研究开发中的新型光动力治癌药物苯并卟啉衍生物单酸环A
作者：余建鑫 许德余
单位：
关键词：
中国激光医学杂志980111
肿瘤光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)问世的20年来，不仅基础研究有了长足的进步，临床研究亦积累了丰富的资料。90年代初，加拿大、荷兰、美国和日本等国已经先后将光动力疗法确认为一种新的法定肿瘤疗法。这就对药物化学家提出了一项新的迫切课题：研究提供结构明确、理化性质稳定、肿瘤选择性摄入率高、具有理想作用光谱、光动力作用强和毒性低的肿瘤光动力治疗新药[1]。
目前国内外临床应用的光动力治癌药物如血卟啉衍生物(HpD)和光敏素Ⅱ(Photofrin Ⅱ)(结构类似于图1的1)都不符合上述理想新药的要求[2,3]。十余年来，人们一直把注意力集中在波长600 nm～700 nm处的吸收系数比HpD高出约一个数量级的单体四吡咯化合物(图1)，如：中介取代芳基二氢卟吩和卟吩衍生物；叶绿素a降解产物二氢卟吩e6、p6、紫红素-18、脱镁叶绿酸a及它们的衍生物；水溶性金属酞菁和苯并卟啉衍生物等[4]。中介取代芳基二氢卟吩和卟吩衍生物，由于其对结缔组织的持久结合和对运动中枢的长时间抑制作用而限制了它的发展。叶绿素a降解产物衍生物目前尚受制于复杂的合成步骤和分离纯化操作，而酞菁尽管是人工合成的化合物，但其不可或缺的亲水性基团如磺酸基等，往往因为环合后再引入，而难以精确控制其引入的数目和所处的相对位置。这些无疑都对新药发展带来困难。
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苯并卟啉衍生物(Benzoporphyrin derivative, BpD)是一类由原卟啉上的乙烯基经Diels-Alder反应，在卟啉环2，3位或7，8位上形成稠合六员环，同时卟啉核的A环或B环失去一个双键，因而实际上具有与二氢卟吩相似的结构(图1之2)。可以合成得到高纯度的苯并卟啉衍生物，反应规模也可以放大；它既具有与HpD中各成份相似的卟啉母核，又具有与二氢卟吩相似的红光区高吸收系数。因而可以认为是一类发展光动力治癌新药的较理想结
图1 卟啉(1)、二氢卟吩(2)和菌绿二氢卟吩(3)的大环结构
卟啉环共轭双键可还原成二氢(2)和四氢(3)，大环的还原导致低能量吸收带的红移构。其中具有代表性且已广泛深入研究的是苯并卟啉衍生物单酸环A(Benzoporphyrin derivative monoacid ring A, BpD-MA)。本文拟就BpD-MA的合成方法、理化特性、肿瘤光生物活性和临床肿瘤光动力治疗效果作扼要的综述。
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一、BpD-MA的合成(图2)
原卟啉Ⅸ二甲酯(4)与强的亲二烯体(如四氰基乙烯)反应，环A或(和)环B可分别进行[2+2]或[2+4]环化加成[5]。而与丁炔二酸甲酯(DMAD)则只在环A或环B进行Diels-Alder反应，生成1，4-环己二烯加合物(5，6)[6]，其在666 nm处有强的吸收，类似与二氢卟吩类化合物的光谱吸收。用三乙胺(TEA)处理1，4-二烯加合物异构化成角甲基和甲酸酯为顺式的1，3-二烯(7)。用1，5-二氮双环[5,4,0]
图2 BpD-MA的合成
a. 氮气保护下与四氰基乙烯在CHCl3中回流10 h b. 与DMAD在甲苯中回流7 h c. 与TEA在CH2Cl2中回流2 h d. 与DMAD和TEA在CH2Cl2中回流20 h e. 与DBU在CH2Cl2中回流30 min f. 25%HCl中搅拌30 min
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十一-5-烯(DBU)处理顺-1，3-二烯或1，4-二烯则生成热力学更稳定的反式结构(9)。顺式和反式异构体在690 nm左右均有强吸收。如延长三乙胺与1，3-二烯反应时间则消除角甲基而生成苯并卟啉(8)，其具有卟啉的特征光谱(图3)。
图3 1，4-二烯(5，——)，1，3-二烯(9，……)和苯并卟啉(8，------)的光谱
