膀胱移行细胞癌高危复发患者Connaught BCG预防灌注的临床观察
作者：朱 江 祝 捷
单位：上海市第一人民医院泌尿科(上海 200080)
关键词：膀胱肿瘤；癌，移行性细胞；卡介苗；灌注法
肿瘤990319 膀胱移行细胞癌术后腔内灌注是预防肿瘤复发的重要措施。多发、复发或高瘤级的浅表膀胱癌患者治疗后有易复发倾向[1、2]，是肿瘤复发的高危患者，对这类患者加强术后灌注并选择合适的药物尤为重要，可降低肿瘤复发率并减少全膀胱切除的机会。自1997年2月起，我院对部分高危患者行Connaught BCG术后腔内预防灌注，并与同期国产BCG及既往羟基喜树碱灌注行疗效对照，报告如下。
材料与方法
Connaught BCG组患者情况 患者12例，男10例，女2例。平均年龄56.7岁。初发膀胱移行细胞癌8例，其中6例多发性肿瘤，瘤期Ⅰ期4例、Ⅱ期2例；2例单发肿瘤，瘤期Ⅱ～Ⅲ期。复发膀胱癌4例，1例第4次复发、3例2次复发，瘤级Ⅰ级2例、Ⅱ级2例，患者既往曾作羟基喜树碱或国产BCG预防灌注。所有患者为浅表性肿瘤(瘤期T0～T1)，均经TURBT或膀胱癌局切治疗后行Connaught BCG膀胱灌注。
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灌注剂量和方法 Connaught BCG每支剂量81 mg，为混有5%麸氨酸钠的干冻粉剂，含(10.5±8.7)×108个菌落形成单位(colony-forming unit,CFU)。患者手术1周后先行每周1次、共6次诱导灌注，接着每隔3月灌注3次(每周1次×3)持续至1年。每次灌注时，先将Connaught BCG 81 mg溶解于药盒内随附的3 ml稀释剂中，使菌苗活化。稀释剂含0.85%氯化钠、0.025%乳化剂(Tween 80)、0.06%的磷酸二氢钠及0.25%的磷酸氢二钠。然后再加入生理盐水50 ml经导尿管注入患者膀胱，留置2小时。
预防灌注过程中，每3月1次定期膀胱镜检查了解肿瘤复发及膀胱炎症情况。于诱导灌注治疗结束后行周围血T细胞亚群、NK细胞活性及IL-2受体表达等指标测定，了解患者免疫功能状况。注意灌注治疗中出现的副作用。
对照组情况 同期国产BCG灌注患者15例，平均年龄61.2岁。采用150 mg BCG每周及每2周1次各6次，以后每月一次持续两年；既往羟基喜树碱灌注患者36例，平均年龄52.8岁，每次以4 mg羟基喜树碱灌注，灌注疗程与国产BCG相同。
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结 果
Connaught BCG组随访期7～22个月，中位随访期19.5月。有3例膀胱癌复发，复发率25%。但瘤期均未进展，仍为Ta～T1期，再次行肿瘤局切及TURBT治疗，无须扩大手术范围和全膀胱切除。复发患者中1例既往有复发史，病理为移行细胞癌Ⅱ级，Connaught BCG灌注后5月，因肉眼血尿，膀胱镜检证实肿瘤复发；2例为多发性肿瘤(其中1例多发肿瘤位于膀胱憩室内)，分别为移行细胞癌Ⅰ级和Ⅱ级，于术后6月复发。
有9例患者于诱导灌注治疗阶段结束后行周围血T细胞亚群、NK细胞活性及IL-2受体表达指标测定，CD3细胞百分率63±6%、CD4细胞百分率35±3%、CD8细胞百分率20±2%、CD4/CD8细胞比值1.8±0.3%，NK活性31±9%，IL-2受体表达为21±2%。CD3细胞百分率、CD4/CD8比值、NK细胞活性及IL-2受体表达水平同灌注前(CD3百分率54±6%、CD4/CD8比值1.27±0.88%、NK活性20±3%、IL-2 R 11±5%)匀有显著差异。(同体比较的t检验，P<0.05)。
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Connaught BCG膀胱灌注后患者出现不同程度的膀胱刺激症状，均于24～48小时内消失。11例(91.7%)患者出现发热并可伴有全身轻度不适，发热一般始于第2或第3次灌注后、低于38.5℃，3例达39℃以上，均可在12～48小时内自行缓解。1例因导尿管放置不当和损伤，致急性尿道炎及包皮水肿，经及时异烟肼加利福平治疗缓解，未造成尿道狭窄。
同期国产BCG(上海生物制品研究所)组，中位随访期21个月，膀胱癌3例复发，复发率20%，预防灌注效果与Connaught BCG组相当，但国产BCG组肿瘤多发、复发和高瘤级病例仅4例，占26.7%，和Connaught BCG组比较有极显著差异(四格表精确检验法，P<0.005))，且3例复发者中2例为既往有复发史的高危患者。本院曾报道羟基喜树碱腔内灌注预防膀胱肿瘤复发[3]，一年无瘤率70.27%。略低于Connaught BCG组，但其中36例膀胱移行细胞癌高危复发患者，随访2年，肿瘤复发率58.3%和Connaught BCG组比较，有显著差异(χ2检验，P<0.05)，见附表。
