法莫替丁-甲壳胺缓释微囊释药机理的研究
作者：江涛 王奎旗 刘福龙 孙丽华
单位：江涛 王奎旗 刘福龙 孙丽华(青岛海洋大学海洋药物与食品研究所，青岛 266003)
关键词：法莫替丁，甲壳胺，微囊，释药机理
中国海洋药物000607 摘 要 初步研究了法莫替丁-甲壳胺微囊的释药机理。结果表明该微囊的释药机理为几步骤相互衔接：药物的突破效应，亚胺键的水解，甲壳胺的吸水膨胀以及药物通过胶状粘稠层向外扩散。
STUDY ON THE DRUG RELEASE MECHANISM OF FAMOTIDINE-CHITOSAN MICROCAPSULE
Jiang Tao，Wang Kuiqi，Liu Fulong，Sun Lihua
, http://www.100md.com
(Marine Drug and Food Institute, Ocean University of Qingdao, Qingdao 266003)
ABSTRACT The study examine the drug release mechanism of famotidine-chitosan microcapsule. The results show that the drug release process of the microcapsule is combinations of several stages, which is the break-through effect of drug, the hydrolysis of iminobond, the hydroscopic expansion of chitosan and the drug diffusion through bondline.
KEY WORDS Famotidine, chitosan, microcapsule, drug release
, 百拇医药
利用甲壳质及其衍生物制备的缓释制剂(包括片剂、颗粒剂、丸剂等)，许多文献认为其缓释机理在于：甲壳质(胺)有很强的吸水性，吸水后体积膨胀并形成亲水性凝胶层，可以阻滞药物扩散及溶出。但尚未见关于法莫替丁-甲壳胺缓释微囊释药机理的专门报道。法莫替丁为H2受体拮抗剂，能选择性地阻断胃粘膜上的H2 体，对胃酸、胃蛋白酶的分泌有明显的抑制作用，是治疗胃及十二指肠溃疡病的强效药物[1]。然而，普通片剂的生物利用度仅为45%～50%[2]，且对胃有一定刺激性。为了提高该制剂的生物利用度，减少给药次数，减小血药浓度的变化，延长作用时间，许多研究人员进行了相关研究[3、4]。本文拟就法莫替丁-甲壳胺缓释微囊缓释机理进行了初步探讨。
1 实验部分
1.1 实验仪器及主要材料
ZRS-8智能溶出仪：天津大学无线电厂制造，卫生部药典委员会监制；分样筛(20目，40目，80目)：上虞华美仪器筛厂生产；751 G 可见-紫外分光光度计，上海分析仪器厂生产；BPS 110S 电子分析天平。
, http://www.100md.com
甲壳质：脱乙酰度约90%，即墨利功甲壳质厂生产。法莫替丁：青岛制药厂生产。
1.2 实验方法 法莫替丁-甲壳胺缓释微囊按文献[1]制备
1.2.1微球载药量测定
精密称取适量Famotidine甲壳胺微囊，加0.1mol*L-1 HCl 50mL，于60℃水浴加热2h，过滤后，取滤液10mL，稀释1倍，于λ=267nm处测吸光度A，由标准曲线计算Famotidine含量，按下式求算载药量：
载药量(%)=Famotidine质量/微囊质量×100%
1.2.2 微囊体外药物释放实验溶出度测定
在ZRS-8 智能溶出仪上采用转篮法，溶出介质在2h以内为人工胃液(0.1mol*L-1HCl,PH 1),在2～12h为人工肠液(0.1mol*L-1 HCl:0.2mol*L-1Na3PO4=3:1,PH 6.8)；温度控制在37±0.5℃;转篮速度为50r*min-1。定时取样5mL，并同时补加同体积的同种溶出介质，于λ=267nm处测定其紫外吸光度A,由标准曲线计算累计溶出百分率[5、6]。
, 百拇医药
1.2.3 溶出试验数据处理
由样品的吸光度求出浓度ci (103μg*L-1)；每次取出的5mL介质中含药量mi(103μg*L-1)：mi=5×ci；一定时刻的累积溶出质量Mn(mg)：
V为此时溶出介质体积
采取12h的累积溶出量作为总溶出量M，由此计算出法莫替丁的累积溶出百分率Q，Q能更客观的评价微囊的缓释效果。
Q＝Mn/M×100%
2 结果与讨论
