再论胰岛素抵抗和胰岛素敏感性指数
作者：纪宝华
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院心内科
关键词：
中华内科杂志/980203
编者按 在胰岛素敏感性测定方法中，正常血糖胰岛素钳夹技术为公认的金标准，但由于其昂贵费时，限制了该方法在某些研究领域的应用，随之诞生了许多简易测定胰岛素敏感性的方法，在研究中究竟应选择哪一种方法呢?近期本刊先后收到两篇有关文章，在此奉献给读者，供大家讨论、参考。
近年，临床医师对高血压、糖尿病、异常脂蛋白血症有了进一步认识。内科医师治疗高血压时会考虑到其他经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脑血管疾病的危险因素，糖尿病医师对糖尿病的治疗认识也有很大改变，认为心脑血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因，纠正病人所有的危险因素比单独控制血糖对降低心脑血管疾病的发病率和病死率重要得多。
, 百拇医药
医生们早已认识到，肥胖和Ⅱ型糖尿病病人存在胰岛素抵抗(IR)。1988年Reaven等以正常血糖高胰岛素钳夹技术证实，部分原发性高血压病人存在IR。起初认为IR引起代偿性高胰岛素血症，后者可致一系列代谢紊乱和动脉粥样硬化，命名X综合征或IR综合征。现在许多作者又倾向于IR是上述代谢紊乱的基础，这些代谢紊乱又可导致动脉粥样硬化。
多数研究者认为，IR综合征和动脉粥样硬化都是多基因遗传性疾病。1989年Barker等提出，在胎儿或婴儿时期营养不良，待成年后可能由于胰岛细胞发育不良易产生IR，又称小婴儿综合征(small baby syndrome)。
在胰岛素抵抗研究中，一系列问题有待进一步探讨：
1.目前一般实验室以常规放射免疫法测定胰岛素血浓度不能区分胰岛素前体和胰岛素，因此都有不同程度被高估。胰岛素前体在IR中起什么作用?有人认为在糖尿病前期病人中胰岛素和胰岛素前体血浓度均升高，并认为胰岛素前体是糖尿病的重要危险因子；但说法不一，尚无定论。
, 百拇医药
2.是否能找到有关的基因突变，从分子生物学上有所突破。目前一般认为IR综合征是一组常见的多基因遗传性疾病，受多种环境因素影响，但研究进展得很缓慢。
3.IR导致动脉粥样硬化的假说至今多为横断面分析提示其可能性，尚缺乏前瞻性直接证据，要证实此假说目前尚有一定困难。能否在疾病早期筛选出IR，及时防治能否延缓或纠正动脉粥样硬化?
4.从IR到动脉粥样硬化的细节尚有很多不详之处。
5.目前国内外备受关注的问题是如何检测IR，哪种方法最准确可靠?这个问题非常重要，因为IR已成为一研究热点，各家根据自己的经验制定胰岛素敏感性指数，是否能以此推测IR?这个问题不解决，很多类似的研究，如IR与高血压、肥胖、血脂、血尿酸、糖尿病、动脉粥样硬化、红细胞胰岛素受体、血小板内钙离子等等的相关关系都可能是一种错误的联系(amissing link)。对全国来说也是一种误导，浪费人力物力。今年4月下旬由中华内科杂志编辑部组织在厦门召开的全国高血压与高血压急症防治学术研讨会上，不少专家和代表也提出，在IR的定义和筛选方法不统一情况下，广泛开展各种相关关系的研究是不合适的。
, http://www.100md.com
文献中一致认为DeFranzo提出的正常血糖高胰岛素钳夹技术和Reaven的生长抑素(somatostatin)抑制内源性胰岛素，改良钳夹技术(都简称钳夹技术)是测定IR的金标准，但操作费时，价格昂贵，难以推广。许多作者提出很多简易测定IR的方法，简述如下：
1.空腹血胰岛素水平和Caro提出的空腹血葡萄糖(mg/dl)/空腹血胰岛素(μU/ml)<6，都曾被认为与钳夹技术相关，认为可间接测定IR，近年来都已被前瞻性研究所否定。
2.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)同步测定血中胰岛素，根据胰岛素反应水平或胰岛素曲线下面积判断IR，是国内外常用方法(我院于1990年起也是用此法)。Oletsky和Reaven[1]早已报道，在正常人中相隔48小时，进行第二次OGTT，其餐后2小时胰岛素反应水平明显不同(差别超过30%以上)者占50%。
