金属大环钴配合物与咪唑类化合物轴向配位热力学性质研究1
作者：延 玺2 宋爱华3 朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌
单位：南开大学化学系，天津 300071
关键词：大环配合物；平衡常数；咪唑类化合物；热力学
中国药物化学杂志990108 摘 要 采用水溶性的大环钴配合物，高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)模拟维生素B12，用光谱方法首次对咪唑类化合物与该配合物的轴向配位取代反应热力学性质进行了研究，探讨了咪唑类化合物的取代基对轴配位取代反应的影响，对实验数据进行了拟合处理，得到了轴配位取代反应过程的热力学平衡常数.首次提出了咪唑类化合物通过轴向配位取代反应可能在生物体内破坏维生素B12的生物功能，从而引起患者维生素B12缺乏性贫血症的发生.
, 百拇医药
Study on the Thermodynamics Properties of Axial Coordination Substitution Reaction of Imidazole Compounds and Metal Macrocyclic Complex
Yan Xi,Song Aihua,Zhu Shourong,Lin Huakuan,Zhu Zhiang,Chen Rongti
(Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071)
Abstract The dichloro(5,7,7,12,14,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,11-diene)cobalt(Ⅲ)perchlorate[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was prepared for imitation vitamin B12,Thermodynamics properties of axial coordination substitution reaction of four imidazole compounds on [Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was reported.The equilibrium constants Kof axial coordination substitution were evaluated by means of spectral absorption.The
and 
of reaction systems were also calculated.
, 百拇医药
Key words macrocyclic complex;equilibrium constant;imidazole compounds;thermodynamics
许多临床上的常用药物其结构都含有咪唑环，如抗真菌药物(克霉唑)、驱虫药物(正丁咪唑和甲苯咪唑)、治疗钩端螺旋体病的药物(咪唑酸酯)，以及用于治疗毛滴虫病和抗厌氧菌药物(灭滴灵)等.这些药物疗效显著，但常引起贫血等毒副作用，其致病机理仍不完全清楚.维生素B12〔1～2〕在人体生命活动过程中起着十分重要的作用，含量不足将会导致贫血症等.为探讨咪唑类药物对维生素B12的生物功能的影响，作者采用生物配位化学模拟法，从热力学的角度研究了四种咪唑类物质与维生素B12模拟物的相互作用.由于维生素B12是一种大环金属配合物，不仅分子量大，而且结构复杂，给研究它们之间的相互作用带来了一定困难，因而采用了结构相似、分子量较小的模拟物，用光谱的方法研究探讨它与咪唑类物质相互作用的热力学性质，对于人们深入了解咪唑类药物的副作用起因具有一定的意义.
, 百拇医药
1 实验部分
高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)，简称CoAL2，按照文献〔3〕方法合成.元素分析实验值(%)：C 37.9，H 6.7，N 11.4；理论值(%)：C 37.7，H 6.3，N 11.0.其余试剂均为分析纯(包括咪唑类物质).咪唑(Im)、2-甲基咪唑(MIm)使用前经乙醇重结晶，2-乙基-4-甲基咪唑(EMIm)为分析纯试剂，使用前未作处理.蒸馏水为溶剂，在甲硝唑(MND)的溶液中加入二甲基甲酰胺(30%，v/v).采用日本Shimadzu UV-240紫外分光光度计，Shimadzu TB-84恒温槽.
1.1 实验方法
采用分光光度法求算大环配合物CoAL2与咪唑类化合物的轴向配位反应热力学平衡常数，大环配合物CoAL2与咪唑类化合物轴向配位取代反应可表示为：
, 百拇医药
(1)
上式中n为1或者2.在整个反应中，物种L及B在测试波长范围内无吸收.
轴向配位取代反应(1)的平衡常数K和轴向配位取代反应的配位数n在轴向咪唑类化合物配体过量的条件下，采用平衡移动法求得〔4〕.根据平衡移动法，反应(1)的n及K可由下式求得：
(2)
在(2)式中Ae表示反应达到平衡时体系的吸光度，Ao表示轴向配位取代反应未发生时体系的吸光度，A∞表示轴向配位取代反应完全时体系的吸光度.根据方程(2)，由斜率求出n，由截距求出K.
准确称量，配制一系列相同浓度(10-4mol*L-1)大环配合物和不同浓度的轴向咪唑类化合物配体(4×10-3～1×10-1mol*L-1)溶液，将它们放置48 h以后，待反应体系达到平衡，分别在25℃，30℃，35℃和40℃时测其吸光度值，实验数据采用IBM-586微机处理，轴配取代反应过程中的光谱图见图1，在图1中，a部分为大环配合物CoAL2的光谱图，b部分为咪唑与CoAL2反应后的光谱图，从图1中可以看出，随着配体Im浓度的增加，a部分的吸收峰逐渐减小，而b部分的吸收峰逐渐增大，等吸光点的出现，意味着Im的加入形成了新的配位物种.