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附表 不同组患者组成及肿瘤复发情况 组别
例数
高危患者例数(%)
低危患者例数(%)
复发例数(%)
Connaught BCG组
12
12(100%)
0(%)
3(25%)
国产BCG组
15
, 百拇医药
4(26.7%)
11(73.3%)
3(20%)
羟基喜树碱
36
36(100%)
0(0%)
21(58.3%)
讨 论
大多数作者认为BCG是预防膀胱移行细胞癌复发的最有效制剂。BCG腔内灌注不但能显著降低膀胱癌复发率，而且能有效地防止复发时病变的进展，减少全膀胱切除的危险，尤其对浅表的、高度复发危险的膀胱移行细胞癌，如多发、复发或高瘤级肿瘤现倾向于首选BCG治疗，但关于BCG治疗的许多问题尚未达到共识，如理想菌株、剂量和疗程确定、毒性反应减轻以及如何更进一步增进疗效等[4]。
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Connaught BCG对高危复发患者腔内预防灌注效果优于化疗药物，文献报道其预防复发性膀胱移行细胞癌术后再次复发的效果优于阿霉素[5]。对不同BCG菌株疗效的比较目前报道较少。Vegt和Fellows分别随机比较了RIVM-BCG和TICE-BCG以及Evans BCG和Pasteur BCG，结果显示：治疗浅表肿瘤RIVM-BCG优于TICE-BCG，对复发、多发的浅表肿瘤TURBT后的预防灌注效果Evans BCG和Pasteur BCG无显著性差异[6、7]。本院高危复发患者Connaught BCG腔内灌注的效果明显优于羟基喜树碱，显著降低了肿瘤复发率，且肿瘤复发病例的瘤级和瘤期无进展，显示了Connaught BCG对膀胱移行细胞癌进展的防治作用。和同期国产BCG预防灌注组比较，效果相当，但国产BCG组高危复发患者所占比例显著低于Connaught BCG组，国产BCG组的4例高危复发患者中就有2例肿瘤复发，为进一步比较Connaught BCG和国产BCG预防灌注在高危复发患者中的效果，尚需多病例数的随机对照研究。
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为减少BCG灌注的副作用，有研究者采用小剂量BCG，并取得良好效果的报道，但必须注意的是，BCG激发机体免疫并预防肿瘤复发的效果和其在培养基或体内存活及克隆能力即CFU大小直接相关，由于制备的差异，相同重量单位(mg)BCG的CFU值可不同，所以重量单位并不能作为BCG剂量的标准而用于临床试验，这点往往为临床医生所忽视。理想的制剂应该是重量小而CFU大，从不同的BCG标准制剂比较可知Connaught BCG剂量小而CFU较大[3]，为较理想的BCG制剂，Connaught BCG组灌注后的副作用均能为患者耐受，未有影响疗程的。
关于预防灌注的疗程，目前大多数意见倾向于在6周诱导治疗后应继续采用维持，尤其对高危患者更是，SWOG的随机研究显示了在复发性Ta、T1肿瘤中维持治疗的明显优异效果。[4]。我院在Connaught BCG连续6周灌注后采用间隔3月的维持治疗，显示了良好的近期疗效。
, 百拇医药 BCG防治肿瘤的机理尚未完全明确，目前认为是细胞介导的局部免疫与宿主免疫系统功能增强的共同结果。本次临床观察发现灌注前患者周围血CD4/CD8比例、NK活性及IL-2R表达处于较低水平，灌注后恢复正常，和灌注前比较有显著提高，这些为Connaught BCG的疗效提供了依据。
为进一步提高BCG预防灌注的效果，有联合使用BCG和细胞毒或IL-2等药物的报道[4]。分析本组病例，发现Connaught BCG灌注后肿瘤复发的发生均出现在灌注后半年内，作者认为这和某些患者对BCG灌注治疗的低反应性有关，通过对尿中IL-8等指标测定，可筛选出低敏患者[8]，将有益于选择病人及更好地提高BCG预防灌注疗效。
第一作者简介 朱江，男，硕士，主治医师。
参 考 文 献
, 百拇医药
1 魏 强，唐孝达，杨宇如，等.影响膀胱肿瘤术后复发的COX回归模型多因素分析.中华泌尿外科杂志，1997，18：162
2 唐孝达.浅表性膀胱移行细胞癌膀胱内灌注治疗.见：《尿路上皮肿瘤》.北京医科大学泌尿外科培训中心.1997：42