溶出度是指药物从片剂或微囊剂等固体制剂在规定介质中，一定条件下的溶出速度和溶出程度[6]。溶出度试验的影响因素很多，如温度、搅拌速度、溶出速度、溶出介质中的气体、取样位置等[7、8]。我们采用卫生部监制的智能溶出试验仪，用转篮法测定。我们拟将甲壳胺微囊做成口服制剂，因此溶出介质模拟其在体内的条件进行溶出试验。在0～2h内，采用人工胃液(0.1mol*L-1 HCl,pH 1);在2～12h内采用人工肠液(0.1mol*L-1 HCl:0.2mol*L-1 Na3PO4=3:1,pH 6.8[5])。溶出温度采用药典规定温度，37±0.5℃。转速为50r*min-1。每次取样量为5mL，同时补加等量同种介质。
, 百拇医药
2.1 不同粒径大小的微囊体外溶出实验：
图1为不同粒径大小的法莫替丁-甲壳胺微囊在上述条件下累计溶出百分率与时间的关系。
图1 微球的累积溶出曲线
系列1为Famotidine粉末累积溶出曲线；
系列2为20—40目微囊累积溶出曲线；
系列3为40—80目微囊累积溶出曲线；
系列4为80目以下微囊累积溶出曲线
由上图可以看出，法莫替丁粉末释放很快，15min时累积溶出率即达到了94.5%，这可能与其极易溶于酸性溶液有关。与之相比，三种粒径大小的微囊均有一定的缓释效果，但作用却大不相同。80目以下微囊在15min时累积溶出率为76.8%，在4h达到了100%；40～80目微囊在15min时累积溶出率为49.1%，在4h为97.7%，6h达到了99%；20～40目微囊在15min时累积溶出率为37.4%，此后药物缓慢释放，在4h为86.7%，6h为95.9%。可见微囊大小对药物溶出有重要影响，20～40目缓释效果最好，40～80目次之，80目以下最差。对此，我们作如下解释：微囊大，半径也大，比表面积小，药物溶出的路径长，微囊与溶出介质的接触面积相对减少，所以药物溶出缓慢；反之，则药物溶出迅速。
, http://www.100md.com
2.2不同溶出介质中同种微囊体外溶出试验
表1 微球的药物溶出数据 取样时间
(min)
系列1
m
系列2
m
系列3
m
系列4
m
系列5
m
, 百拇医药
15
9.104
8.264
2.801
2.892
3.232
30
11.203
11.522
3.747
3.541
4.472
45
, http://www.100md.com
13.402
13.221
5.129
4.876
5.527
60
13.430
13.696
5.370
5.164
6.270
90
14.661
, 百拇医药
14.397
6.215
6.577
7.479
120
15.196
15.540
6.927
6.846
8.090
150
16.781
17.072
, 百拇医药
8.072
8.442
8.599
180
18.139
17.646
8.737
8.430
8.897
240
18.919
18.222
9.119
, 百拇医药
9.192
10.204
360
19.021
18.402
10.551
10.425
11.196
480
19.309
18.655
11.460
11.250
, http://www.100md.com
12.447
600
20.159
19.000
11.896
11.931
12.978
720
20.326
18.995
12.198
12.295
14.763
, 百拇医药
1440
22.889
20.300
13.728
14.009
17.118
注：m为单位质量微囊溶出量
图2 微球累积溶出曲线m-t
系列1为溶出介质为人工胃液pH 1时微球累积溶出曲线；
系列2为溶出介质为0～2h为人工胃液pH 1；2h以后为人工肠液时的微囊累积溶出曲线；
, 百拇医药
系列3为溶出介质为人工肠液pH 6.8时微囊累积溶出曲线；
系列4为溶出介质为0.1mol*L-1 NaCl水溶液时微囊累积溶出曲线；
系列5为溶出介质为蒸馏水时微囊累积溶出曲线；
选用20～40目的的微囊，在5种介质中做单位质量微囊累积药物溶出量m对溶出时间t的关系曲线。由图2可以看出，在15min内均有不少的药物释放，这显然与微囊表面药物的溶解与扩散，即突破效应有关。但15min内释药量不同，系列1、2相近，但与系列3、4、5相差较大，远大于系列3、4、5，而系列3、4、5较相近。同时在0到2h这段时间内释药速度亦不一样，系列1、2明显大于系列3、4、5。再者总的释药量也有明显差异，系列1、2大于系列3、4、5。最后我们比较系列1、2两条曲线，发现虽然系列2在2h后更换溶出介质，但两者仍很相似，只是系列2药物溶出量较系列1稍小。对以上事实我们作如下解释：戊二醛与甲壳胺的交联反应发生在-CHO与2位-NH2之间，形成了Schiff碱(-C=N-),由于戊二醛有两个-CHO可与两个-NH2交联，这样甲壳胺分子便通过与戊二醛交联形成了致密的立体网状结构，此立体网状结构可阻滞药物向外扩散。