磷酸苯丙哌林亲水凝胶缓释片的制备
作者：付桂英 李三鸣 王齐放 王岩 马春娟
单位：付桂英 李三鸣 王齐放王岩(沈阳药科大学基础部,沈阳 110015)；马春娟(沈阳第六制药厂,沈阳 110015)
关键词：磷酸苯丙哌林；缓释片；析因设计；稳定性
沈阳药科大学学报000504
摘 要 磷酸苯丙哌林亲水凝胶缓释片是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)等辅料压制而成,采用析因设计筛选处方.体外释放度实验证明，10 h累积释放量>70%，其释放行为基本符合零级方程.稳定性因素实验结果显示：本品对空气、光稳定，但对温度(80℃)、湿度(RH 92.5%)敏感,高温高湿对片剂物理性质产生影响.
分类号 R944.4
, 百拇医药
Preparation of Hydrophilic Gel Matrices Sustained-release Tablets of Benproperine Phosphate
Fu Guiying, Li Sanming, Wang Qifang, Wang Yan, Ma Chunjuan
(Department of Basic Courses，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110015)
Abstract Hydrophilic gel matrices sustained-release tablets of benproperine phosphate were prepared with hydroxypropylmethylcellulose and ethylcellulose.The accumulative percentage of release(10 h)from the sustained-release tablets in the in vitro release test was above 70%.The drug release pattern was in accord with the zero equation .The tablets were stable against light; but some physical aspects of the tablets changed against high temperature(80℃)and high humidity(RH 92.5%).
, 百拇医药
Key words benproperine phosphate；sustained-release tablets；factorial design；stability
磷酸苯丙哌林(benproperine phosphate)是一种具有中枢与末梢神经双重抑制性镇咳作用〔1〕的镇咳药.作者以羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为骨架材料,将磷酸苯丙哌林制成缓释片.该制剂血药浓度平稳持久，服药次数减少.
1 材料与仪器
磷酸苯丙哌林(山东平原制药厂)；咳快好糖衣片(大连奥森制药厂)；HPMC(Colorcon公司)；EC(Colorcon公司)；微晶纤维素(MCC，日本旭日成工业公司);RCD—3型药物溶出仪，(上海黄海药检仪器厂)；UV—9100紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司).
2 方法
, 百拇医药
2.1 磷酸苯丙哌林缓释片的制备
取磷酸苯丙哌林原料、乳糖、HPMC、EC、MCC按一定比例混合均匀，用70%乙醇制软材，过18目筛制粒，70℃烘干后整粒、压片，每片含苯丙哌林40 mg.
2.2 标准曲线的绘制
精密称取干燥至恒重的对照品适量，分别用水、0.1 mol/L盐酸溶解，配制成浓度0.02～0.2 mg/mL的系列标准溶液，以相应溶剂为空白，在270 nm波长处测定吸收度，以吸收度对浓度回归,得不同溶剂中标准方程分别为：蒸馏水：A=4.997 7C-0.002 8，r=0.999 8；0.1 mol/mL盐酸：A=4.710C+7.067，r=0.999 4；pH6.8磷酸盐缓冲液：A=4.867C+0.02，r=0.999 9.在0.02～0.2 mg/mL的浓度范围内，浓度与吸收度间成良好的线性关系.
, http://www.100md.com 2.3 回收率的计算
取缓释片中辅料及磷酸苯丙哌林对照品，分别用水、0.1 mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液按处方量的80%、90%、100%、110%、120%制备样品溶液.另精密称取干燥至恒重的对照品适量，制成浓度为0.01 mol/L的对照液，测定吸收度，计算回收率，结果见表1.由平均回收率可知，缓释片的辅料在测定波长下对含量测定无影响.
Tab.1 The results of recoveries of benproperine in different media Media
Recovery/%
RSD/%
Water
99.5
, http://www.100md.com
0.546
0.1 mol/L HCl
99.0
0.188
pH 6.8 buffer solution
98.9
0.513
2.4 处方筛选
试验中利用23析因设计优化处方〔2〕.制备缓释片后进行释放度测定.以t80为指标考察各处方因素的影响，确定最优处方.实验因素及水平见表2，实验设计及结果见表3.Tab.2 Factors and levels Factor
, http://www.100md.com
Low level/mg
High level/mg
A(EC)
300
600
B(HPMC)
400
800
C(MCC)
100
300
利用Yates〔3〕 法对所得数据进行方差分析,计算结果见表4,方差分析结果见表5.