3 朱江，谢桐.125例羟基喜树碱灌注防治膀胱肿瘤的长期随访观察.肿瘤，1994，14：249
4 Martinez-Pineiro JA,Martinez-Pineiro L.BCG Update:Intravesical therapy.Eur Urol,1997,31(suppl 1):31
5 Lamm DL.A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with BCG for transitional-cell carcinoma of the bladder.New Eng J Med,1991,325:1205
, 百拇医药
6 Vegt PDJ,Witjes JA,Witjes NPJ,et al.A randomized study of intravesical mitomycin C,BCG-TICE and BCG-RIVM treatment in pTA-pTI papillary carcinoma and carcinoma in situ of the bladder.J Urol,1995,153:29
7 Fellows GJ,Parmar MKB,Grigor KM,et al.Marker tumor response to Evans and Pasteur BCG in multiple recurrent papT1 bladder tumors:Report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Working Party).Br J Urol,1994,73:639
8 George NT,Beatrice D,Marco B,et al.Interleukin-8 expression in the urine after BCG therapy:A potential prognostic factor of tumor recurrence and progression.J Urol,1997,158:1340
(收稿：1998-12-31 修回：1999-03-22), http://www.100md.com
单位：上海市第一人民医院泌尿科(上海 200080)
关键词：膀胱肿瘤；癌，移行性细胞；卡介苗；灌注法
肿瘤990319 膀胱移行细胞癌术后腔内灌注是预防肿瘤复发的重要措施。多发、复发或高瘤级的浅表膀胱癌患者治疗后有易复发倾向[1、2]，是肿瘤复发的高危患者，对这类患者加强术后灌注并选择合适的药物尤为重要，可降低肿瘤复发率并减少全膀胱切除的机会。自1997年2月起，我院对部分高危患者行Connaught BCG术后腔内预防灌注，并与同期国产BCG及既往羟基喜树碱灌注行疗效对照，报告如下。
材料与方法
Connaught BCG组患者情况 患者12例，男10例，女2例。平均年龄56.7岁。初发膀胱移行细胞癌8例，其中6例多发性肿瘤，瘤期Ⅰ期4例、Ⅱ期2例；2例单发肿瘤，瘤期Ⅱ～Ⅲ期。复发膀胱癌4例，1例第4次复发、3例2次复发，瘤级Ⅰ级2例、Ⅱ级2例，患者既往曾作羟基喜树碱或国产BCG预防灌注。所有患者为浅表性肿瘤(瘤期T0～T1)，均经TURBT或膀胱癌局切治疗后行Connaught BCG膀胱灌注。
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灌注剂量和方法 Connaught BCG每支剂量81 mg，为混有5%麸氨酸钠的干冻粉剂，含(10.5±8.7)×108个菌落形成单位(colony-forming unit,CFU)。患者手术1周后先行每周1次、共6次诱导灌注，接着每隔3月灌注3次(每周1次×3)持续至1年。每次灌注时，先将Connaught BCG 81 mg溶解于药盒内随附的3 ml稀释剂中，使菌苗活化。稀释剂含0.85%氯化钠、0.025%乳化剂(Tween 80)、0.06%的磷酸二氢钠及0.25%的磷酸氢二钠。然后再加入生理盐水50 ml经导尿管注入患者膀胱，留置2小时。
预防灌注过程中，每3月1次定期膀胱镜检查了解肿瘤复发及膀胱炎症情况。于诱导灌注治疗结束后行周围血T细胞亚群、NK细胞活性及IL-2受体表达等指标测定，了解患者免疫功能状况。注意灌注治疗中出现的副作用。
对照组情况 同期国产BCG灌注患者15例，平均年龄61.2岁。采用150 mg BCG每周及每2周1次各6次，以后每月一次持续两年；既往羟基喜树碱灌注患者36例，平均年龄52.8岁，每次以4 mg羟基喜树碱灌注，灌注疗程与国产BCG相同。
