不同抗血小板治疗方案对冠心病患者血小板功能及前列腺素的影响
作者：刘海波 高润霖 陈纪林 杨跃进 姚康宝 乔树宾 秦学文 徐义枢
单位：100037 北京，中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院
关键词：
中华医学杂志981112 据报道，小剂量(<100 mg)阿司匹林(ASA)每天服用1次超过1周后其抑制血小板的程度与大剂量一样[1]。然而，常规冠状动脉成形术(PTCA)术前后及急性冠状动脉综合征时为何需要加大ASA剂量及/或合用其它抗血小板制剂?我们观察了不同的抗血小板治疗方案对冠心病患者体循环及冠状循环中血小板功能及前列腺素代谢等的影响，从实验室的角度探讨它们之间的效应差异。
一、对象与方法
1.病例选择及分组：选择我院住院进行冠状动脉(冠脉)造影的患者，共66例，分为4组。A组：即正常对照组。13例，男6例，女7例，平均年龄46.8±2.3岁。冠脉造影未见狭窄-梗阻病变。未服抗血小板药物。B组：即未服用抗血小板药的冠心病组(冠脉造影至少一处病变狭窄≥50%)，共29例，男26例，女3例，平均年龄45.8±2.2岁。研究前停用抗血小板药1周以上。C组：即服用小剂量ASA(50 mg/d至少2周)的冠心病组，11例。男10例，女1例，平均年龄57.4±2.1岁。D组：即服用中剂量ASA加潘生丁的冠心病组，13例，ASA于研究前1天由50 mg/d加量至600 mg/d并合用潘生丁(75 mg，日3次)。均为男性，平均年龄49.8±2.6岁。4组之间除抗血小板药物外，其它抗心绞痛药无显著差别。
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2.采血方法及部位：采血在常规造影及用肝素前进行。通过导管同时从升主动脉根部(AO)及冠状静脉窦(CS)采血进行有关指标的测定[2]。
3.测定指标：TXB2及6-酮-PGF1α：分别为血栓素A2(TXA2)及前列环素(PGI2)的稳定代谢产物。采用放射免疫法测定[2]。同时测定血浆及血清中两指标的含量。血浆环磷酸腺苷(cAMP)采用改良的Gilmans蛋白结合法。
4.统计学处理：各指标通过冠状循环后的变化状况均以其CS血中的含量与AO血中的含量的比值(CS/AO)表示。数据用
±
表示。采用多个样本均数的单因素方差分析及两两比较的Neuman-Keuls多重比较方法。
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二、结果
1.体循环中血小板功能及前列腺素的变化(以AO血为体循环血，表1)：C组及D组血浆TXB2均有降低趋势，但与对照组比较无统计学意义。C组及D组血清TXB2均明显低于A组及B组。D组血浆6-酮-PGF1α明显高于其它组。C组及D组血清6-酮-PGF1α均明显低于A组及B组。4组之间血浆cAMP差异无显著意义。
2.冠状循环中血小板功能及前列腺素的变化(以CS/AO比值表示，表2)：B组血浆TXB2 CS/AO比值明显大于A组、C组及D组。而C组及D组与A组比较无统计学意义。B组及C组血清TXB2 CS/AO比值均明显低于A组及D组，而后两组之间差异无显著意义。D组血浆6-酮-PGF1αCS/AO比值明显大于C组。B组及C组血清6-酮-PGF1αCS/AO比值均明显低于A组，而D组与A组比较差异无显著意义。D组血浆cAMP CS/AO比值明显高于B组，而其它各组之间差异无显著意义。
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表1 四组患者冠状静脉窦(CS)及升主动脉(AO)血中各指标的测定结果(ng/L,±) 组别
例数
血浆TXB2
血浆6-酮-PGF1α
血清TXB2
血清6-酮-PGF1α
血浆cAMP(nmol/L)
AO
, 百拇医药
CS
AO
CS
AO
CS
AO
CS
AO
CS
A组
13
142±16
138±14
, 百拇医药 267±49
237±45
345 400±
60 500
283 300±90 500
1 644±310
1 935±254
19.0±3.2
19.8±4.2
B组
29
184±26
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276±50
233±25
260±28
229 894±
30 033
196 400±26 000
2 359±274
2 428±296
24.0±2.4
22.4±2.4
C组
11
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117±8
95±8
204±19
158±14
1 675±389**
1 096±229