, http://www.100md.com
由方差分析结果可知，HPMC、EC、MCC对释药有显著或较显著影响，而三者之间的相互作用不显著.利用平均效应可定量说明各因素对药物释放的影响,结果见表6.Tab.3 Experiments and results of 23 factorial design Factor combination
A
B
C
t80/h
(1)
-
-
-
, 百拇医药
5.33
a
+
-
-
7.40
b
-
+
-
8.38
ab
+
+
, http://www.100md.com
-
8.80
c
-
-
+
3.78
ac
+
-
+
4.20
bc
-
, 百拇医药
+
+
6.93
abc
+
+
+
8.69
-—Factor at low level；+—Factor at high level
通过构造多元方程描述各因素间的相互作用对药物释放的影响.以t80为因变量,各因素为自变量,用SAS软件进行多元逐步回归,得到方程为:t80=1.39+0.039A+0.007 6B-0.000 02C2.
, 百拇医药
利用方程可描述和预测在实验范围内各因素对t80的影响以及各因素一定时t80值的大小.由于A、B因素项的系数为正值,表明HPMC、EC对药物释放起延迟作用，而C因素项的系数为负值,表明MCC加快药物释放.根据缓释制剂对t80值要求的实际,选定处方中各辅料的用量,并以乳糖为填冲剂，确定制剂中每片含HPMC 50 mg，EC 2.6 mg，MCC 2.6 mg，硬脂酸镁用量为1%.
Tab.4 Yates analysis of the 23 factorial design Combination
t80/h(mean)
(1)
(2)
, http://www.100md.com (3)
Effect(3)/4
MS(3)2/8
(1)
5.33
12.73
29.91
53.46
-
-
a
7.40
17.18
, 百拇医药
23.56
4.70
1.18
2.76
b
8.38
7.95
2.50
12.11
3.03
18.33
ab
8.80
, 百拇医药
15.61
2.21
-1.02
-0.08
0.01
c
3.78
2.07
4.45
-6.35
-1.59
5.04
ac
, 百拇医药
4.20
0.43
7.67
-0.29
-0.07
0.01
bc
6.93
0.45
-1.65
3.22
0.81
1.30
, http://www.100md.com
abc
8.69
1.76
1.32
2.96
0.74
1.10
Tab.5 Analysis of variance for the factorial design Factor
Source
DF
MS
F
, 百拇医药
A
EC
1
2.76
a7.39
B
HPMC
1
18.33
c49.09
AB
MCC
1
, 百拇医药
0.01
C
EC×HPMC
1
5.04
b13.5
AC
EC×MCC
1
0.01
BC
HPMC×MCC
1
, 百拇医药
1.30
3.48
ABC
EC×HPMC×MCC
1
1.10
Error mean square based on AB,BC and ABC interaction,3 d.f.；a—P<0.1;b—P<0.05;c—P<0.01Tab.6 The average effects on t80/h Factor
High
Low
Difference
, http://www.100md.com
A
8.20
5.17
3.03
B
7.27
6.11
1.17
C
5.90
7.48
-1.59
2.5 释放度测定
, http://www.100md.com
按《中国药典》1995年版二部附录第66页溶出度测定方法，以蒸馏水、0.1 mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液500 mL为溶剂，浆转速为50 r/min，温度37℃，依法操作，定时取样，滤液在270 nm处测定吸收度.另精密称取干燥至恒重的对照品适量，制成浓度为0.01 mol/L的对照品溶液，测定吸收度，计算每片在不同时间的释放量.
2.6 缓释片释放行为的分析
将释放量的百分率对时间分别按零级(Mt/M∞=kt)、一级(Mt/M∞=1-e-kt)、Higuchi(Mt/M∞=kt1/2)和Ritger-pepper方程(Mt/M∞=ktm)拟和，用相关系数判断其释放机制(M∞为完全释放时的药量，Mt为t时刻的累积释放量).