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结 果
Connaught BCG组随访期7～22个月，中位随访期19.5月。有3例膀胱癌复发，复发率25%。但瘤期均未进展，仍为Ta～T1期，再次行肿瘤局切及TURBT治疗，无须扩大手术范围和全膀胱切除。复发患者中1例既往有复发史，病理为移行细胞癌Ⅱ级，Connaught BCG灌注后5月，因肉眼血尿，膀胱镜检证实肿瘤复发；2例为多发性肿瘤(其中1例多发肿瘤位于膀胱憩室内)，分别为移行细胞癌Ⅰ级和Ⅱ级，于术后6月复发。
有9例患者于诱导灌注治疗阶段结束后行周围血T细胞亚群、NK细胞活性及IL-2受体表达指标测定，CD3细胞百分率63±6%、CD4细胞百分率35±3%、CD8细胞百分率20±2%、CD4/CD8细胞比值1.8±0.3%，NK活性31±9%，IL-2受体表达为21±2%。CD3细胞百分率、CD4/CD8比值、NK细胞活性及IL-2受体表达水平同灌注前(CD3百分率54±6%、CD4/CD8比值1.27±0.88%、NK活性20±3%、IL-2 R 11±5%)匀有显著差异。(同体比较的t检验，P<0.05)。
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Connaught BCG膀胱灌注后患者出现不同程度的膀胱刺激症状，均于24～48小时内消失。11例(91.7%)患者出现发热并可伴有全身轻度不适，发热一般始于第2或第3次灌注后、低于38.5℃，3例达39℃以上，均可在12～48小时内自行缓解。1例因导尿管放置不当和损伤，致急性尿道炎及包皮水肿，经及时异烟肼加利福平治疗缓解，未造成尿道狭窄。
同期国产BCG(上海生物制品研究所)组，中位随访期21个月，膀胱癌3例复发，复发率20%，预防灌注效果与Connaught BCG组相当，但国产BCG组肿瘤多发、复发和高瘤级病例仅4例，占26.7%，和Connaught BCG组比较有极显著差异(四格表精确检验法，P<0.005))，且3例复发者中2例为既往有复发史的高危患者。本院曾报道羟基喜树碱腔内灌注预防膀胱肿瘤复发[3]，一年无瘤率70.27%。略低于Connaught BCG组，但其中36例膀胱移行细胞癌高危复发患者，随访2年，肿瘤复发率58.3%和Connaught BCG组比较，有显著差异(χ2检验，P<0.05)，见附表。
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附表 不同组患者组成及肿瘤复发情况 组别
例数
高危患者例数(%)
低危患者例数(%)
复发例数(%)
Connaught BCG组
12
12(100%)
0(%)
3(25%)
国产BCG组
15
, 百拇医药
4(26.7%)
11(73.3%)
3(20%)
羟基喜树碱
36
36(100%)
0(0%)
21(58.3%)
讨 论
大多数作者认为BCG是预防膀胱移行细胞癌复发的最有效制剂。BCG腔内灌注不但能显著降低膀胱癌复发率，而且能有效地防止复发时病变的进展，减少全膀胱切除的危险，尤其对浅表的、高度复发危险的膀胱移行细胞癌，如多发、复发或高瘤级肿瘤现倾向于首选BCG治疗，但关于BCG治疗的许多问题尚未达到共识，如理想菌株、剂量和疗程确定、毒性反应减轻以及如何更进一步增进疗效等[4]。
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Connaught BCG对高危复发患者腔内预防灌注效果优于化疗药物，文献报道其预防复发性膀胱移行细胞癌术后再次复发的效果优于阿霉素[5]。对不同BCG菌株疗效的比较目前报道较少。Vegt和Fellows分别随机比较了RIVM-BCG和TICE-BCG以及Evans BCG和Pasteur BCG，结果显示：治疗浅表肿瘤RIVM-BCG优于TICE-BCG，对复发、多发的浅表肿瘤TURBT后的预防灌注效果Evans BCG和Pasteur BCG无显著性差异[6、7]。本院高危复发患者Connaught BCG腔内灌注的效果明显优于羟基喜树碱，显著降低了肿瘤复发率，且肿瘤复发病例的瘤级和瘤期无进展，显示了Connaught BCG对膀胱移行细胞癌进展的防治作用。和同期国产BCG预防灌注组比较，效果相当，但国产BCG组高危复发患者所占比例显著低于Connaught BCG组，国产BCG组的4例高危复发患者中就有2例肿瘤复发，为进一步比较Connaught BCG和国产BCG预防灌注在高危复发患者中的效果，尚需多病例数的随机对照研究。