3.Bergman 1981年提出微小模型分析法(minimal model analysis)，虽比钳夹技术简化，静脉葡萄糖耐量试验同步测定血中胰岛素反应，根据血糖和胰岛素动态改变，应用微机计算胰岛素的敏感性。每次试验要抽血化验25次。此法也曾流行一时，因为胰岛素反应不稳定，以后出现外源胰岛素改良法。最近，Howard等[2]应用胰岛素改良的静脉葡萄糖耐量试验中多次抽血进行微小模型分析[minimal model analysis of insulin modified (frequently sampled Ⅳ glucose tolerance test-FSIVGTT)]，研究1 400人中IR与动脉粥样硬化的相关关系。Reaven[3]对FSIVGTT测定IR提出不同看法。Abbate等[4]对同一个人分别2次以此法测定胰岛素敏感性，其变异系数达15%。目前应用此方法时所用胰岛素的剂量有大小之分，各家尚未统一认识，有人认为大剂量外源胰岛素有利于抑制内生胰岛素分泌，可重复性较好。
, 百拇医药
4.李光伟医师[5]提出一种新的胰岛素敏感指数(1/空腹血糖×空腹胰岛素)与钳夹技术呈显著相关。与此类似的是，Duncan等[6]提出的空腹IR指数(FIRI)=空腹血糖×空腹胰岛素/25，与钳夹技术也显著相关。Del Prato和Pozzilli[7]根据他们的实验，提出FIRI与钳夹方法不相关，并对Duncan等人的工作表示异议。目前我国许多医疗单位已能测定空腹血糖和胰岛素，以此推测胰岛素敏感性指数是倍受欢迎，但是仅凭一次空腹血标本试图解决复杂的胰岛素敏感性问题是很值得怀疑的。
胰岛素在体内有许多生理作用，研究较多的是糖代谢作用。体内抗胰岛素物质增多、胰岛素受体和受体后异常都可影响胰岛素敏感性。正常人血中胰岛素浓度波动很大，除IR以外，受血中葡萄糖浓度、胰腺β细胞的分泌功能和机体对胰岛素的清除率等因素的影响。空腹血糖的变异系数也很大，除IR以外受肝糖异生、肾脏糖阈等因素的影响。既然血糖和胰岛素血浓度的变异系数很大，以一次血标本结果推算胰岛素敏感性是很不可靠的。Reaven等至今还是以钳夹技术来研究IR与其他代谢疾病的相关关系，因此报告病例数量不可能很大。“全国高血压与高血压急症防治学术研讨会”上，福建医学院高血压研究所在国内率先报道以钳夹技术进行IR的研究，初步结果与简易的胰岛素敏感指数不相关。近年Taegtmeyer[8]和Reaven[3]都提到，目前要想在人群中正确筛选IR尚没有很好的方法，也就是这个原因很难证实IR与各种代谢紊乱和动脉粥样硬化之间的相关关系。
, 百拇医药
我们还应该清楚的认识到，一个胰岛素敏感性指数的真正价值是要看它是否能在人群中找出IR，前瞻性纠正IR，降低心血管疾病的发病率和病死率。
最后引用Hugel的名言：“当我们深入到事物的实质，将会发现还有许多问题我们没有搞清楚”。
我们对IR的认识比以前提高了，提出不少问题，相信通过大家的努力会逐步深化我们对事物本质的认识。
参考文献
1 Oletsky JM, Reaven GM. Insulin and glucose responses to identical oral glucose tolerance tests performed 48 hours apart. Diabetes, 1974, 23:449-453.
2 Howard G, O′leary DH, Zaccaro D, et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation, 1996, 93:1809-1817.
, http://www.100md.com
3 Reaven GM. Insulin resistence, its consequences, and coronary heart disease. Circulation, 1996, 93:1780-1783.
4 Abbate SL, Fujimoto WY, Brunzell JD, et al. Effect of heparin on insulin-glucose interactions measured by the minimal model technique: implications for reproducibility using this method. Metabolism, 1993, 42:353-357.
5 李光伟，潘孝仁，Lillioja S， 等.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志，1993，32：656-660.
, 百拇医药 6 Duncan MH, Singh BM, Wise PH, et al. A simple measure of insulin resistance. Lancet, 1995, 346:120-121.