, 百拇医药
2.7 稳定性实验
2.7.1 影响因素考察
将缓释片置于表面皿中，分别于80℃恒温箱、RH 92.5%环境及3 000 LX的光照箱里放置，观察各种因素对制剂外观、含量及释放度的影响,并将测定结果与零时样品测定结果比较.
2.7.2 加速实验
将缓释片密封于棕色瓶里，于(40±1)℃、RH75%的条件下放置3个月.观察制剂外观，测定含量及释放度.
3 结果与讨论
a.不同释放介质中释放度实验结果见表7.
磷酸苯丙哌林缓释片在3种释放介质中的释放度差别不大，在0.1 mol/L 盐酸中释放稍快，这与其在酸性条件下溶解度较大有关.提示该制剂在胃肠道中均可以较好的溶出、吸收.
, 百拇医药
Tab.7 The effects of different release media on drug release
Release media
Cumulative percentage of drug release
1 h
2 h
4 h
6 h
8 h
10 h
Water
20.1
, http://www.100md.com
30.5
48.6
65.1
76.0
86.7
0.1 moL/L HCl
25.7
40.8
60.7
76.2
88.3
93.9
pH6.8 buffer
, http://www.100md.com
20.4
27.7
44.0
55.9
69.1
79.6
b.在水中3批样品的测定结果见表8.10 h时3批样品的累积释放量均在70%以上.将3批样品累积释放量值，以释放百分数对时间，按零级、一级、Higuchi和Ritger-peppas方程处理，结果见表9.磷酸苯丙哌林缓释片释放规律符合零级方程.根据Ritger、Peppas提出的释药机制〔4〕,m在0.45～0.89间为扩散和溶蚀共同控制释药机制.从对Ritger-Peppas方程的拟和结果分析以及m接近0.45表明，该缓释片属于混合控释机制,且以扩散为主.
, 百拇医药
Tab.8 The results of three bats of tablets released in water Batch
Cumulative percentage of drug release
1 h
2 h
4 h
6 h
8 h
10 h
990306
20.1
30.5
, 百拇医药
48.2
65.1
79.0
87.7
990307
21.0
31.4
49.1
65.7
79.2
88.3
990308
19.6
, 百拇医药
29.9
47.6
64.0
78.0
85.8
Mean
20.2
30.6
48.3
64.9
78.7
87.3
RSD/%
, http://www.100md.com
3.50
2.47
1.56
1.33
0.82
1.49
c.稳定性实验结果见表10.
磷酸苯丙哌林缓释片对光稳定，片剂表面亦未发生变化；高温、高湿对含量及释放度影响均不大，但高温使片面发黄，高湿时片剂吸潮变软，且片重增加.提示保存时注意防潮.
Tab.9 The release pattern of sustained-release tablets
(y=ax+b)
, 百拇医药
Release pattern
a
b
r
Zero order
7.00
18.0
0.9951
First order
0.15
3.13
0.9776
Higuchi
, http://www.100md.com
32.3
10.8
0.9825
Ritger-pepper
0.60
3.06
0.9994
Tab.10 The results of drug release under the given conditions Condition
Time/day
Release amount/%
Content/%
, http://www.100md.com
—
0
87.7
97.5
80℃
10
80.7
94.6
3 000 LX
10
82.4
96.1
RH92.5%
, http://www.100md.com
10
82.3
92.8
RH75%，40℃
10
84.5
95.3
d.利用析因设计优化处方,并用Yates法分析各处方因素对药物释放的影响,确定了处方.表明析因设计是一种优化处方的方法.本法是用于系统分析试验数据的一种快速、简便的方法.
