单位：林志雄 李德锐(汕头大学医学院肿瘤医院放疗科，广东 汕头515031)
关键词：鼻咽肿瘤；放射治疗；鼻腔受侵；临床分期
癌症000521
【摘要】目的：根据不同性质将鼻咽癌鼻腔受侵区分为两种类型，评价其对放射治疗后局部控制和远期生存等预后的影响。方法：从1989年11月至1991年7月共收治经病理证实的首程放疗鼻咽癌病人218例，87例鼻腔受侵。所有病人均行治疗前CT扫描，放疗前、中、后和每次随访都用纤维镜检查鼻咽。采用60Co外照射，未行近距离照射或化疗。结果：60例为粘膜浸润型(MI)，27例为游离突入型(EP)；两组放疗后肿瘤残留率、局部复发率、5年无病生存率和局部复发死亡率之比分别为36.7%比3.7%，30.0%比7.4%，26.7%比51.8%和25.0%比3.7%，P值分别为P<0.004、P<0.005、P<0.02和P<0.03。结论：将鼻腔受侵分为MI和EP有利于估计预后，我们建议在临床分期中只将MI列为鼻腔受侵。
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中图分类号：R739.63文献标识码：A文章编号：1000-467X(2000)05-0463-05
What is the significance of nasal involvement in nasopharyngeal carcinoma?
LIN Zhi-xiong, LI De-rui
(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Shantou University School of Medicine, Shantou 515031, P.R. China)
【Abstract】 Objective： The purpose of this study was to differentiate the involvement patterns of nasal fossa involvement in nasopharyngeal carcinoma (NPC) and to clarify its prognostic influence on local control and survival after radiation therapy. Method and materials： Between November 1989 and July 1991, 218 patients with histological proven local-regional NPC were treated with radiotherapy following the protocol at the Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Shantou University School of Medicine. All patients had pretreatment CT scans. Fiberoptic endoscopic examination was performed every week during treatment and at the time of every follow-up visit to define the initial extent of disease and to evaluate treatment response. Based upon the fiberscope finding, we separated nasal fossa involvement into two types： exophytic protruding (EP), which indicated exophytic bulky tumor arising from the nasopharynx and protruding into the nasal fossa, and mucosal infiltration (MI), which indicated that the nasal cavity mucosa was clinically infiltrated by tumor. Of the 218 patients, 87 had nasal involvement. Sixty of them had a pattern of MI and another 27 had an EP component. No chemotherapy or brachytherapy was given. Results： The likelihood of residual disease after irradiation, the local relapse rate, 5-year freedom from progression rate (FFP) and death rate associated with nasopharynx relapse (DRANP) of MI and EP were 36.7% vs 3.7% , 30.0% vs 7.4% , 26.7% vs 51.8% and 25.0% vs 3.7% with P<0.004, P < 0.005, P< 0.02 and P< 0.03, respectively. Patients with local relapse in the EP group were all limited to nasopharynx, while in the MI group, recurrence sites included 67% of NP (12/18), 28% of nasal cavity (5/18), 11% of parapharyngeal space (2/18) and 11% of base of skull (2/18). Multivariate analysis in this selected group demonstrated that infiltration of nasal fossa mucosa was an independent prognostic factor on primary control and freedom from progression. Conclusion： Differentiation of nasal fossa involvement according to MI or EP is of value in predicting the outcome of treatment. A specific biological difference between the MI and EP group might contribute to the statistical differences in the treatment endpoints we have observed.