用浓盐酸水解苯并卟啉衍生物二甲酯(9)。由于共轭环上甲酸酯受角甲基位阻的影响，只水解直链上的丙酸甲酯，生成苯并卟啉衍生物二酸(12)和苯并卟啉衍生物单酸单酯(10，11)，我们称这对单酸异构体为苯并卟啉衍生物单酸环A(BpD-MA)。
二、BpD-MA的理化特性
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Richter等[7]使用BpD二酸和BpD单酸进行细胞光毒性研究。结果表明：对各种正常和恶性细胞系，BpD二酸(12)对细胞的光毒性比血卟啉(Hp)强10～70倍。而BpD单酸比相应的BpD二酸强约5倍[8]。鉴于临床应用的可能性，Aveline等[9]研究了BpD-MA的吸收光谱、激发和发射荧光、敏化产生三线态和单线态氧的作用，并报道了其光漂白的试验结果。此种二氢卟吩类分子的基态在红光区具强吸收(λ=688 nm ε=33 000M-1cm-1有机溶剂)。在甲醇中测单线激发态的数据为：能量水平：Es=42.1 kcal/mol；寿命：Tf=5.2 ns；空气饱和溶液中的荧光量子产率：Φf=0.05。BpD-MA三线态的寿命：TT≥25 μs；能量水平：ET=26.9 kcal/mol；720 nm摩尔吸收系数：εT=26 650M-1cm-1。实验结果显示，氧分子对BpD-MA的荧光和体系内交叉(ΦT)量子产率有极明显的影响。此外BpD-MA显示出相当高的三线(ΦT=0.68氮气饱和体系)和单线态氧(ΦΔ=0.78)量子产率。氧分子的存在并没有明显改变此光稳定化合物的光漂白特征，在有机溶剂中发现其光降解量子产率(Φpb)在5×10-5数量级。
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三、BpD-MA的肿瘤光生物活性
BpD-MA对肿瘤和病毒细胞具有强光敏化作用，能有效地光敏化病毒污染物[10]。用其处理整个受囊状口炎病毒感染的血液，当它在血液中的浓度为2～4 μg/ml时，经光照射能灭活高达107的病毒。BpD-MA对体外培养的人肺癌细胞系A549和肺肿瘤细胞系Calu-1的光灭活作用比HP约高10倍[11]。BpD-MA70 μg/ml浓度时使上述细胞全部灭活。对人白血病细胞系HL60、K562和KG1以及正常人淋巴细胞和鼠肥大细胞P815系的光灭活结果为：使100%细胞灭活所需的BpD浓度为0.01 μg/ml～0.5 μg/ml，而HP为0.2 μg/ml～10 μg/ml。
BpD-MA对肿瘤选择性摄入率高且光毒性低。早期研究认为BpD-MA能迅速被肿瘤细胞摄入(30 min以内)而达到最高浓度。体外试验证实了这点，快速分裂的鼠T淋巴瘤细胞比正常的脾淋巴细胞摄取BpD-MA明显多5～10倍[12]。对皮肤光毒性的研究中发现，鼠静脉注射剂量0.5 mg/kg至1.0mg/kg间的BpD-MA，60分钟后能耐受长达90分钟的160 J/cm2宽带红光(560 nm～900 nm)照射而没有引起皮肤光毒性。在整个治疗过程中，血浆中BpD-MA的浓度在0.7 μg/ml～1.0 μg/ml之间，光辐照使得70%～80%的BpD-MA发生了化学反应即光漂白。结果表明，当足够的光照射到血液中的BpD-MA时，可使含此光敏剂的细胞产生毒性反应，但不产生血管或皮肤的光毒反应。
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四、BpD-MA临床肿瘤光动力治疗
对22例皮肤癌患者，给予0.2 mg/kg～0.5mg/kg脂质体形式的BpD-MA，以50 J/cm2～150
J/cm2的690 nm光进行治疗，64个病灶中完全和部分反应率为74%，反应率与药物剂量和光 剂量成正比。BpD-MA能迅速地从体内清除，降低皮肤光敏性(3天～5天)，而不像Photofrin Ⅱ那样需4周～6周，经注射给药后3小时或不到3小时对肿瘤产生最大的光动力治疗效果
[13]。
五、结语