7 Del Prato S. Pozzilli P. FIRI: fasting or false insulin resistance index? Lancet, 1996, 347:132.
8 Taegtmeyer H. Insulin resistance and atherosclerosis. Circulation, 1996, 93:1777-1779.
(收稿：1997-06-04), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院心内科
关键词：
中华内科杂志/980203
编者按 在胰岛素敏感性测定方法中，正常血糖胰岛素钳夹技术为公认的金标准，但由于其昂贵费时，限制了该方法在某些研究领域的应用，随之诞生了许多简易测定胰岛素敏感性的方法，在研究中究竟应选择哪一种方法呢?近期本刊先后收到两篇有关文章，在此奉献给读者，供大家讨论、参考。
近年，临床医师对高血压、糖尿病、异常脂蛋白血症有了进一步认识。内科医师治疗高血压时会考虑到其他经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脑血管疾病的危险因素，糖尿病医师对糖尿病的治疗认识也有很大改变，认为心脑血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因，纠正病人所有的危险因素比单独控制血糖对降低心脑血管疾病的发病率和病死率重要得多。
, 百拇医药
医生们早已认识到，肥胖和Ⅱ型糖尿病病人存在胰岛素抵抗(IR)。1988年Reaven等以正常血糖高胰岛素钳夹技术证实，部分原发性高血压病人存在IR。起初认为IR引起代偿性高胰岛素血症，后者可致一系列代谢紊乱和动脉粥样硬化，命名X综合征或IR综合征。现在许多作者又倾向于IR是上述代谢紊乱的基础，这些代谢紊乱又可导致动脉粥样硬化。
多数研究者认为，IR综合征和动脉粥样硬化都是多基因遗传性疾病。1989年Barker等提出，在胎儿或婴儿时期营养不良，待成年后可能由于胰岛细胞发育不良易产生IR，又称小婴儿综合征(small baby syndrome)。
在胰岛素抵抗研究中，一系列问题有待进一步探讨：
1.目前一般实验室以常规放射免疫法测定胰岛素血浓度不能区分胰岛素前体和胰岛素，因此都有不同程度被高估。胰岛素前体在IR中起什么作用?有人认为在糖尿病前期病人中胰岛素和胰岛素前体血浓度均升高，并认为胰岛素前体是糖尿病的重要危险因子；但说法不一，尚无定论。
, 百拇医药
2.是否能找到有关的基因突变，从分子生物学上有所突破。目前一般认为IR综合征是一组常见的多基因遗传性疾病，受多种环境因素影响，但研究进展得很缓慢。
3.IR导致动脉粥样硬化的假说至今多为横断面分析提示其可能性，尚缺乏前瞻性直接证据，要证实此假说目前尚有一定困难。能否在疾病早期筛选出IR，及时防治能否延缓或纠正动脉粥样硬化?
4.从IR到动脉粥样硬化的细节尚有很多不详之处。
5.目前国内外备受关注的问题是如何检测IR，哪种方法最准确可靠?这个问题非常重要，因为IR已成为一研究热点，各家根据自己的经验制定胰岛素敏感性指数，是否能以此推测IR?这个问题不解决，很多类似的研究，如IR与高血压、肥胖、血脂、血尿酸、糖尿病、动脉粥样硬化、红细胞胰岛素受体、血小板内钙离子等等的相关关系都可能是一种错误的联系(amissing link)。对全国来说也是一种误导，浪费人力物力。今年4月下旬由中华内科杂志编辑部组织在厦门召开的全国高血压与高血压急症防治学术研讨会上，不少专家和代表也提出，在IR的定义和筛选方法不统一情况下，广泛开展各种相关关系的研究是不合适的。
, http://www.100md.com
文献中一致认为DeFranzo提出的正常血糖高胰岛素钳夹技术和Reaven的生长抑素(somatostatin)抑制内源性胰岛素，改良钳夹技术(都简称钳夹技术)是测定IR的金标准，但操作费时，价格昂贵，难以推广。许多作者提出很多简易测定IR的方法，简述如下：
1.空腹血胰岛素水平和Caro提出的空腹血葡萄糖(mg/dl)/空腹血胰岛素(μU/ml)<6，都曾被认为与钳夹技术相关，认为可间接测定IR，近年来都已被前瞻性研究所否定。
2.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)同步测定血中胰岛素，根据胰岛素反应水平或胰岛素曲线下面积判断IR，是国内外常用方法(我院于1990年起也是用此法)。Oletsky和Reaven[1]早已报道，在正常人中相隔48小时，进行第二次OGTT，其餐后2小时胰岛素反应水平明显不同(差别超过30%以上)者占50%。