, 百拇医药
Fig.1 Spectral change which occured on addition
of Im to CoAL\-2 in water at 25°
2 结果与讨论
大环配合物CoAL\-2与四种咪唑类化合物在不同温度下的相互作用结果见表1.
Tab.1 The thermodynamic equilibrium constant when CoAL\-2 reacted on four
imidazole compounds at different temperatures
Ligand
, 百拇医药 n
K×10-3
25℃
30℃
35℃
40℃
Im
2
35.25
25.34
18.58
13.39
MIm
, 百拇医药
2
33.86
24.83
17.85
13.23
EMIm
2
22.93
16.98
13.49
10.20
MND
1
, 百拇医药
1.03
0.80
0.68
0.51
从表1的数据可以看出，由于轴向配体的差异，导致轴向配位取代反应配位数可以为2或1.轴向配体的空间位阻小且有供电子效应存在，易发生轴向配位数为2的配位取代反应，其配合物的结构式见图2.反之，轴向配体的空间位阻大，且有拉电子效应存在，仅能发生轴向配位数为1的配位取代反应.在相同条件下，空间位阻与电子效应相比前者起主控作用.轴向配体空间位阻越大，所形成的轴向配位取代配合物越不稳定，随着轴向配体空间位阻的增大和拉电子效应的出现，仅能发生轴向配位数为1的配位取代反应，主要是由于大环配合物在与轴向配体反应的过程中，为了能与轴向配体有效成键，大环配合物中的金属离子要离开大环平面，侧向与轴向配体成键的一方〔5〕，由于轴向配体空间位阻障碍和碱性的减弱以及大环配合物的孔径所限，使得第二个轴向配位取代反应难以发生.
, 百拇医药
Fig.2 Plot of complex of axial di—coordination
轴向配位取代反应过程中的体系热力学函数ΔrH 0 —m和ΔrS 0 —m根据Van′t Hoff方程求得：
(3)
根据方程(3)，以InK对1/T线性回归可求得体系的
和
，结果见表2，r为线性相关系数.
Tab.2 Thermodynamic parameters when CoAL2 reacted on four imidazole compounds
, http://www.100md.com
Ligand
n
r
(kJ*mol-1)
(JK-1/mol-1)
Im
2
-49.57
-79.32
0.9988
, 百拇医药
MIm
2
-48.39
-75.64
0.9989
EMIm
2
-41.70
-56.62
0.9985
MND
1
-34.82
, http://www.100md.com
-59.20
0.9974
从表2可以看出：大环配合物CoAL2与四种咪唑类化合物的轴向配位取代反应都是放热反应，反应后可形成稳定的轴向配位取代配合物.由于轴向配位取代反应发生后，配合物的能量降低，有序度增加，因此整个体系的熵变减小.
综上所述，影响配合物性质的因素很多，但在所研究的轴向配位取代反应热力学过程中，空间位阻效应起主导作用.咪唑类药物的空间位阻越大，取代基的拉电子效应越强，与维生素B12模拟物相互作用强度越小，因此，此类化合物对维生素B12的模拟物生物功能破坏性会相对减小.根据实验结果，如果咪唑类物质与模拟物的相互作用和维生素B12的相一致，可以推测，患者在长期服用咪唑类药物时，要注意适当补充一定剂量的维生素B12，以预防维生素B12缺乏性贫血症的发生.关于与维生素B12的直接作用，仍在进一步研究.
, 百拇医药
1国家自然科学基金资助项目 No.29771020
2通讯联系人 现址：沈阳药科大学34信箱，沈阳 110015
3沈阳药科大学测试中心，沈阳 110015
参考文献
[1] Bonnett R.The chemistry the vitamin B12 group.Chem Rev,1963,63(6):573～589
[2] Halpern J,Mather JP.Pentacyanobenzylcobaltate(Ⅲ).J Am Chem Soc,1964,86(11):2311
, 百拇医药 [3] Sadasivan N,Endicott JF.The synthesis and chemistry of a novel macrocyclic schiff base dihydrogen perchlorate by condensation of Fe(en)2+3 with acetone.J Am Chem Soc,1966,88(23):5468～5472
[4] 张祥麟，康衡.配位化学.长沙：中南工业大学出版社，1986.234～242
[5] 朱志昂，延玺，张智慧，等.钴(Ⅱ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996,12(4):372～375
收稿日期:1998-10-23, http://www.100md.com(延 玺2 宋爱华3 朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌)
单位：南开大学化学系，天津 300071
关键词：大环配合物；平衡常数；咪唑类化合物；热力学
中国药物化学杂志990108 摘 要 采用水溶性的大环钴配合物，高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)模拟维生素B12，用光谱方法首次对咪唑类化合物与该配合物的轴向配位取代反应热力学性质进行了研究，探讨了咪唑类化合物的取代基对轴配位取代反应的影响，对实验数据进行了拟合处理，得到了轴配位取代反应过程的热力学平衡常数.首次提出了咪唑类化合物通过轴向配位取代反应可能在生物体内破坏维生素B12的生物功能，从而引起患者维生素B12缺乏性贫血症的发生.