但是，-C=N-键在酸性条件下极易水解，又恢复到原来形式-CHO与2位-NH2。微球在0.1mol*L-1 HCl中-C=N-键很快水解，立体网状结构被迅速破坏，2位-NH2 与H+结合，相互排斥，形成较疏散的凝胶层，药物易向外扩散，所以系列1药物释放快，在24h内药物释放也较多。由于此水解反应较快，2h内已基本水解完毕，所以尽管系列2于2h后更换介质，其曲线仍与系列1相差不大；系列2比系列1最终释放量小，可能是更换介质后，2位-NH2 与H+结合减少，排斥力下降，凝胶层变得相对致密所致。系列3、4、5则由于基本处于中性条件下，药物可能随着-C=N-键的缓慢水解、立体网状结构的逐渐破坏而较缓慢的溶出，24h释药量也较小。系列3、4、5曲线相似，说明微囊的释药特征受pH值影响最大，而受离子强度的影响较小。
, 百拇医药
2.3 银镜反应
分别在0.1mol*L-1HCl与蒸馏水中加入适量微球于37℃保温0.5h，取滤液分别作银镜反应，同时分别用5%戊二醛与蒸馏水作银镜反应进行对照。4个银镜反应的结果如表2。
表2 银镜反应结果 条件
戊二醛水溶液
0.1mol*L-1HCl+微囊
蒸馏水+微囊
蒸馏水
银镜反应
阳性
阳性
, 百拇医药
阴性
阴性
由表可见,中性条件下(蒸馏水中)，0.5h内，银镜反应呈阴性，说明不存在醛基-CHO或醛基-CHO量少，可推测微囊表面-C=N-键没有水解或水解较少，戊二醛仍与甲壳胺氨基以-C=N-键交联成较致密的立体网状结构，因此其释出药量多为突破效应所致；而在0.1mol*L-1HCl中，0.5h时，银镜反应呈阳性，说明有醛基-CHO存在，可推测微囊表面-C=N-键部分或全部水解，立体网状结构破坏，因此药物除以突破效应释放外，还以扩散方式释放，所以酸性条件下的微囊在释药速度与释药量上均比中性条件下大得多。由所作的银镜反应可证明以上推论是正确的。
2.4 微球质量损失百分比
溶出试验作完后，将微囊收集、过滤、干燥、称重，数据如表3：表3 法莫替丁-甲壳质微囊质量损失百分比 序号
, 百拇医药
系列1
系列2
系列3
系列4
系列5
药物溶出前微囊重量(g)
0.4330
0.4269
0.7348
0.7490
0.7435
药物溶出后微囊重量(g)
, 百拇医药 0.4123
0.4112
0.7201
0.7340
0.7270
溶出药物重量(mg)
9.09
8.07
10.1
10.5
12.7
重量损失百分比Y*(%)
2.49
, 百拇医药
1.38
0.63
0.60
0.51
注：
此实验结果显示，微囊在溶出前后重量损失是很小的。这说明微囊释药机制不可能是材料的溶解或降解，或者说明这种溶解或降解所占比例很小。
3 结论
综上所述，我们认为甲壳胺微囊中药物释放机理主要为下面3个相互衔接的步骤：一是药物突破效应的同时，亚胺键(-C=N-)的水解，立体网状结构的破坏，出现游离亲水性的-NH2；二是甲壳胺吸水膨胀，形成胶状粘稠层；三是药物通过胶状粘稠层向外扩散。
, 百拇医药
山东省科委自然科学基金资助项目(编号 981164802)
参考文献
1，陶剑虹.抗溃疡新药——法莫替丁.新药与临床，1988，2：17～19
2，胡容峰，产松海.法莫替丁缓释片的研制及体外释药作用.中国医药工业杂志，1998，29(7)：305～308
3，陆彬，贺英菊.法莫替丁片的溶出度与生物利用度.药学学报，1992，27(4)：303～307
4，陈艳忠，岗艳云.法莫替丁脉冲控释胶囊剂的研究.中国药科大学学报，1997，28(3)：150～154
5，卢铮.法莫替丁缓释片的稳定性考察.中国药学杂志，1999，34(4):278
6，中国人民共和国药典.(1995年版)二部
7，赵明.对美国药典溶出度装置实用性试验的考察.中国药学杂志，1994，29(9)：548～560
8，安登魁.药物分析.北京：人民卫生出版社，1993
(收稿日期：2000-08-26), http://www.100md.com
单位：江涛 王奎旗 刘福龙 孙丽华(青岛海洋大学海洋药物与食品研究所，青岛 266003)
关键词：法莫替丁，甲壳胺，微囊，释药机理
中国海洋药物000607 摘 要 初步研究了法莫替丁-甲壳胺微囊的释药机理。结果表明该微囊的释药机理为几步骤相互衔接：药物的突破效应，亚胺键的水解，甲壳胺的吸水膨胀以及药物通过胶状粘稠层向外扩散。
STUDY ON THE DRUG RELEASE MECHANISM OF FAMOTIDINE-CHITOSAN MICROCAPSULE
Jiang Tao，Wang Kuiqi，Liu Fulong，Sun Lihua
, http://www.100md.com
(Marine Drug and Food Institute, Ocean University of Qingdao, Qingdao 266003)
ABSTRACT The study examine the drug release mechanism of famotidine-chitosan microcapsule. The results show that the drug release process of the microcapsule is combinations of several stages, which is the break-through effect of drug, the hydrolysis of iminobond, the hydroscopic expansion of chitosan and the drug diffusion through bondline.
KEY WORDS Famotidine, chitosan, microcapsule, drug release
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利用甲壳质及其衍生物制备的缓释制剂(包括片剂、颗粒剂、丸剂等)，许多文献认为其缓释机理在于：甲壳质(胺)有很强的吸水性，吸水后体积膨胀并形成亲水性凝胶层，可以阻滞药物扩散及溶出。但尚未见关于法莫替丁-甲壳胺缓释微囊释药机理的专门报道。法莫替丁为H2受体拮抗剂，能选择性地阻断胃粘膜上的H2 体，对胃酸、胃蛋白酶的分泌有明显的抑制作用，是治疗胃及十二指肠溃疡病的强效药物[1]。然而，普通片剂的生物利用度仅为45%～50%[2]，且对胃有一定刺激性。为了提高该制剂的生物利用度，减少给药次数，减小血药浓度的变化，延长作用时间，许多研究人员进行了相关研究[3、4]。本文拟就法莫替丁-甲壳胺缓释微囊缓释机理进行了初步探讨。
1 实验部分
1.1 实验仪器及主要材料
ZRS-8智能溶出仪：天津大学无线电厂制造，卫生部药典委员会监制；分样筛(20目，40目，80目)：上虞华美仪器筛厂生产；751 G 可见-紫外分光光度计，上海分析仪器厂生产；BPS 110S 电子分析天平。
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甲壳质：脱乙酰度约90%，即墨利功甲壳质厂生产。法莫替丁：青岛制药厂生产。
1.2 实验方法 法莫替丁-甲壳胺缓释微囊按文献[1]制备
1.2.1微球载药量测定
精密称取适量Famotidine甲壳胺微囊，加0.1mol*L-1 HCl 50mL，于60℃水浴加热2h，过滤后，取滤液10mL，稀释1倍，于λ=267nm处测吸光度A，由标准曲线计算Famotidine含量，按下式求算载药量：
载药量(%)=Famotidine质量/微囊质量×100%
1.2.2 微囊体外药物释放实验溶出度测定
在ZRS-8 智能溶出仪上采用转篮法，溶出介质在2h以内为人工胃液(0.1mol*L-1HCl,PH 1),在2～12h为人工肠液(0.1mol*L-1 HCl:0.2mol*L-1Na3PO4=3:1,PH 6.8)；温度控制在37±0.5℃;转篮速度为50r*min-1。定时取样5mL，并同时补加同体积的同种溶出介质，于λ=267nm处测定其紫外吸光度A,由标准曲线计算累计溶出百分率[5、6]。
, 百拇医药
1.2.3 溶出试验数据处理
由样品的吸光度求出浓度ci (103μg*L-1)；每次取出的5mL介质中含药量mi(103μg*L-1)：mi=5×ci；一定时刻的累积溶出质量Mn(mg)：
V为此时溶出介质体积
采取12h的累积溶出量作为总溶出量M，由此计算出法莫替丁的累积溶出百分率Q，Q能更客观的评价微囊的缓释效果。
Q＝Mn/M×100%
2 结果与讨论
溶出度是指药物从片剂或微囊剂等固体制剂在规定介质中，一定条件下的溶出速度和溶出程度[6]。溶出度试验的影响因素很多，如温度、搅拌速度、溶出速度、溶出介质中的气体、取样位置等[7、8]。我们采用卫生部监制的智能溶出试验仪，用转篮法测定。我们拟将甲壳胺微囊做成口服制剂，因此溶出介质模拟其在体内的条件进行溶出试验。在0～2h内，采用人工胃液(0.1mol*L-1 HCl,pH 1);在2～12h内采用人工肠液(0.1mol*L-1 HCl:0.2mol*L-1 Na3PO4=3:1,pH 6.8[5])。溶出温度采用药典规定温度，37±0.5℃。转速为50r*min-1。每次取样量为5mL，同时补加等量同种介质。
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2.1 不同粒径大小的微囊体外溶出实验：