付桂英：本校1997级研究生
参考文献
1，Yamatsu K,Ohtsu K,Kase Y,et al.,The site of antitussive action of 1-(2-benzylphenoxy-2-piperidinopropane phosphate.Japanese J Pharm,1967,17:538～549
, http://www.100md.com
2，Boton S.Pharmaceutical statistics.New York：Macel Dekker Inc,1984.273～275
3，Boton S.Pharmaceutical statistics.New York：Macel Dekker Inc,1984.258～280
4，Rigter P L,Peppas N A.A simple equation for description of solute release.Ⅱ.Fickian and anomalous release from swellable devices.J Controll Rel，1987,5:37～42
收稿日期:1999-12-21
, http://www.100md.com
单位：付桂英 李三鸣 王齐放王岩(沈阳药科大学基础部,沈阳 110015)；马春娟(沈阳第六制药厂,沈阳 110015)
关键词：磷酸苯丙哌林；缓释片；析因设计；稳定性
沈阳药科大学学报000504
摘 要 磷酸苯丙哌林亲水凝胶缓释片是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)等辅料压制而成,采用析因设计筛选处方.体外释放度实验证明，10 h累积释放量>70%，其释放行为基本符合零级方程.稳定性因素实验结果显示：本品对空气、光稳定，但对温度(80℃)、湿度(RH 92.5%)敏感,高温高湿对片剂物理性质产生影响.
分类号 R944.4
, 百拇医药
Preparation of Hydrophilic Gel Matrices Sustained-release Tablets of Benproperine Phosphate
Fu Guiying, Li Sanming, Wang Qifang, Wang Yan, Ma Chunjuan
(Department of Basic Courses，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110015)
Abstract Hydrophilic gel matrices sustained-release tablets of benproperine phosphate were prepared with hydroxypropylmethylcellulose and ethylcellulose.The accumulative percentage of release(10 h)from the sustained-release tablets in the in vitro release test was above 70%.The drug release pattern was in accord with the zero equation .The tablets were stable against light; but some physical aspects of the tablets changed against high temperature(80℃)and high humidity(RH 92.5%).
, 百拇医药
Key words benproperine phosphate；sustained-release tablets；factorial design；stability
磷酸苯丙哌林(benproperine phosphate)是一种具有中枢与末梢神经双重抑制性镇咳作用〔1〕的镇咳药.作者以羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为骨架材料,将磷酸苯丙哌林制成缓释片.该制剂血药浓度平稳持久，服药次数减少.
1 材料与仪器
磷酸苯丙哌林(山东平原制药厂)；咳快好糖衣片(大连奥森制药厂)；HPMC(Colorcon公司)；EC(Colorcon公司)；微晶纤维素(MCC，日本旭日成工业公司);RCD—3型药物溶出仪，(上海黄海药检仪器厂)；UV—9100紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司).
2 方法
, 百拇医药
2.1 磷酸苯丙哌林缓释片的制备
取磷酸苯丙哌林原料、乳糖、HPMC、EC、MCC按一定比例混合均匀，用70%乙醇制软材，过18目筛制粒，70℃烘干后整粒、压片，每片含苯丙哌林40 mg.
2.2 标准曲线的绘制
精密称取干燥至恒重的对照品适量，分别用水、0.1 mol/L盐酸溶解，配制成浓度0.02～0.2 mg/mL的系列标准溶液，以相应溶剂为空白，在270 nm波长处测定吸收度，以吸收度对浓度回归,得不同溶剂中标准方程分别为：蒸馏水：A=4.997 7C-0.002 8，r=0.999 8；0.1 mol/mL盐酸：A=4.710C+7.067，r=0.999 4；pH6.8磷酸盐缓冲液：A=4.867C+0.02，r=0.999 9.在0.02～0.2 mg/mL的浓度范围内，浓度与吸收度间成良好的线性关系.
, http://www.100md.com 2.3 回收率的计算
取缓释片中辅料及磷酸苯丙哌林对照品，分别用水、0.1 mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液按处方量的80%、90%、100%、110%、120%制备样品溶液.另精密称取干燥至恒重的对照品适量，制成浓度为0.01 mol/L的对照液，测定吸收度，计算回收率，结果见表1.由平均回收率可知，缓释片的辅料在测定波长下对含量测定无影响.
Tab.1 The results of recoveries of benproperine in different media Media
Recovery/%
RSD/%
Water
99.5
, http://www.100md.com
0.546
0.1 mol/L HCl
99.0
0.188
pH 6.8 buffer solution
98.9
0.513
2.4 处方筛选
试验中利用23析因设计优化处方〔2〕.制备缓释片后进行释放度测定.以t80为指标考察各处方因素的影响，确定最优处方.实验因素及水平见表2，实验设计及结果见表3.Tab.2 Factors and levels Factor
, http://www.100md.com
Low level/mg
High level/mg
A(EC)
300
600
B(HPMC)
400
800
C(MCC)
100
300
利用Yates〔3〕 法对所得数据进行方差分析,计算结果见表4,方差分析结果见表5.