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Key words： Nasopharyngeal neoplasms; Radiotherapy; Nasal fossa; Clinical staging
残留部位n表1放疗结束时肿瘤残留情况鼻腔受侵类型EPMI合计276087鼻咽1910鼻腔055鼻咽+鼻腔088比例(%)3.736.726.4
目前，国际上鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)有多种临床分期方法[1]，任何一种分期都将鼻腔受侵的T分期列为高于肿瘤局限于鼻咽腔内，但没有一种分期对鼻腔受侵进行明确定义。临床上我们将NPC侵犯鼻腔分为两型：游离突入型(Exophytic Protruding,EP)，代表鼻咽部外生性肿瘤的游离缘向前突入鼻腔，鼻腔粘膜完整；粘膜浸润型(Mucosal Infiltration,MI)，代表鼻咽肿瘤侵袭到鼻腔粘膜。1993年我们曾报道[2]以相同的放疗方案治疗EP和MI这两种类型的NPC，疗终的肿瘤残留率具有显著性差异。经过长期追踪，我们发现其无病生存率(Freedom From Progression,FFP)、局部无病生存率(Freedom Fromlocal Progression,FLP)和局部复发死亡率(Death Rate AssociatedwithLocal Relapse,DRALR)也同样存在着统计学差异。本研究进一步分析NPC鼻腔受侵这两种类型的预后及其临床意义。
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1材料和方法
1.1病例选择
1989年11月至1991年7月共接收218例经病理确诊而未经治疗的NPC病人。所有病人治疗前均行CT扫描；纤维镜用以治疗前检查肿瘤局部侵犯范围、治疗期间每周评判肿瘤变化和治疗结束以后每次随访复查。鼻腔受侵的诊断标准是：①肿瘤侵犯鼻中隔后缘、后鼻孔和/或鼻甲后部；②鼻咽肿物向前生长进入鼻腔，放疗过程肿物退缩回鼻咽；③放疗进行中鼻腔肿物缩小，若照射50Gy仍无变化，行再次活检确诊。共有87例病人符合诊断，在本文中讨论。按照鼻腔受侵的两种类型的定义，27例属于EP，60例属于MI。共有58例男性，29例女性，平均年龄45.2岁，94%为鳞状细胞癌，其余为未分化癌或泡状核细胞癌。
1.2治疗和随访
所有病例用60Co双侧面颈联合大野对穿照射，模拟机下设野，前界包括鼻腔1/2～2/3，或根据纤维镜检查情况适当放前，常规分割DT36～40Gy后缩野，缩野时前界基本不变，对准鼻咽原发灶加量至DT69～70Gy；N1～N3病例颈部加量至DT63～71Gy，N0病例则加照10～15Gy。个别病人鼻前野加量10～20Gy。没有化疗或近距离照射。外照射结束后，3例MI病人因残留灶较大而对鼻咽加量10Gy/5次，其他病例只作随访观察。
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随访时间由治疗之日起算至最后一次随访、肿瘤复发或死亡。所有病例均计算到最后一次随访或死亡，随访时间9～101个月，中位61个月；1个病人15个月后失访。
1.3统计方法
MI和EP与治疗后肿瘤残留之间的关系用卡方法检验；生存曲线为实际测量治疗之日起至最后一次随访或死亡的时间，并用Kaplan-Meier[3]法计算；多因素分析采用CoxModel[4]。
2结果
2.1鼻腔受侵的不同类型及其治疗反应
根据治疗前的CT扫描和纤维镜检查，218例病人中87例发现有鼻腔受侵，治疗前有24例因为鼻腔后部被肿瘤完全堵塞而无法分类为MI或EP，放疗开始后，随着肿瘤退缩，他们被分为13例MI和11例EP；因此，共有60例MI，27例EP。治疗结束1周后纤维镜检查的结果作为评价局部控制的依据，MI组和EP组放疗后局部肿瘤残留率分别为36.7%和3.7%(P=0.0030)，残留部位见表1。
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表1 放疗结束时肿瘤残留情况 鼻腔
受侵类型
n
残留部位
比例(%)
鼻咽
鼻腔
鼻咽+鼻腔
EP
27
1
0
0
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3.7
MI
60
9
5
8
36.7
合计
87
10
5
8
26.4
2.25年生存率和无病生存率
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除1例在15个月时失访外，所有病人均随访5年以上或至死亡，失访按死于鼻咽癌计算。MI组和EP组的实际5年生存率分别为50.0%和66.7%(P<0.20)，见图1和表2。5年无病生存率分别为26.7%和51.8%(P<0.02)，见图2和表3。表2 各期鼻腔受侵NPC的5年生存率 分型
5年生存率
合计
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
EP
50(2)
78(18)
43(7)
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66.7(27)
MI
67(3)
56(32)
40(25)
50。6(60)
P值
<0.020
()为病人数表3 各期鼻腔受侵NPC的5年无病生存率 分型
5年无病生存率
合计
Ⅱ
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Ⅲ
Ⅳ
EP
50(2)
67(18)
14(7)
51.8(27)
MI
33(3)
34(32)
16(25)
26.7(60)
P值
, 百拇医药
<0.20
()为病人数
图1EP组和MI组实际生存曲线比较，P<0.2
2.3治疗失败和局部无病生存率
87例病人中47例治疗失败，其中20例局部原发灶包括鼻咽(NP)、鼻腔(NC)、咽旁(PPS)和颅底(BS)复发；6例颈部淋巴结(LN)复发，26例远处转移(DM)；其中5例同时或先后多个部位复发：2例NP+LN，2例LN+DM，1例NP+LN。MI组和EP组的远处转移率同样为28.3%、死于远处转移率同样为33.3%。图3示两组间的无远处转移生存曲线，P>0.5。比较MI和EP的鼻咽复发率和局部复发死亡率，则分别为30.0%比7.4%(P<0.005)和25.0%比3.7%(P<0.03)。EP组局部复发均局限于NP，MI组则67%在NP(12/18)，28%(5/18)在NC，另外PPS和BS各有11%(2/18)复发。提示EP组的局部控制率远远高于MI组，(见表4)。图4示MI和EP组的局部无病生存曲线，图5示死于局部复发生存曲线。
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表4 放疗后转移复发及死因 项目
MI(n=60)
EP(n=27)
合计(n=87)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
原发灶复发
18
(30.0)
, 百拇医药
2
(7.4)
20
(23.0)
鼻咽
12
(20.0)
2
(7.4)
14
(16.1)
鼻腔
5
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(8.3)
0
(0.0)
5
(5.8)
颅底
2
(3.3)
0
(0.0)
2
(2.3)
咽旁间隙
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2
(3.3)
0
(0.0)
2
(2.3)
淋巴结复发
6
(10.0)
0
(0.0)
6
(6.9)
, 百拇医药
远处转移
17
(28.3)
9
(33.3)
26
(29.9)
死因
原发灶
15
(25.0)
1
(3.7)
, 百拇医药
16
(18.4)
淋巴结
3
(5.0)
0
(0.0)
3
(3.4)
远处转移
17
(28.3)
9
, 百拇医药
(33.3)
26
(29.9)
2.4多因素分析
Cox模型逐步回归分析提示鼻腔受侵类型(MI比EP)、T分期和淋巴结分期(均按92福州)为独立的预后因素(见表5)。表5 局部控制率(LCR)、无病生存率(FFP)和实际生存率(ASR)的多因素分析 影响因素
Beta值
LCR
P值
Beta值
FFP
, http://www.100md.com P值
Beta值
ASR
P值
相对
相对
相对
危险度
危险度
危险度
鼻腔受侵
1.1854
3.2719
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0.0010
0.6217
1.8620
0.0034
0.2951
1.3433
0.0425
T分期
0.6224
1.8634
0.5444
1.7235
, 百拇医药 0.6070
1.8350
2.5对分期的影响
