成人急性髓系白血病治疗后的转型
作者：陈钰 于汀 李军民 沈志祥 宋红蕾
单位：陈钰 于汀 李军民 沈志祥(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院)；宋红蕾(进修生，现在常州市肿瘤医院)
关键词：
江苏医药001037 1990年～1999年我院收治初发急性白血病(AL)1252例，其中6例成人急性髓系白血病(AML)治疗后发生转型，现报告如下。
临床资料
6例均为住院患者，男4例，女2例，年龄26～60岁，平均41.2岁，均经骨髓检查确诊。按FAB分类，初发时急性早幼粒细胞白血病(ANLL-M3)2例，急性红白血病(ANLL-M6)2例，急性粒细胞白血病未分化型(ANLL-M1)1例，急性粒细胞白血病部分分化型(ANLL-M2)1例。均经诱导-强化-维持治疗。染色体核型分析采用G显带，按人类细胞遗传学命名的国际体制分析。2例ANLL-M3患者予全反式维甲酸诱导，另4例患者分别予阿糖胞苷(Ara-c)+去甲氧柔红霉素(IDA)、Ara-c+柔红霉素(DNR)、Ara-c+羟基脲(HU)+长春新碱(VCR)、Ara-c+三尖杉(H)+VCR+强的松诱导，然后予Ara-c+IDA或Ara-c+阿克拉霉素(Acla)或Ara-c+DNR维持治疗。其中4例均获完全缓解(CR)，另1例M1、1例M6始终未获CR。
, 百拇医药
6例患者均在治疗后发生转型，发生时间距CR12～11个月，2例未获CR的转型距初发确诊时间分别为1个月、3个月，6例平均5.75个月。形态学改变为：2例M3型分别转为M2型及M5型；2例M6型分别转为M4型及M2型；1例M1型转为M6型；1例M2型转为M4型。其中2例M3型既有形态学(FAB分类)改变，也有细胞遗传学(基因型)变化，1例由初发时染色体t(15；17)易位转变为复发时染色体t(8；21)易位并有AML1-ETO融合基因出现；另1例由初发时染色体46，XX、t(4；15；17)易位并有PML/RARα融合基因出现改变为复发时染色体44-45，XX，-12(2)，-21(3)，且未检测到PML/RARα融合基因。6例患者转型后1例失访，3例因严重并发症死亡，1例因并发严重肺部感染自动出院，1例仍住院治疗。6例转型后疗效评价均为NR。
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讨论
近年研究证明，白血病细胞仍具有分化成熟潜能，并且可不断演化。白血病的克隆演化可分为两种情况：一是细胞系的演化，髓系演化为淋系或淋系演化髓系；另一种是系内演化，如前B细胞型急性淋巴细胞白血病(ALL)演化为普通型ALL，或基因型发生变化(免疫表型可无改变)。本组患者均属系内演化，其中2例既有形态学改变也有基因型改变。
化疗后发生转型可能有三方面原因：
一、化疗药物引起DNA结构发生改变。近年文献曾报道多例在开始接受原发病化疗的18个月以内发生治疗相关AML或治疗相关骨髓增生异常综合征的病例，大都与表鬼臼脂素的使用及使用程序有关。但本组病人在转型前均未使用表鬼臼脂素，而使用了治疗AML最有效的Ara-c。Ara-c作为嘧啶抗代谢药物，能阻止DNA链的延长和引起链的断裂，强烈抑制DNA合成；此外，该药的核苷酸也可掺入RNA和DNA，与核苷酸还原酶抑制剂HU或DNA聚合酶抑制剂H或拓扑异构酶抑制剂DNR、IDA、MIT、Acla联合运用，可导致DNA结构发生改变。如DNA修复功能不强，未能及时修复，可产生基因突变。如果基因突变发生在结构基因上，就会改变基因产物的功能，从而导致白血病细胞克隆的演化。有研究发现，上述药物使用的结果主要导致最初克隆的系内突变而非诱发产生第二肿瘤。
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二、化疗使耐药亚克隆得以表达。
三、克隆演化也有可能是白血病起源于较早期祖细胞水平及克隆选择导致不同时期的优势克隆所造成。本组病例发生转型后，对化疗均不敏感，有明显的抵抗，6例疗效均为NR。而通常M3患者复发后采用砷剂治疗，其CR2可高达85%～90%，其他AML化疗CR2也可到达30%左右。因此本组患者属于复发难治性病例。
对这类病人，如能在CR1期动态监测微小残留病灶或发现复合染色体异常或出现新的染色体异常，积极采用大剂量联合化疗，骨髓移植/外周血干细胞移植，可能会延长患者的生存期，值得今后临床上进一步探索。, 百拇医药