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为减少BCG灌注的副作用，有研究者采用小剂量BCG，并取得良好效果的报道，但必须注意的是，BCG激发机体免疫并预防肿瘤复发的效果和其在培养基或体内存活及克隆能力即CFU大小直接相关，由于制备的差异，相同重量单位(mg)BCG的CFU值可不同，所以重量单位并不能作为BCG剂量的标准而用于临床试验，这点往往为临床医生所忽视。理想的制剂应该是重量小而CFU大，从不同的BCG标准制剂比较可知Connaught BCG剂量小而CFU较大[3]，为较理想的BCG制剂，Connaught BCG组灌注后的副作用均能为患者耐受，未有影响疗程的。
关于预防灌注的疗程，目前大多数意见倾向于在6周诱导治疗后应继续采用维持，尤其对高危患者更是，SWOG的随机研究显示了在复发性Ta、T1肿瘤中维持治疗的明显优异效果。[4]。我院在Connaught BCG连续6周灌注后采用间隔3月的维持治疗，显示了良好的近期疗效。
, 百拇医药 BCG防治肿瘤的机理尚未完全明确，目前认为是细胞介导的局部免疫与宿主免疫系统功能增强的共同结果。本次临床观察发现灌注前患者周围血CD4/CD8比例、NK活性及IL-2R表达处于较低水平，灌注后恢复正常，和灌注前比较有显著提高，这些为Connaught BCG的疗效提供了依据。
为进一步提高BCG预防灌注的效果，有联合使用BCG和细胞毒或IL-2等药物的报道[4]。分析本组病例，发现Connaught BCG灌注后肿瘤复发的发生均出现在灌注后半年内，作者认为这和某些患者对BCG灌注治疗的低反应性有关，通过对尿中IL-8等指标测定，可筛选出低敏患者[8]，将有益于选择病人及更好地提高BCG预防灌注疗效。
第一作者简介 朱江，男，硕士，主治医师。
参 考 文 献
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1 魏 强，唐孝达，杨宇如，等.影响膀胱肿瘤术后复发的COX回归模型多因素分析.中华泌尿外科杂志，1997，18：162
2 唐孝达.浅表性膀胱移行细胞癌膀胱内灌注治疗.见：《尿路上皮肿瘤》.北京医科大学泌尿外科培训中心.1997：42
3 朱江，谢桐.125例羟基喜树碱灌注防治膀胱肿瘤的长期随访观察.肿瘤，1994，14：249
4 Martinez-Pineiro JA,Martinez-Pineiro L.BCG Update:Intravesical therapy.Eur Urol,1997,31(suppl 1):31
5 Lamm DL.A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with BCG for transitional-cell carcinoma of the bladder.New Eng J Med,1991,325:1205
, 百拇医药
6 Vegt PDJ,Witjes JA,Witjes NPJ,et al.A randomized study of intravesical mitomycin C,BCG-TICE and BCG-RIVM treatment in pTA-pTI papillary carcinoma and carcinoma in situ of the bladder.J Urol,1995,153:29
7 Fellows GJ,Parmar MKB,Grigor KM,et al.Marker tumor response to Evans and Pasteur BCG in multiple recurrent papT1 bladder tumors:Report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Working Party).Br J Urol,1994,73:639
8 George NT,Beatrice D,Marco B,et al.Interleukin-8 expression in the urine after BCG therapy:A potential prognostic factor of tumor recurrence and progression.J Urol,1997,158:1340
(收稿：1998-12-31 修回：1999-03-22), http://www.100md.com