图1为不同粒径大小的法莫替丁-甲壳胺微囊在上述条件下累计溶出百分率与时间的关系。
图1 微球的累积溶出曲线
系列1为Famotidine粉末累积溶出曲线；
系列2为20—40目微囊累积溶出曲线；
系列3为40—80目微囊累积溶出曲线；
系列4为80目以下微囊累积溶出曲线
由上图可以看出，法莫替丁粉末释放很快，15min时累积溶出率即达到了94.5%，这可能与其极易溶于酸性溶液有关。与之相比，三种粒径大小的微囊均有一定的缓释效果，但作用却大不相同。80目以下微囊在15min时累积溶出率为76.8%，在4h达到了100%；40～80目微囊在15min时累积溶出率为49.1%，在4h为97.7%，6h达到了99%；20～40目微囊在15min时累积溶出率为37.4%，此后药物缓慢释放，在4h为86.7%，6h为95.9%。可见微囊大小对药物溶出有重要影响，20～40目缓释效果最好，40～80目次之，80目以下最差。对此，我们作如下解释：微囊大，半径也大，比表面积小，药物溶出的路径长，微囊与溶出介质的接触面积相对减少，所以药物溶出缓慢；反之，则药物溶出迅速。
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2.2不同溶出介质中同种微囊体外溶出试验
表1 微球的药物溶出数据 取样时间
(min)
系列1
m
系列2
m
系列3
m
系列4
m
系列5
m
, 百拇医药
15
9.104
8.264
2.801
2.892
3.232
30
11.203
11.522
3.747
3.541
4.472
45
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13.402
13.221
5.129
4.876
5.527
60
13.430
13.696
5.370
5.164
6.270
90
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14.397
6.215
6.577
7.479
120
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6.846
8.090
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17.072
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8.442
8.599
180
18.139
17.646
8.737
8.430
8.897
240
18.919
18.222
9.119
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9.192
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360
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18.402
10.551
10.425
11.196
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19.309
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20.159
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11.896
11.931
12.978
720
20.326
18.995
12.198
12.295
14.763
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1440
22.889
20.300
13.728
14.009
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注：m为单位质量微囊溶出量
图2 微球累积溶出曲线m-t
系列1为溶出介质为人工胃液pH 1时微球累积溶出曲线；
系列2为溶出介质为0～2h为人工胃液pH 1；2h以后为人工肠液时的微囊累积溶出曲线；
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系列3为溶出介质为人工肠液pH 6.8时微囊累积溶出曲线；
系列4为溶出介质为0.1mol*L-1 NaCl水溶液时微囊累积溶出曲线；
系列5为溶出介质为蒸馏水时微囊累积溶出曲线；