根据1997年AJC[5]分期和中国92分期法，表6示本文鼻腔受侵病例的分期分布，大部分病人属于Ⅲ和Ⅳ期(按AJC为75.9%，按92分期为94.3%)。如果将鼻腔受侵定义为鼻腔粘膜受侵，即MI组，那么只有1例肿瘤局限于鼻咽、但外生突入鼻腔的病例(按AJC为T2a，按92分期为T2)分期会下降为T1。表6 按AJC和92分期的期别分布 分期
T分期
临床分期
1
2a
2b
, 百拇医药
3
4
I
IIa
IIb
III
IVa
IVb
AJC
0
17
38
6
26
, 百拇医药
0
2
19
31
24
11
AJC*
1
16
38
6
26
1
1
, 百拇医药
19
31
24
11
92分期
21
42
24
5
50
32
92分期*
1
20
, http://www.100md.com
42
24
1
4
50
32
AJC：1997年第5版；*EP型鼻腔受侵视为肿瘤局限于鼻咽
图2 EP组和MI组无病生存曲线比较，P<0.02
图3 EP组和MI组无远处转移生存曲线比较，P>0.5
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EP组9例转移中1例先有鼻咽复发。MI组17例转移中2例有颈淋巴结复发，1例在转移前，1例在转移后；另一例转移前有鼻咽复发。
图4 EP组和MI组无局部复发生存曲线比较，P<0.005所有病人随访5年以上或至死亡，MI组中1例15个月后失访，按死于肿瘤计。
3讨论
本文87例鼻腔受侵的NPC病人，其接受的治疗包括射线能量、剂量分割、总量、射野范围等均较统一，没有化疗和近距离治疗。由于治疗方法相近，没有与治疗相关因素的影响，对外照射后的预后分析比较可靠。
文献报道CT扫描可提高鼻腔受侵的检出率[6]，我们先前的报道[2]显示，纤维内窥镜的敏感性和特异性比CT扫描更高，而且可以通过活检鼻腔粘膜，区分鼻腔受侵类型；当大块肿瘤组织堵塞后鼻孔时，放疗期间定期检查能够区分出EP或MI。
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三篇报道大宗中国NPC病例的文章，其放疗后的肿瘤残留率分别为张恩罴的10%[7]、严洁华[8]和Lee[9]的13%，我们先前的报道是17.7%。有趣的是，我们发现放疗后的肿瘤残留较为集中于MI组，残留率36.7%，比较EP组的3.7%高，卡方检验P=0.0030，提示在鼻腔受侵病例，EP组的局部控制优于MI组，对本文提供的放疗方案，MI组病人趋向于较为抗拒。
比较MI组和EP组的FLP、FFP和DRALR，远期随访提示有显著性差异(分别为P<0.005，<0.02和<0.03)，在局部复发中，EP组复发集中在鼻咽，没有鼻腔复发，MI组则有5例鼻腔复发，占复发的28%(5/18)，另外分别有11%(2/18)的咽旁和颅底复发，而且，MI组中有10%(6/60)颈部淋巴结复发，EP组则为0%，所有这些差异可能提示EP和MI在生物学行为上有不同之处。我们观察到局部控制率高其无病生存率也高，这一结果和Hoppe等[10]的报道一致。Sham等[11]的报道中，单因素分析示鼻腔受侵局部控制率低，但Cox模型的多因素分析未能保持这一统计学意义；Teo等[12]则观察到不论是单因素还是多因素分析，鼻腔受侵和总生存率、无病生存率、局部无病生存率都没有关系；但是，这些报道均未区分鼻腔受侵的不同类型。在本文病例中，多因素分析显示MI型鼻腔受侵是局部控制和无病生存率的独立预后因素。
分期系统的主要依据是看分期和临床治疗效果的关系，因为本组病例多为T3或T4，所以不管MI还是EP和MI定义为鼻腔受侵，对总的T分期分布影响不大，其他因素如咽旁浸润、颅底骨质破坏、颅神经麻痹对治疗结果的影响更明显[7,11～13]。由于例数太少，区分EP和MI是否对分期有意义，有待于进一步总结验证。
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MI组如此之高的肿瘤残留率(36.7%)和局部复发率(30%)，提示常规分割70Gy的放疗方案剂量不足，应该考虑外照射后用近距离照射、X-刀或IMRT调强照射作局部补充。
总之，我们的资料显示区分NPC鼻腔受侵的类型是有价值的，而且和治疗结果紧密相关，用纤维镜仔细检查鼻腔应该是完整地评价NPC病人的手段
图5 EP组和MI组死于局部复发生存曲线比较，P<0.03
基金项目：本课题部分受美国Ho Tim, Stanley Ho and Li Ka Shing Stanford University Medical Fund提供资助
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收稿日期：2000-01-17;修回日期：2000-03-07, http://www.100md.com