, http://www.100md.com
由方差分析结果可知，HPMC、EC、MCC对释药有显著或较显著影响，而三者之间的相互作用不显著.利用平均效应可定量说明各因素对药物释放的影响,结果见表6.Tab.3 Experiments and results of 23 factorial design Factor combination
A
B
C
t80/h
(1)
-
-
-
, 百拇医药
5.33
a
+
-
-
7.40
b
-
+
-
8.38
ab
+
+
, http://www.100md.com
-
8.80
c
-
-
+
3.78
ac
+
-
+
4.20
bc
-
, 百拇医药
+
+
6.93
abc
+
+
+
8.69
-—Factor at low level；+—Factor at high level
通过构造多元方程描述各因素间的相互作用对药物释放的影响.以t80为因变量,各因素为自变量,用SAS软件进行多元逐步回归,得到方程为:t80=1.39+0.039A+0.007 6B-0.000 02C2.
, 百拇医药
利用方程可描述和预测在实验范围内各因素对t80的影响以及各因素一定时t80值的大小.由于A、B因素项的系数为正值,表明HPMC、EC对药物释放起延迟作用，而C因素项的系数为负值,表明MCC加快药物释放.根据缓释制剂对t80值要求的实际,选定处方中各辅料的用量,并以乳糖为填冲剂，确定制剂中每片含HPMC 50 mg，EC 2.6 mg，MCC 2.6 mg，硬脂酸镁用量为1%.
Tab.4 Yates analysis of the 23 factorial design Combination
t80/h(mean)
(1)
(2)
, http://www.100md.com (3)
Effect(3)/4
MS(3)2/8
(1)
5.33
12.73
29.91
53.46
-
-
a
7.40
17.18
, 百拇医药
23.56
4.70
1.18
2.76
b
8.38
7.95
2.50
12.11
3.03
18.33
ab
8.80
, 百拇医药
15.61
2.21
-1.02
-0.08
0.01
c
3.78
2.07
4.45
-6.35
-1.59
5.04
ac
, 百拇医药
4.20
0.43
7.67
-0.29
-0.07
0.01
bc
6.93
0.45
-1.65
3.22
0.81
1.30
, http://www.100md.com
abc
8.69
1.76
1.32
2.96
0.74
1.10
Tab.5 Analysis of variance for the factorial design Factor
Source
DF
MS
F
, 百拇医药
A
EC
1
2.76
a7.39
B
HPMC
1
18.33
c49.09
AB
MCC
1
, 百拇医药
0.01
C
EC×HPMC
1
5.04
b13.5
AC
EC×MCC
1
0.01
BC
HPMC×MCC
1
, 百拇医药
1.30
3.48
ABC
EC×HPMC×MCC
1
1.10
Error mean square based on AB,BC and ABC interaction,3 d.f.；a—P<0.1;b—P<0.05;c—P<0.01Tab.6 The average effects on t80/h Factor
High
Low
Difference
, http://www.100md.com
A
8.20
5.17
3.03
B
7.27
6.11
1.17
C
5.90
7.48
-1.59
2.5 释放度测定
, http://www.100md.com
按《中国药典》1995年版二部附录第66页溶出度测定方法，以蒸馏水、0.1 mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液500 mL为溶剂，浆转速为50 r/min，温度37℃，依法操作，定时取样，滤液在270 nm处测定吸收度.另精密称取干燥至恒重的对照品适量，制成浓度为0.01 mol/L的对照品溶液，测定吸收度，计算每片在不同时间的释放量.
2.6 缓释片释放行为的分析
将释放量的百分率对时间分别按零级(Mt/M∞=kt)、一级(Mt/M∞=1-e-kt)、Higuchi(Mt/M∞=kt1/2)和Ritger-pepper方程(Mt/M∞=ktm)拟和，用相关系数判断其释放机制(M∞为完全释放时的药量，Mt为t时刻的累积释放量).
, 百拇医药
2.7 稳定性实验
2.7.1 影响因素考察
将缓释片置于表面皿中，分别于80℃恒温箱、RH 92.5%环境及3 000 LX的光照箱里放置，观察各种因素对制剂外观、含量及释放度的影响,并将测定结果与零时样品测定结果比较.
2.7.2 加速实验
将缓释片密封于棕色瓶里，于(40±1)℃、RH75%的条件下放置3个月.观察制剂外观，测定含量及释放度.
3 结果与讨论
a.不同释放介质中释放度实验结果见表7.
磷酸苯丙哌林缓释片在3种释放介质中的释放度差别不大，在0.1 mol/L 盐酸中释放稍快，这与其在酸性条件下溶解度较大有关.提示该制剂在胃肠道中均可以较好的溶出、吸收.
, 百拇医药
Tab.7 The effects of different release media on drug release
Release media
Cumulative percentage of drug release
1 h
2 h
4 h
6 h
8 h
10 h
Water
20.1
, http://www.100md.com
30.5
48.6
65.1
76.0
86.7
0.1 moL/L HCl
25.7
40.8
60.7
76.2
88.3
93.9
pH6.8 buffer
, http://www.100md.com
20.4
27.7
44.0
55.9
69.1
79.6
b.在水中3批样品的测定结果见表8.10 h时3批样品的累积释放量均在70%以上.将3批样品累积释放量值，以释放百分数对时间，按零级、一级、Higuchi和Ritger-peppas方程处理，结果见表9.磷酸苯丙哌林缓释片释放规律符合零级方程.根据Ritger、Peppas提出的释药机制〔4〕,m在0.45～0.89间为扩散和溶蚀共同控制释药机制.从对Ritger-Peppas方程的拟和结果分析以及m接近0.45表明，该缓释片属于混合控释机制,且以扩散为主.
, 百拇医药
Tab.8 The results of three bats of tablets released in water Batch
Cumulative percentage of drug release
1 h
2 h
4 h
6 h
8 h
10 h
990306
20.1
30.5
, 百拇医药
48.2
65.1
79.0
87.7
990307
21.0
31.4
49.1
65.7
79.2
88.3
990308
19.6
, 百拇医药
29.9
47.6
64.0
78.0
85.8
Mean
20.2
30.6
48.3
64.9
78.7
87.3
RSD/%
, http://www.100md.com
3.50
2.47
1.56
1.33
0.82
1.49
c.稳定性实验结果见表10.
磷酸苯丙哌林缓释片对光稳定，片剂表面亦未发生变化；高温、高湿对含量及释放度影响均不大，但高温使片面发黄，高湿时片剂吸潮变软，且片重增加.提示保存时注意防潮.
Tab.9 The release pattern of sustained-release tablets
(y=ax+b)
, 百拇医药
Release pattern
a
b
r
Zero order
7.00
18.0
0.9951
First order
0.15
3.13
0.9776
Higuchi
, http://www.100md.com
32.3
10.8
0.9825
Ritger-pepper
0.60
3.06
0.9994
Tab.10 The results of drug release under the given conditions Condition
Time/day
Release amount/%
Content/%
, http://www.100md.com
—
0
87.7
97.5
80℃
10
80.7
94.6
3 000 LX
10
82.4
96.1
RH92.5%
, http://www.100md.com
10
82.3
92.8
RH75%，40℃
10
84.5
95.3
d.利用析因设计优化处方,并用Yates法分析各处方因素对药物释放的影响,确定了处方.表明析因设计是一种优化处方的方法.本法是用于系统分析试验数据的一种快速、简便的方法.
付桂英：本校1997级研究生
参考文献
1，Yamatsu K,Ohtsu K,Kase Y,et al.,The site of antitussive action of 1-(2-benzylphenoxy-2-piperidinopropane phosphate.Japanese J Pharm,1967,17:538～549
, http://www.100md.com
2，Boton S.Pharmaceutical statistics.New York：Macel Dekker Inc,1984.273～275
3，Boton S.Pharmaceutical statistics.New York：Macel Dekker Inc,1984.258～280
4，Rigter P L,Peppas N A.A simple equation for description of solute release.Ⅱ.Fickian and anomalous release from swellable devices.J Controll Rel，1987,5:37～42
收稿日期:1999-12-21
, http://www.100md.com