BpD-MA是吸收波长范围在600 nm～800 nm“治疗窗”的光敏剂，具有单一的明确结构、对肿瘤选择性摄入率高、光动力效应强和毒性低等特点。目前正进行Ⅱ期临床实验[14～1 6]。其对鼠肿瘤[17]以及临床治疗恶性皮肤肿瘤[13]的光动力治疗均有很好的效果，并有望成为治疗白血病的骨髓净化试剂[18]和清除血液制品污染的抗病毒试剂。初步评估
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表明，BpD-MA对治疗牛皮癣效果也很好[19]，其主要特点之一是它所产生的皮肤光敏性 持续的时间极短。
光动力疗法(PDT)已证实是一种可根除肿瘤的方法。虽然已经明确光和敏化剂相互作用可产生强破坏性的活性氧类物质，但肿瘤破坏的机制还没有完全阐明。Curry[20]使用BpD-MA进行PDT后，通过鼠肿瘤细胞内蛋白质的表达来研究PDT破坏肿瘤的机制。通过对体外培养的肿瘤细胞系和动物的实体瘤细胞作光动力处理，分别进行合成蛋白质的代谢标记，结果表明在体内和体外治疗时肿瘤细胞的蛋白质表达方式是相似的。Curry认为，可以使用体外模型来分析研究PDT对肿瘤细胞的作用机理。随着研究的不断深入，BpD-MA有望成为新一代肿瘤光动力治疗(PDT)的药物。
参考文献
1.许德余.肿瘤光化学诊治药物的研究进展.医药工业，1987，18：31.
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2.Dougherty TS, et al. The structure of the active components of hematopo rphyrin derivative. in: Adreoni A, Cubeddu R. Porphyrins in Tumor Phot otherapy. New York: Phenum Press, 1984，23-36.
3.Morris ZK, Ward AP. The synthesis of hematoporphyrin ethers and relat ed porphyrin dimers. Tetranadron Letters, 1988，29：2501.
4.许德余.肿瘤光动力疗法.北京：中国医药科技出版社，1996.169～190.
5.Dinello RK, Dolphin D. Reactions of protoporphyrin with tetracyanoe thylene. J Org Chem, 1980，45：5196.
, 百拇医药
6.Pangka VS, Morgan AR, Dolphin D, et al. Diels-Alder reactions of proto porphyrin Ⅸ dimethyl ester with electron-deficient alkynes. J Org Che m, 1986，51：1094.
7.Richter AM, Waterfield E, Jain AK, et al. In vitro evaluation of photot oxic properties of four structurally related benzoporphyrin derivat ives. Photochem Photobiol, 1990，52：495.
8.Morgan AR, Garbo GM, Keck RW, et al. Diels-Alder adducts of vinyl porph yrins: synthesis and in vivo photodynamic effect against a rat bladder tumour. J Med Chem, 1990, 33：1258.
, 百拇医药
9.Aveline B, Hasan T, Redmond RW, et al. Photophysical and photosensiti zing properties of benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BpD-MA).P hotochem Photobiol, 1994, 59：328.