3.Bergman 1981年提出微小模型分析法(minimal model analysis)，虽比钳夹技术简化，静脉葡萄糖耐量试验同步测定血中胰岛素反应，根据血糖和胰岛素动态改变，应用微机计算胰岛素的敏感性。每次试验要抽血化验25次。此法也曾流行一时，因为胰岛素反应不稳定，以后出现外源胰岛素改良法。最近，Howard等[2]应用胰岛素改良的静脉葡萄糖耐量试验中多次抽血进行微小模型分析[minimal model analysis of insulin modified (frequently sampled Ⅳ glucose tolerance test-FSIVGTT)]，研究1 400人中IR与动脉粥样硬化的相关关系。Reaven[3]对FSIVGTT测定IR提出不同看法。Abbate等[4]对同一个人分别2次以此法测定胰岛素敏感性，其变异系数达15%。目前应用此方法时所用胰岛素的剂量有大小之分，各家尚未统一认识，有人认为大剂量外源胰岛素有利于抑制内生胰岛素分泌，可重复性较好。
, 百拇医药
4.李光伟医师[5]提出一种新的胰岛素敏感指数(1/空腹血糖×空腹胰岛素)与钳夹技术呈显著相关。与此类似的是，Duncan等[6]提出的空腹IR指数(FIRI)=空腹血糖×空腹胰岛素/25，与钳夹技术也显著相关。Del Prato和Pozzilli[7]根据他们的实验，提出FIRI与钳夹方法不相关，并对Duncan等人的工作表示异议。目前我国许多医疗单位已能测定空腹血糖和胰岛素，以此推测胰岛素敏感性指数是倍受欢迎，但是仅凭一次空腹血标本试图解决复杂的胰岛素敏感性问题是很值得怀疑的。
胰岛素在体内有许多生理作用，研究较多的是糖代谢作用。体内抗胰岛素物质增多、胰岛素受体和受体后异常都可影响胰岛素敏感性。正常人血中胰岛素浓度波动很大，除IR以外，受血中葡萄糖浓度、胰腺β细胞的分泌功能和机体对胰岛素的清除率等因素的影响。空腹血糖的变异系数也很大，除IR以外受肝糖异生、肾脏糖阈等因素的影响。既然血糖和胰岛素血浓度的变异系数很大，以一次血标本结果推算胰岛素敏感性是很不可靠的。Reaven等至今还是以钳夹技术来研究IR与其他代谢疾病的相关关系，因此报告病例数量不可能很大。“全国高血压与高血压急症防治学术研讨会”上，福建医学院高血压研究所在国内率先报道以钳夹技术进行IR的研究，初步结果与简易的胰岛素敏感指数不相关。近年Taegtmeyer[8]和Reaven[3]都提到，目前要想在人群中正确筛选IR尚没有很好的方法，也就是这个原因很难证实IR与各种代谢紊乱和动脉粥样硬化之间的相关关系。
, 百拇医药
我们还应该清楚的认识到，一个胰岛素敏感性指数的真正价值是要看它是否能在人群中找出IR，前瞻性纠正IR，降低心血管疾病的发病率和病死率。
最后引用Hugel的名言：“当我们深入到事物的实质，将会发现还有许多问题我们没有搞清楚”。
我们对IR的认识比以前提高了，提出不少问题，相信通过大家的努力会逐步深化我们对事物本质的认识。
参考文献
1 Oletsky JM, Reaven GM. Insulin and glucose responses to identical oral glucose tolerance tests performed 48 hours apart. Diabetes, 1974, 23:449-453.
2 Howard G, O′leary DH, Zaccaro D, et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation, 1996, 93:1809-1817.
, http://www.100md.com
3 Reaven GM. Insulin resistence, its consequences, and coronary heart disease. Circulation, 1996, 93:1780-1783.
4 Abbate SL, Fujimoto WY, Brunzell JD, et al. Effect of heparin on insulin-glucose interactions measured by the minimal model technique: implications for reproducibility using this method. Metabolism, 1993, 42:353-357.
5 李光伟，潘孝仁，Lillioja S， 等.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志，1993，32：656-660.
, 百拇医药 6 Duncan MH, Singh BM, Wise PH, et al. A simple measure of insulin resistance. Lancet, 1995, 346:120-121.
7 Del Prato S. Pozzilli P. FIRI: fasting or false insulin resistance index? Lancet, 1996, 347:132.
8 Taegtmeyer H. Insulin resistance and atherosclerosis. Circulation, 1996, 93:1777-1779.
(收稿：1997-06-04), 百拇医药