, 百拇医药
Study on the Thermodynamics Properties of Axial Coordination Substitution Reaction of Imidazole Compounds and Metal Macrocyclic Complex
Yan Xi,Song Aihua,Zhu Shourong,Lin Huakuan,Zhu Zhiang,Chen Rongti
(Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071)
Abstract The dichloro(5,7,7,12,14,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,11-diene)cobalt(Ⅲ)perchlorate[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was prepared for imitation vitamin B12,Thermodynamics properties of axial coordination substitution reaction of four imidazole compounds on [Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was reported.The equilibrium constants Kof axial coordination substitution were evaluated by means of spectral absorption.The
and of reaction systems were also calculated., 百拇医药
Key words macrocyclic complex;equilibrium constant;imidazole compounds;thermodynamics
许多临床上的常用药物其结构都含有咪唑环，如抗真菌药物(克霉唑)、驱虫药物(正丁咪唑和甲苯咪唑)、治疗钩端螺旋体病的药物(咪唑酸酯)，以及用于治疗毛滴虫病和抗厌氧菌药物(灭滴灵)等.这些药物疗效显著，但常引起贫血等毒副作用，其致病机理仍不完全清楚.维生素B12〔1～2〕在人体生命活动过程中起着十分重要的作用，含量不足将会导致贫血症等.为探讨咪唑类药物对维生素B12的生物功能的影响，作者采用生物配位化学模拟法，从热力学的角度研究了四种咪唑类物质与维生素B12模拟物的相互作用.由于维生素B12是一种大环金属配合物，不仅分子量大，而且结构复杂，给研究它们之间的相互作用带来了一定困难，因而采用了结构相似、分子量较小的模拟物，用光谱的方法研究探讨它与咪唑类物质相互作用的热力学性质，对于人们深入了解咪唑类药物的副作用起因具有一定的意义.
, 百拇医药
1 实验部分
高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)，简称CoAL2，按照文献〔3〕方法合成.元素分析实验值(%)：C 37.9，H 6.7，N 11.4；理论值(%)：C 37.7，H 6.3，N 11.0.其余试剂均为分析纯(包括咪唑类物质).咪唑(Im)、2-甲基咪唑(MIm)使用前经乙醇重结晶，2-乙基-4-甲基咪唑(EMIm)为分析纯试剂，使用前未作处理.蒸馏水为溶剂，在甲硝唑(MND)的溶液中加入二甲基甲酰胺(30%，v/v).采用日本Shimadzu UV-240紫外分光光度计，Shimadzu TB-84恒温槽.
1.1 实验方法
采用分光光度法求算大环配合物CoAL2与咪唑类化合物的轴向配位反应热力学平衡常数，大环配合物CoAL2与咪唑类化合物轴向配位取代反应可表示为：
, 百拇医药
(1)
上式中n为1或者2.在整个反应中，物种L及B在测试波长范围内无吸收.
轴向配位取代反应(1)的平衡常数K和轴向配位取代反应的配位数n在轴向咪唑类化合物配体过量的条件下，采用平衡移动法求得〔4〕.根据平衡移动法，反应(1)的n及K可由下式求得：
(2)
在(2)式中Ae表示反应达到平衡时体系的吸光度，Ao表示轴向配位取代反应未发生时体系的吸光度，A∞表示轴向配位取代反应完全时体系的吸光度.根据方程(2)，由斜率求出n，由截距求出K.
准确称量，配制一系列相同浓度(10-4mol*L-1)大环配合物和不同浓度的轴向咪唑类化合物配体(4×10-3～1×10-1mol*L-1)溶液，将它们放置48 h以后，待反应体系达到平衡，分别在25℃，30℃，35℃和40℃时测其吸光度值，实验数据采用IBM-586微机处理，轴配取代反应过程中的光谱图见图1，在图1中，a部分为大环配合物CoAL2的光谱图，b部分为咪唑与CoAL2反应后的光谱图，从图1中可以看出，随着配体Im浓度的增加，a部分的吸收峰逐渐减小，而b部分的吸收峰逐渐增大，等吸光点的出现，意味着Im的加入形成了新的配位物种.