10.Neyndorff HC, Bartel DL, Tufaro F, et al. Development of a model to dem onstrate photosensitizer-mediated viral inactivation in blood. Tran sfusion, 1990，30：485.
11.Rlchter AM, Kelly B, Chow J, et al. Preliminary studies on a more effec tive phototoxic agent than hematoporphyrin. JNCI, 1987, 79：1327.
, 百拇医药
12.Richter AM, Jain AK, Obochi M, et al. Activation of benzoporphyrin de rivative in the circulation of mice without skin photosensitivity. Ph otochem Photobiol, 1994, 59：350.
13.Lui H, Hruza L, Kollias N, et al. Preliminary studies on cutaneous pho tosensitivity in patients undergoing phodynamic therapy with benzop orphyrin derivative. Photochem Photobiol, 1993, 57(suppl)：190.
14.Levy JG. Photosensitizers in photodynamic therapy. Seminars in Onco logy, 1994, 21(6)：4.
, 百拇医药
15.Lui HMD, Kollias N, Wimberly J. A preliminary report of cutaneous phot osensitivity in patients undergoing photodynamic therapy with BpD-MA. in：Spinelli P, Fante MD, Marchesini R. Photodynamic Therapy and Biome dical Lasers. New York: Elsevier Science Publishers, 1992. 459-460.
16.Sternberg E, Dolphin D. An overview of second generation drugs for ph otodynamic therapy including BpD-MA. in: Spinelli P, Fante MD, Marches ini R. Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. New York: Elsevier Science Publishers, 1992. 470～474.
, 百拇医药
17.Richter AM, Yip S, Waterfield E, et al. Photosensitising potency of s tructural analogues of benzoporphyrin derivative (BpD) in a mouse tumo ur model. Br J Cancer, 1991, 63：87.
18.Jamieson CHM, Mcdonald WN, Levy JG. Preferential uptake of benzopor phyrin derivative by leukemic versus normal cells. Leuk Res, 1990, 14： 209.
19.Hruza L. Photodynamic therapy of psoriasis using benzoporphyrin de rivative monoacid ring A (BpD-MA): Preliminary observations. 21st Annu al Meeting of the American Society for Photobiology. Chicago: 1993.
20.Curry PM, Levy JG. Stress protein expression in murine tumor cells fo llowing photodynamic therapy with benzoporphyrin derivative. Photo chem Photobiol, 1993, 58：374.
(1997年9月27日收稿 同年12月11日修回), 百拇医药
单位：
关键词：
中国激光医学杂志980111
肿瘤光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)问世的20年来，不仅基础研究有了长足的进步，临床研究亦积累了丰富的资料。90年代初，加拿大、荷兰、美国和日本等国已经先后将光动力疗法确认为一种新的法定肿瘤疗法。这就对药物化学家提出了一项新的迫切课题：研究提供结构明确、理化性质稳定、肿瘤选择性摄入率高、具有理想作用光谱、光动力作用强和毒性低的肿瘤光动力治疗新药[1]。
目前国内外临床应用的光动力治癌药物如血卟啉衍生物(HpD)和光敏素Ⅱ(Photofrin Ⅱ)(结构类似于图1的1)都不符合上述理想新药的要求[2,3]。十余年来，人们一直把注意力集中在波长600 nm～700 nm处的吸收系数比HpD高出约一个数量级的单体四吡咯化合物(图1)，如：中介取代芳基二氢卟吩和卟吩衍生物；叶绿素a降解产物二氢卟吩e6、p6、紫红素-18、脱镁叶绿酸a及它们的衍生物；水溶性金属酞菁和苯并卟啉衍生物等[4]。中介取代芳基二氢卟吩和卟吩衍生物，由于其对结缔组织的持久结合和对运动中枢的长时间抑制作用而限制了它的发展。叶绿素a降解产物衍生物目前尚受制于复杂的合成步骤和分离纯化操作，而酞菁尽管是人工合成的化合物，但其不可或缺的亲水性基团如磺酸基等，往往因为环合后再引入，而难以精确控制其引入的数目和所处的相对位置。这些无疑都对新药发展带来困难。
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苯并卟啉衍生物(Benzoporphyrin derivative, BpD)是一类由原卟啉上的乙烯基经Diels-Alder反应，在卟啉环2，3位或7，8位上形成稠合六员环，同时卟啉核的A环或B环失去一个双键，因而实际上具有与二氢卟吩相似的结构(图1之2)。可以合成得到高纯度的苯并卟啉衍生物，反应规模也可以放大；它既具有与HpD中各成份相似的卟啉母核，又具有与二氢卟吩相似的红光区高吸收系数。因而可以认为是一类发展光动力治癌新药的较理想结
图1 卟啉(1)、二氢卟吩(2)和菌绿二氢卟吩(3)的大环结构
卟啉环共轭双键可还原成二氢(2)和四氢(3)，大环的还原导致低能量吸收带的红移构。其中具有代表性且已广泛深入研究的是苯并卟啉衍生物单酸环A(Benzoporphyrin derivative monoacid ring A, BpD-MA)。本文拟就BpD-MA的合成方法、理化特性、肿瘤光生物活性和临床肿瘤光动力治疗效果作扼要的综述。
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一、BpD-MA的合成(图2)
原卟啉Ⅸ二甲酯(4)与强的亲二烯体(如四氰基乙烯)反应，环A或(和)环B可分别进行[2+2]或[2+4]环化加成[5]。而与丁炔二酸甲酯(DMAD)则只在环A或环B进行Diels-Alder反应，生成1，4-环己二烯加合物(5，6)[6]，其在666 nm处有强的吸收，类似与二氢卟吩类化合物的光谱吸收。用三乙胺(TEA)处理1，4-二烯加合物异构化成角甲基和甲酸酯为顺式的1，3-二烯(7)。用1，5-二氮双环[5,4,0]
图2 BpD-MA的合成
a. 氮气保护下与四氰基乙烯在CHCl3中回流10 h b. 与DMAD在甲苯中回流7 h c. 与TEA在CH2Cl2中回流2 h d. 与DMAD和TEA在CH2Cl2中回流20 h e. 与DBU在CH2Cl2中回流30 min f. 25%HCl中搅拌30 min
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十一-5-烯(DBU)处理顺-1，3-二烯或1，4-二烯则生成热力学更稳定的反式结构(9)。顺式和反式异构体在690 nm左右均有强吸收。如延长三乙胺与1，3-二烯反应时间则消除角甲基而生成苯并卟啉(8)，其具有卟啉的特征光谱(图3)。
图3 1，4-二烯(5，——)，1，3-二烯(9，……)和苯并卟啉(8，------)的光谱
用浓盐酸水解苯并卟啉衍生物二甲酯(9)。由于共轭环上甲酸酯受角甲基位阻的影响，只水解直链上的丙酸甲酯，生成苯并卟啉衍生物二酸(12)和苯并卟啉衍生物单酸单酯(10，11)，我们称这对单酸异构体为苯并卟啉衍生物单酸环A(BpD-MA)。
二、BpD-MA的理化特性
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Richter等[7]使用BpD二酸和BpD单酸进行细胞光毒性研究。结果表明：对各种正常和恶性细胞系，BpD二酸(12)对细胞的光毒性比血卟啉(Hp)强10～70倍。而BpD单酸比相应的BpD二酸强约5倍[8]。鉴于临床应用的可能性，Aveline等[9]研究了BpD-MA的吸收光谱、激发和发射荧光、敏化产生三线态和单线态氧的作用，并报道了其光漂白的试验结果。此种二氢卟吩类分子的基态在红光区具强吸收(λ=688 nm ε=33 000M-1cm-1有机溶剂)。在甲醇中测单线激发态的数据为：能量水平：Es=42.1 kcal/mol；寿命：Tf=5.2 ns；空气饱和溶液中的荧光量子产率：Φf=0.05。BpD-MA三线态的寿命：TT≥25 μs；能量水平：ET=26.9 kcal/mol；720 nm摩尔吸收系数：εT=26 650M-1cm-1。实验结果显示，氧分子对BpD-MA的荧光和体系内交叉(ΦT)量子产率有极明显的影响。此外BpD-MA显示出相当高的三线(ΦT=0.68氮气饱和体系)和单线态氧(ΦΔ=0.78)量子产率。氧分子的存在并没有明显改变此光稳定化合物的光漂白特征，在有机溶剂中发现其光降解量子产率(Φpb)在5×10-5数量级。
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三、BpD-MA的肿瘤光生物活性
BpD-MA对肿瘤和病毒细胞具有强光敏化作用，能有效地光敏化病毒污染物[10]。用其处理整个受囊状口炎病毒感染的血液，当它在血液中的浓度为2～4 μg/ml时，经光照射能灭活高达107的病毒。BpD-MA对体外培养的人肺癌细胞系A549和肺肿瘤细胞系Calu-1的光灭活作用比HP约高10倍[11]。BpD-MA70 μg/ml浓度时使上述细胞全部灭活。对人白血病细胞系HL60、K562和KG1以及正常人淋巴细胞和鼠肥大细胞P815系的光灭活结果为：使100%细胞灭活所需的BpD浓度为0.01 μg/ml～0.5 μg/ml，而HP为0.2 μg/ml～10 μg/ml。
BpD-MA对肿瘤选择性摄入率高且光毒性低。早期研究认为BpD-MA能迅速被肿瘤细胞摄入(30 min以内)而达到最高浓度。体外试验证实了这点，快速分裂的鼠T淋巴瘤细胞比正常的脾淋巴细胞摄取BpD-MA明显多5～10倍[12]。对皮肤光毒性的研究中发现，鼠静脉注射剂量0.5 mg/kg至1.0mg/kg间的BpD-MA，60分钟后能耐受长达90分钟的160 J/cm2宽带红光(560 nm～900 nm)照射而没有引起皮肤光毒性。在整个治疗过程中，血浆中BpD-MA的浓度在0.7 μg/ml～1.0 μg/ml之间，光辐照使得70%～80%的BpD-MA发生了化学反应即光漂白。结果表明，当足够的光照射到血液中的BpD-MA时，可使含此光敏剂的细胞产生毒性反应，但不产生血管或皮肤的光毒反应。
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四、BpD-MA临床肿瘤光动力治疗
对22例皮肤癌患者，给予0.2 mg/kg～0.5mg/kg脂质体形式的BpD-MA，以50 J/cm2～150
J/cm2的690 nm光进行治疗，64个病灶中完全和部分反应率为74%，反应率与药物剂量和光 剂量成正比。BpD-MA能迅速地从体内清除，降低皮肤光敏性(3天～5天)，而不像Photofrin Ⅱ那样需4周～6周，经注射给药后3小时或不到3小时对肿瘤产生最大的光动力治疗效果
[13]。
五、结语
BpD-MA是吸收波长范围在600 nm～800 nm“治疗窗”的光敏剂，具有单一的明确结构、对肿瘤选择性摄入率高、光动力效应强和毒性低等特点。目前正进行Ⅱ期临床实验[14～1 6]。其对鼠肿瘤[17]以及临床治疗恶性皮肤肿瘤[13]的光动力治疗均有很好的效果，并有望成为治疗白血病的骨髓净化试剂[18]和清除血液制品污染的抗病毒试剂。初步评估
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表明，BpD-MA对治疗牛皮癣效果也很好[19]，其主要特点之一是它所产生的皮肤光敏性 持续的时间极短。
光动力疗法(PDT)已证实是一种可根除肿瘤的方法。虽然已经明确光和敏化剂相互作用可产生强破坏性的活性氧类物质，但肿瘤破坏的机制还没有完全阐明。Curry[20]使用BpD-MA进行PDT后，通过鼠肿瘤细胞内蛋白质的表达来研究PDT破坏肿瘤的机制。通过对体外培养的肿瘤细胞系和动物的实体瘤细胞作光动力处理，分别进行合成蛋白质的代谢标记，结果表明在体内和体外治疗时肿瘤细胞的蛋白质表达方式是相似的。Curry认为，可以使用体外模型来分析研究PDT对肿瘤细胞的作用机理。随着研究的不断深入，BpD-MA有望成为新一代肿瘤光动力治疗(PDT)的药物。
参考文献
1.许德余.肿瘤光化学诊治药物的研究进展.医药工业，1987，18：31.