191±15**
169±21
20.0±1.2
21.0±1.8
D组
13
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124±10
108±10
433±60*
468±61
176±22**
192±24
535±72**
192±24
17.4±2.8
20.0±2.9
注：与A、B及C组比较* P<0.05；与A及B组比较**P<0.05表2 四组患者冠状循环中各指标CS/AO比值的变化(±) 组别
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例数
血浆TXB2
血浆6-酮-PGF1α
血清TXB2
血清6-酮-PGF1α
血浆cAMP
A组
13
1.00±0.06
1.31±0.43
1.02±0.08
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1.26±0.17
1.02±0.05
B组
29
1.47±0.15*
1.24±0.16
0.73±0.05△
0.96±0.06
0.93±0.06
C组
11
0.84±0.08
, 百拇医药
0.81±0.06
0.70±0.08△
0.88±0.07
1.05±0.05
D组
13
0.89±0.05
1.13±0.08**
1.12±0.06
1.01±0.06
1.32±0.19△△
, 百拇医药
注：与A、C及D组比较* P<0.05；与C组比较**P=0.006；与 A组及D组比较△ P<0.05；与B组比较△△ P<0.05
三、讨论
1.不同抗血小板治疗方案对体循环血小板功能及前列腺素的影响：本研究显示，不论小剂量ASA，还是中剂量ASA合用潘生丁(可能主要是中剂量ASA本身)均有明显抑制血小板生成TXA2的最大潜能，达99%以上。这与文献报道的结果相似[3]。本研究还显示，中剂量ASA加潘生丁组体循环中PGI2水平绝对增加。其机制尚不清楚。近年的研究认为，ASA随着剂量的增大不仅抑制环氧化酶，还有其它许多方面的作用，如抑制白细胞的激活，调节白细胞介素的平衡等[3]。各种作用的终效应随剂量的不同而变化。本研究中所用中剂量ASA的终效应可能正好导致了体循环中PGI2水平的增加。当然也不排除中剂量ASA与潘生丁共同作用的终效应所致。
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2.不同抗血小板治疗方案对冠状循环中血小板功能及前列腺素的影响：本研究显示，与正常对照组相比，未服抗血小板药物的冠心病患者冠状循环中TXA2释放增加(血浆TXB2CS/AO比值增加)；血清TXB2CS/AO比值下降，提示血小板在冠状循环中激活过[2]。说明冠心病患者冠状循环中血小板明显激活。小剂量及中剂量ASA加潘生丁均明显降低冠心病患者冠状循环中TXA2的释放；但后者使血清TXB2CS/AO比值恢复至正常水平并明显高于未服ASA的冠心病患者，而小剂量ASA组血清TXB2CS/AO比值与未服ASA的冠心病者比较无明显变化，仍明显低于正常对照。说明小剂量ASA不能完全抑制冠心病患者冠状循环中血小板的激活。也说明中剂量ASA合用潘生丁对冠状循环中血小板激活的抑制效应强于小剂量ASA。本研究中，中剂量ASA合用潘生丁可使冠状循环中PGI2的释放相对增加。这可能参与了加强对冠状循环中血小板激活的抑制。本研究还显示，中剂量ASA合用潘生丁可使冠心病患者冠状循环中cAMP释放增加，提示冠状循环中血小板内cAMP水平升高[2]。进一步说明这种治疗方案的抗血小板效应更强。
, 百拇医药
综上所述，我们认为，中剂量ASA合用潘生丁绝对及相对增加冠心病患者体循环及冠状循环中PGI2水平，且比小剂量ASA具有更强的抑制冠状循环中血小板激活的效应。
本课题为国家自然科学基金资助项目
参考文献
1 Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med, 1994, 330:1287-1295.
2 刘海波，陈再嘉，高润霖，等.不同类型冠心病患者冠状循环中血小板功能及前列腺素的变化.中国循环杂志，1995，10：259-262.
3 Michelson JK, Hoff PT, Homeister JW, et al. High dose intravenous aspirin, not low dose intravenous or oral aspirin, inhibits thrombus formation and stabilizes blood flow in experimental coronary vascular injury. J Am Coll Cardiol, 1993, 21:502-510.
