌病的心脏缩小和心律失常的纠正等。故长期应用可提高生活质量，减少病死率。
总之β受体阻断剂不仅阻断β受体，还可抑制过度的交感神经系统，使β受体上调，敏感性增加，此外，还有抑制肾素释放，对心衰患者的神经体液异常生产双重的抑制作用，从而改善心功能。
3 β受体阻断剂在临床CHF的应用及评价
目前，根据心肌收缩和舒张功能情况，CHF分为三种类型：①心肌收缩功能障碍型心衰；②心肌舒张功能障碍型心衰；③混合型心衰。一般认为，舒张功能障碍型心衰不用强心甙类药，而应选用能改善心室舒张功能的β受体阻断剂，钙拮抗剂等[2]。β受体阻断剂应用于以下心衰，均显示良好的疗效。
3.1 扩张型心肌病合并心衰 越来越多的临床实践证实，β受体阻断剂对扩张型心肌病(DCM)伴心衰有效。1975年Waagstein等首先报道了DCM患者使用β受体阻断剂美托洛尔治疗5个月后，患者临床症状、运动耐力及左室功能均明显改善，3年存活率明显提高[1]。随后他们又进行了大系列的单个试验，对383例DCM伴心衰者，在心衰标准治疗的基础上应用美托洛尔治疗12个月，结果表明，美托洛尔显著地改善血流动力学状态，运动耐量，并减慢病情恶化[6]。国内三组资料共95例DCM患者运用美托洛尔治疗，也显示良好的疗效[7～9]。
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3.2 舒张功能障碍型心衰 尹有章等应用β受体阻断剂诊断性治疗舒张功能障碍型心衰50例，总有效率达88%[10]，另有李秋荣等用美托洛尔治疗62例高血压者，证实该药能减轻左室壁厚度，逆转左室肥大，改善舒张功能[11]。
3.3 顽固性心衰 总结国内四组资料共171例经强心、利尿等无效的顽固性心衰，分别应用美托洛尔，氨酰心安治疗，平均有效率达86.2%[7,12～14]。
3.4 心衰伴心律失常 罗勇等在用地戈辛控制心室率不满意时加用美托洛尔，能明显缩短快速房颤的持续时间，并改善心功能[15]。贺启成用倍他乐克治疗心衰合并无症状性心律失常32例，结果表明控制室性心律失常有效率达78%[16]。几乎所有的抗心律失常药均有致心律失常的作用，而β受体阻断剂是迄今为止唯一无明显致心律失常作用的抗心律失常药。
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3.5 β受体阻断剂治疗CHF的争议 虽然大多数临床实践显示β受体阻断剂对CHF有益，但也有试验表明，用β受体阻断剂治疗CHF无效甚至恶化。Curri对10例CHF患者以双盲安慰剂自身交叉方法观察醋丁洛尔的疗效，结果无效。Ikram以同样方法观察美托洛尔对15例CHF患者的疗效，未发现心功能和症状有何改善[17]。钱进用氨酰心安治疗32例顽固性心衰，其中4例加用氨酰心安5～15天心衰症状无改善(其中1例反见加重)，最后均死亡[13]。β受体阻断剂治疗心衰疗效不一的原因，可能与心衰的病因、严重程度、有无合并症、治疗时机、剂量等有关。
4 应用注意事项
4.1 严格掌握适应证和禁忌证[2,18] 一般认为β受体阻断剂适用于：①扩张型心肌病伴心衰；②冠心病心绞痛伴心衰或高血压伴心衰；③风心病心衰经洋地黄治疗不理想有交感神经活性增高者。禁用于：①慢性阻塞性肺气肿有支气管哮喘者；②严重心衰，心脏指数每分钟≤2L/m2；③严重窦性心动过缓；④高度房室传导阻滞；⑤病窦综合征；⑥周围血管疾病。
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4.2 药物的选择 目前可供临床使用的β受体阻断剂已超过40种，但对CHF的治疗，多主张应用无内源性交感活性的选择性β1受体阻断剂如美托洛尔(第二代)，第一代β受体阻断剂如心得安，因能阻断所有的β受体，有兴奋α受体作用，从而引起外周阻力增加，心衰加重[2]，而使多数患者不能耐受。第三代β受体阻断剂如拉贝洛尔、卡维地洛、巴森洛尔等，因具有扩张血管，低剂量时有很好耐受性及增加左室射血功能等特点[4]，对CHF将产生更好的疗效，但这些药在临床上的应用还缺乏经验。
4.3 剂量 心衰时应用β受体阻断剂疗程较长，剂量宜从小逐渐增大，这样可避免治疗初期对药物不能耐受，使衰竭的心脏有足够时间来增加受体密度，从而逐渐恢复心肌收缩性[2]。
4.4 由于个体差异，应用时应十分谨慎小心 用药过程应严密观察，随时发现和处理可能出现的不良反应，其较严重的不良反应是：急性左心衰、低心排血量综合症、房室传导阻滞等。
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综上所述，虽然β受体阻断剂治疗心衰有一定的理论基础，而且越来越多的实验和临床观察表明，对多数CHF在常规治疗的基础上，长期应用小剂量的β阻断剂对心功能，血流动力学参数的持续改善和心律失常的控制有利，尤其是对扩张型心肌病心衰者有显著的疗效，且大多数患者能耐受[2,19]。但目前β受体阻断剂治疗心衰仍处于临床研究阶段，特别是第三代β受体阻断剂在临床上的应用还缺乏经验，在治疗过程中也存在一些问题，如剂量、疗程、最佳治疗阶段，病例的选择等，有待于大量的临床实践以准确评价其在CHF治疗中的地位。参考文献：
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收稿日期：1999-05-20, 百拇医药