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2.Dougherty TS, et al. The structure of the active components of hematopo rphyrin derivative. in: Adreoni A, Cubeddu R. Porphyrins in Tumor Phot otherapy. New York: Phenum Press, 1984，23-36.
3.Morris ZK, Ward AP. The synthesis of hematoporphyrin ethers and relat ed porphyrin dimers. Tetranadron Letters, 1988，29：2501.
4.许德余.肿瘤光动力疗法.北京：中国医药科技出版社，1996.169～190.
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8.Morgan AR, Garbo GM, Keck RW, et al. Diels-Alder adducts of vinyl porph yrins: synthesis and in vivo photodynamic effect against a rat bladder tumour. J Med Chem, 1990, 33：1258.
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9.Aveline B, Hasan T, Redmond RW, et al. Photophysical and photosensiti zing properties of benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BpD-MA).P hotochem Photobiol, 1994, 59：328.
10.Neyndorff HC, Bartel DL, Tufaro F, et al. Development of a model to dem onstrate photosensitizer-mediated viral inactivation in blood. Tran sfusion, 1990，30：485.
11.Rlchter AM, Kelly B, Chow J, et al. Preliminary studies on a more effec tive phototoxic agent than hematoporphyrin. JNCI, 1987, 79：1327.
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13.Lui H, Hruza L, Kollias N, et al. Preliminary studies on cutaneous pho tosensitivity in patients undergoing phodynamic therapy with benzop orphyrin derivative. Photochem Photobiol, 1993, 57(suppl)：190.
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15.Lui HMD, Kollias N, Wimberly J. A preliminary report of cutaneous phot osensitivity in patients undergoing photodynamic therapy with BpD-MA. in：Spinelli P, Fante MD, Marchesini R. Photodynamic Therapy and Biome dical Lasers. New York: Elsevier Science Publishers, 1992. 459-460.
16.Sternberg E, Dolphin D. An overview of second generation drugs for ph otodynamic therapy including BpD-MA. in: Spinelli P, Fante MD, Marches ini R. Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. New York: Elsevier Science Publishers, 1992. 470～474.
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17.Richter AM, Yip S, Waterfield E, et al. Photosensitising potency of s tructural analogues of benzoporphyrin derivative (BpD) in a mouse tumo ur model. Br J Cancer, 1991, 63：87.
18.Jamieson CHM, Mcdonald WN, Levy JG. Preferential uptake of benzopor phyrin derivative by leukemic versus normal cells. Leuk Res, 1990, 14： 209.
19.Hruza L. Photodynamic therapy of psoriasis using benzoporphyrin de rivative monoacid ring A (BpD-MA): Preliminary observations. 21st Annu al Meeting of the American Society for Photobiology. Chicago: 1993.
20.Curry PM, Levy JG. Stress protein expression in murine tumor cells fo llowing photodynamic therapy with benzoporphyrin derivative. Photo chem Photobiol, 1993, 58：374.
(1997年9月27日收稿 同年12月11日修回), 百拇医药