(收稿：1998-01-05 修回：1998-08-07), 百拇医药
单位：100037 北京，中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院
关键词：
中华医学杂志981112 据报道，小剂量(<100 mg)阿司匹林(ASA)每天服用1次超过1周后其抑制血小板的程度与大剂量一样[1]。然而，常规冠状动脉成形术(PTCA)术前后及急性冠状动脉综合征时为何需要加大ASA剂量及/或合用其它抗血小板制剂?我们观察了不同的抗血小板治疗方案对冠心病患者体循环及冠状循环中血小板功能及前列腺素代谢等的影响，从实验室的角度探讨它们之间的效应差异。
一、对象与方法
1.病例选择及分组：选择我院住院进行冠状动脉(冠脉)造影的患者，共66例，分为4组。A组：即正常对照组。13例，男6例，女7例，平均年龄46.8±2.3岁。冠脉造影未见狭窄-梗阻病变。未服抗血小板药物。B组：即未服用抗血小板药的冠心病组(冠脉造影至少一处病变狭窄≥50%)，共29例，男26例，女3例，平均年龄45.8±2.2岁。研究前停用抗血小板药1周以上。C组：即服用小剂量ASA(50 mg/d至少2周)的冠心病组，11例。男10例，女1例，平均年龄57.4±2.1岁。D组：即服用中剂量ASA加潘生丁的冠心病组，13例，ASA于研究前1天由50 mg/d加量至600 mg/d并合用潘生丁(75 mg，日3次)。均为男性，平均年龄49.8±2.6岁。4组之间除抗血小板药物外，其它抗心绞痛药无显著差别。
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2.采血方法及部位：采血在常规造影及用肝素前进行。通过导管同时从升主动脉根部(AO)及冠状静脉窦(CS)采血进行有关指标的测定[2]。
3.测定指标：TXB2及6-酮-PGF1α：分别为血栓素A2(TXA2)及前列环素(PGI2)的稳定代谢产物。采用放射免疫法测定[2]。同时测定血浆及血清中两指标的含量。血浆环磷酸腺苷(cAMP)采用改良的Gilmans蛋白结合法。
4.统计学处理：各指标通过冠状循环后的变化状况均以其CS血中的含量与AO血中的含量的比值(CS/AO)表示。数据用
±表示。采用多个样本均数的单因素方差分析及两两比较的Neuman-Keuls多重比较方法。, 百拇医药
二、结果
1.体循环中血小板功能及前列腺素的变化(以AO血为体循环血，表1)：C组及D组血浆TXB2均有降低趋势，但与对照组比较无统计学意义。C组及D组血清TXB2均明显低于A组及B组。D组血浆6-酮-PGF1α明显高于其它组。C组及D组血清6-酮-PGF1α均明显低于A组及B组。4组之间血浆cAMP差异无显著意义。
2.冠状循环中血小板功能及前列腺素的变化(以CS/AO比值表示，表2)：B组血浆TXB2 CS/AO比值明显大于A组、C组及D组。而C组及D组与A组比较无统计学意义。B组及C组血清TXB2 CS/AO比值均明显低于A组及D组，而后两组之间差异无显著意义。D组血浆6-酮-PGF1αCS/AO比值明显大于C组。B组及C组血清6-酮-PGF1αCS/AO比值均明显低于A组，而D组与A组比较差异无显著意义。D组血浆cAMP CS/AO比值明显高于B组，而其它各组之间差异无显著意义。
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表1 四组患者冠状静脉窦(CS)及升主动脉(AO)血中各指标的测定结果(ng/L,
±) 组别例数
血浆TXB2
血浆6-酮-PGF1α
血清TXB2
血清6-酮-PGF1α
血浆cAMP(nmol/L)
AO
, 百拇医药
CS
AO
CS
AO
CS
AO
CS
AO
CS
A组
13
142±16
138±14
, 百拇医药 267±49
237±45
345 400±
60 500
283 300±90 500
1 644±310
1 935±254
19.0±3.2
19.8±4.2
B组
29
184±26
, http://www.100md.com
276±50
233±25
260±28
229 894±
30 033
196 400±26 000
2 359±274
2 428±296
24.0±2.4
22.4±2.4
C组
11
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117±8
95±8
204±19
158±14
1 675±389**
1 096±229
191±15**
169±21
20.0±1.2
21.0±1.8
D组
13
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124±10
108±10