选用20～40目的的微囊，在5种介质中做单位质量微囊累积药物溶出量m对溶出时间t的关系曲线。由图2可以看出，在15min内均有不少的药物释放，这显然与微囊表面药物的溶解与扩散，即突破效应有关。但15min内释药量不同，系列1、2相近，但与系列3、4、5相差较大，远大于系列3、4、5，而系列3、4、5较相近。同时在0到2h这段时间内释药速度亦不一样，系列1、2明显大于系列3、4、5。再者总的释药量也有明显差异，系列1、2大于系列3、4、5。最后我们比较系列1、2两条曲线，发现虽然系列2在2h后更换溶出介质，但两者仍很相似，只是系列2药物溶出量较系列1稍小。对以上事实我们作如下解释：戊二醛与甲壳胺的交联反应发生在-CHO与2位-NH2之间，形成了Schiff碱(-C=N-),由于戊二醛有两个-CHO可与两个-NH2交联，这样甲壳胺分子便通过与戊二醛交联形成了致密的立体网状结构，此立体网状结构可阻滞药物向外扩散。但是，-C=N-键在酸性条件下极易水解，又恢复到原来形式-CHO与2位-NH2。微球在0.1mol*L-1 HCl中-C=N-键很快水解，立体网状结构被迅速破坏，2位-NH2 与H+结合，相互排斥，形成较疏散的凝胶层，药物易向外扩散，所以系列1药物释放快，在24h内药物释放也较多。由于此水解反应较快，2h内已基本水解完毕，所以尽管系列2于2h后更换介质，其曲线仍与系列1相差不大；系列2比系列1最终释放量小，可能是更换介质后，2位-NH2 与H+结合减少，排斥力下降，凝胶层变得相对致密所致。系列3、4、5则由于基本处于中性条件下，药物可能随着-C=N-键的缓慢水解、立体网状结构的逐渐破坏而较缓慢的溶出，24h释药量也较小。系列3、4、5曲线相似，说明微囊的释药特征受pH值影响最大，而受离子强度的影响较小。
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2.3 银镜反应
分别在0.1mol*L-1HCl与蒸馏水中加入适量微球于37℃保温0.5h，取滤液分别作银镜反应，同时分别用5%戊二醛与蒸馏水作银镜反应进行对照。4个银镜反应的结果如表2。
表2 银镜反应结果 条件
戊二醛水溶液
0.1mol*L-1HCl+微囊
蒸馏水+微囊
蒸馏水
银镜反应
阳性
阳性
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阴性
阴性
由表可见,中性条件下(蒸馏水中)，0.5h内，银镜反应呈阴性，说明不存在醛基-CHO或醛基-CHO量少，可推测微囊表面-C=N-键没有水解或水解较少，戊二醛仍与甲壳胺氨基以-C=N-键交联成较致密的立体网状结构，因此其释出药量多为突破效应所致；而在0.1mol*L-1HCl中，0.5h时，银镜反应呈阳性，说明有醛基-CHO存在，可推测微囊表面-C=N-键部分或全部水解，立体网状结构破坏，因此药物除以突破效应释放外，还以扩散方式释放，所以酸性条件下的微囊在释药速度与释药量上均比中性条件下大得多。由所作的银镜反应可证明以上推论是正确的。
2.4 微球质量损失百分比
溶出试验作完后，将微囊收集、过滤、干燥、称重，数据如表3：表3 法莫替丁-甲壳质微囊质量损失百分比 序号
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系列1
系列2
系列3
系列4
系列5
药物溶出前微囊重量(g)
0.4330
0.4269
0.7348
0.7490
0.7435
药物溶出后微囊重量(g)
, 百拇医药 0.4123
0.4112
0.7201
0.7340
0.7270
溶出药物重量(mg)
9.09
8.07
10.1
10.5
12.7
重量损失百分比Y*(%)
2.49
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1.38
0.63
0.60
0.51
注：
此实验结果显示，微囊在溶出前后重量损失是很小的。这说明微囊释药机制不可能是材料的溶解或降解，或者说明这种溶解或降解所占比例很小。
3 结论
综上所述，我们认为甲壳胺微囊中药物释放机理主要为下面3个相互衔接的步骤：一是药物突破效应的同时，亚胺键(-C=N-)的水解，立体网状结构的破坏，出现游离亲水性的-NH2；二是甲壳胺吸水膨胀，形成胶状粘稠层；三是药物通过胶状粘稠层向外扩散。
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山东省科委自然科学基金资助项目(编号 981164802)
参考文献
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(收稿日期：2000-08-26), http://www.100md.com