单位：陈钰 于汀 李军民 沈志祥(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院)；宋红蕾(进修生，现在常州市肿瘤医院)
关键词：
江苏医药001037 1990年～1999年我院收治初发急性白血病(AL)1252例，其中6例成人急性髓系白血病(AML)治疗后发生转型，现报告如下。
临床资料
6例均为住院患者，男4例，女2例，年龄26～60岁，平均41.2岁，均经骨髓检查确诊。按FAB分类，初发时急性早幼粒细胞白血病(ANLL-M3)2例，急性红白血病(ANLL-M6)2例，急性粒细胞白血病未分化型(ANLL-M1)1例，急性粒细胞白血病部分分化型(ANLL-M2)1例。均经诱导-强化-维持治疗。染色体核型分析采用G显带，按人类细胞遗传学命名的国际体制分析。2例ANLL-M3患者予全反式维甲酸诱导，另4例患者分别予阿糖胞苷(Ara-c)+去甲氧柔红霉素(IDA)、Ara-c+柔红霉素(DNR)、Ara-c+羟基脲(HU)+长春新碱(VCR)、Ara-c+三尖杉(H)+VCR+强的松诱导，然后予Ara-c+IDA或Ara-c+阿克拉霉素(Acla)或Ara-c+DNR维持治疗。其中4例均获完全缓解(CR)，另1例M1、1例M6始终未获CR。
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6例患者均在治疗后发生转型，发生时间距CR12～11个月，2例未获CR的转型距初发确诊时间分别为1个月、3个月，6例平均5.75个月。形态学改变为：2例M3型分别转为M2型及M5型；2例M6型分别转为M4型及M2型；1例M1型转为M6型；1例M2型转为M4型。其中2例M3型既有形态学(FAB分类)改变，也有细胞遗传学(基因型)变化，1例由初发时染色体t(15；17)易位转变为复发时染色体t(8；21)易位并有AML1-ETO融合基因出现；另1例由初发时染色体46，XX、t(4；15；17)易位并有PML/RARα融合基因出现改变为复发时染色体44-45，XX，-12(2)，-21(3)，且未检测到PML/RARα融合基因。6例患者转型后1例失访，3例因严重并发症死亡，1例因并发严重肺部感染自动出院，1例仍住院治疗。6例转型后疗效评价均为NR。
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讨论
近年研究证明，白血病细胞仍具有分化成熟潜能，并且可不断演化。白血病的克隆演化可分为两种情况：一是细胞系的演化，髓系演化为淋系或淋系演化髓系；另一种是系内演化，如前B细胞型急性淋巴细胞白血病(ALL)演化为普通型ALL，或基因型发生变化(免疫表型可无改变)。本组患者均属系内演化，其中2例既有形态学改变也有基因型改变。
化疗后发生转型可能有三方面原因：
一、化疗药物引起DNA结构发生改变。近年文献曾报道多例在开始接受原发病化疗的18个月以内发生治疗相关AML或治疗相关骨髓增生异常综合征的病例，大都与表鬼臼脂素的使用及使用程序有关。但本组病人在转型前均未使用表鬼臼脂素，而使用了治疗AML最有效的Ara-c。Ara-c作为嘧啶抗代谢药物，能阻止DNA链的延长和引起链的断裂，强烈抑制DNA合成；此外，该药的核苷酸也可掺入RNA和DNA，与核苷酸还原酶抑制剂HU或DNA聚合酶抑制剂H或拓扑异构酶抑制剂DNR、IDA、MIT、Acla联合运用，可导致DNA结构发生改变。如DNA修复功能不强，未能及时修复，可产生基因突变。如果基因突变发生在结构基因上，就会改变基因产物的功能，从而导致白血病细胞克隆的演化。有研究发现，上述药物使用的结果主要导致最初克隆的系内突变而非诱发产生第二肿瘤。
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二、化疗使耐药亚克隆得以表达。
三、克隆演化也有可能是白血病起源于较早期祖细胞水平及克隆选择导致不同时期的优势克隆所造成。本组病例发生转型后，对化疗均不敏感，有明显的抵抗，6例疗效均为NR。而通常M3患者复发后采用砷剂治疗，其CR2可高达85%～90%，其他AML化疗CR2也可到达30%左右。因此本组患者属于复发难治性病例。
对这类病人，如能在CR1期动态监测微小残留病灶或发现复合染色体异常或出现新的染色体异常，积极采用大剂量联合化疗，骨髓移植/外周血干细胞移植，可能会延长患者的生存期，值得今后临床上进一步探索。, 百拇医药