433±60*
468±61
176±22**
192±24
535±72**
192±24
17.4±2.8
20.0±2.9
注：与A、B及C组比较* P<0.05；与A及B组比较**P<0.05表2 四组患者冠状循环中各指标CS/AO比值的变化(
±) 组别, http://www.100md.com
例数
血浆TXB2
血浆6-酮-PGF1α
血清TXB2
血清6-酮-PGF1α
血浆cAMP
A组
13
1.00±0.06
1.31±0.43
1.02±0.08
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1.26±0.17
1.02±0.05
B组
29
1.47±0.15*
1.24±0.16
0.73±0.05△
0.96±0.06
0.93±0.06
C组
11
0.84±0.08
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0.81±0.06
0.70±0.08△
0.88±0.07
1.05±0.05
D组
13
0.89±0.05
1.13±0.08**
1.12±0.06
1.01±0.06
1.32±0.19△△
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注：与A、C及D组比较* P<0.05；与C组比较**P=0.006；与 A组及D组比较△ P<0.05；与B组比较△△ P<0.05
三、讨论
1.不同抗血小板治疗方案对体循环血小板功能及前列腺素的影响：本研究显示，不论小剂量ASA，还是中剂量ASA合用潘生丁(可能主要是中剂量ASA本身)均有明显抑制血小板生成TXA2的最大潜能，达99%以上。这与文献报道的结果相似[3]。本研究还显示，中剂量ASA加潘生丁组体循环中PGI2水平绝对增加。其机制尚不清楚。近年的研究认为，ASA随着剂量的增大不仅抑制环氧化酶，还有其它许多方面的作用，如抑制白细胞的激活，调节白细胞介素的平衡等[3]。各种作用的终效应随剂量的不同而变化。本研究中所用中剂量ASA的终效应可能正好导致了体循环中PGI2水平的增加。当然也不排除中剂量ASA与潘生丁共同作用的终效应所致。
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2.不同抗血小板治疗方案对冠状循环中血小板功能及前列腺素的影响：本研究显示，与正常对照组相比，未服抗血小板药物的冠心病患者冠状循环中TXA2释放增加(血浆TXB2CS/AO比值增加)；血清TXB2CS/AO比值下降，提示血小板在冠状循环中激活过[2]。说明冠心病患者冠状循环中血小板明显激活。小剂量及中剂量ASA加潘生丁均明显降低冠心病患者冠状循环中TXA2的释放；但后者使血清TXB2CS/AO比值恢复至正常水平并明显高于未服ASA的冠心病患者，而小剂量ASA组血清TXB2CS/AO比值与未服ASA的冠心病者比较无明显变化，仍明显低于正常对照。说明小剂量ASA不能完全抑制冠心病患者冠状循环中血小板的激活。也说明中剂量ASA合用潘生丁对冠状循环中血小板激活的抑制效应强于小剂量ASA。本研究中，中剂量ASA合用潘生丁可使冠状循环中PGI2的释放相对增加。这可能参与了加强对冠状循环中血小板激活的抑制。本研究还显示，中剂量ASA合用潘生丁可使冠心病患者冠状循环中cAMP释放增加，提示冠状循环中血小板内cAMP水平升高[2]。进一步说明这种治疗方案的抗血小板效应更强。
, 百拇医药
综上所述，我们认为，中剂量ASA合用潘生丁绝对及相对增加冠心病患者体循环及冠状循环中PGI2水平，且比小剂量ASA具有更强的抑制冠状循环中血小板激活的效应。
本课题为国家自然科学基金资助项目
参考文献
1 Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med, 1994, 330:1287-1295.
2 刘海波，陈再嘉，高润霖，等.不同类型冠心病患者冠状循环中血小板功能及前列腺素的变化.中国循环杂志，1995，10：259-262.
3 Michelson JK, Hoff PT, Homeister JW, et al. High dose intravenous aspirin, not low dose intravenous or oral aspirin, inhibits thrombus formation and stabilizes blood flow in experimental coronary vascular injury. J Am Coll Cardiol, 1993, 21:502-510.
(收稿：1998-01-05 修回：1998-08-07), 百拇医药