, 百拇医药
Fig.1 Spectral change which occured on addition
of Im to CoAL\-2 in water at 25°
2 结果与讨论
大环配合物CoAL\-2与四种咪唑类化合物在不同温度下的相互作用结果见表1.
Tab.1 The thermodynamic equilibrium constant when CoAL\-2 reacted on four
imidazole compounds at different temperatures
Ligand
, 百拇医药 n
K×10-3
25℃
30℃
35℃
40℃
Im
2
35.25
25.34
18.58
13.39
MIm
, 百拇医药
2
33.86
24.83
17.85
13.23
EMIm
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22.93
16.98
13.49
10.20
MND
1
, 百拇医药
1.03
0.80
0.68
0.51
从表1的数据可以看出，由于轴向配体的差异，导致轴向配位取代反应配位数可以为2或1.轴向配体的空间位阻小且有供电子效应存在，易发生轴向配位数为2的配位取代反应，其配合物的结构式见图2.反之，轴向配体的空间位阻大，且有拉电子效应存在，仅能发生轴向配位数为1的配位取代反应.在相同条件下，空间位阻与电子效应相比前者起主控作用.轴向配体空间位阻越大，所形成的轴向配位取代配合物越不稳定，随着轴向配体空间位阻的增大和拉电子效应的出现，仅能发生轴向配位数为1的配位取代反应，主要是由于大环配合物在与轴向配体反应的过程中，为了能与轴向配体有效成键，大环配合物中的金属离子要离开大环平面，侧向与轴向配体成键的一方〔5〕，由于轴向配体空间位阻障碍和碱性的减弱以及大环配合物的孔径所限，使得第二个轴向配位取代反应难以发生.
, 百拇医药
Fig.2 Plot of complex of axial di—coordination
轴向配位取代反应过程中的体系热力学函数ΔrH 0 —m和ΔrS 0 —m根据Van′t Hoff方程求得：
(3)
根据方程(3)，以InK对1/T线性回归可求得体系的
和，结果见表2，r为线性相关系数.Tab.2 Thermodynamic parameters when CoAL2 reacted on four imidazole compounds
, http://www.100md.com
Ligand
n
r
(kJ*mol-1)
(JK-1/mol-1)
Im
2
-49.57
-79.32
0.9988
, 百拇医药
MIm
2
-48.39
-75.64
0.9989
EMIm
2
-41.70
-56.62
0.9985
MND
1
-34.82
, http://www.100md.com
-59.20
0.9974
从表2可以看出：大环配合物CoAL2与四种咪唑类化合物的轴向配位取代反应都是放热反应，反应后可形成稳定的轴向配位取代配合物.由于轴向配位取代反应发生后，配合物的能量降低，有序度增加，因此整个体系的熵变减小.
综上所述，影响配合物性质的因素很多，但在所研究的轴向配位取代反应热力学过程中，空间位阻效应起主导作用.咪唑类药物的空间位阻越大，取代基的拉电子效应越强，与维生素B12模拟物相互作用强度越小，因此，此类化合物对维生素B12的模拟物生物功能破坏性会相对减小.根据实验结果，如果咪唑类物质与模拟物的相互作用和维生素B12的相一致，可以推测，患者在长期服用咪唑类药物时，要注意适当补充一定剂量的维生素B12，以预防维生素B12缺乏性贫血症的发生.关于与维生素B12的直接作用，仍在进一步研究.
, 百拇医药
1国家自然科学基金资助项目 No.29771020
2通讯联系人 现址：沈阳药科大学34信箱，沈阳 110015
3沈阳药科大学测试中心，沈阳 110015
参考文献
[1] Bonnett R.The chemistry the vitamin B12 group.Chem Rev,1963,63(6):573～589
[2] Halpern J,Mather JP.Pentacyanobenzylcobaltate(Ⅲ).J Am Chem Soc,1964,86(11):2311
, 百拇医药 [3] Sadasivan N,Endicott JF.The synthesis and chemistry of a novel macrocyclic schiff base dihydrogen perchlorate by condensation of Fe(en)2+3 with acetone.J Am Chem Soc,1966,88(23):5468～5472
[4] 张祥麟，康衡.配位化学.长沙：中南工业大学出版社，1986.234～242
[5] 朱志昂，延玺，张智慧，等.钴(Ⅱ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996,12(4):372～375
收稿日期:1998-10-23, http://www.100md.com(延 玺2 宋爱华3 朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌)