提高对成年人生长激素缺乏综合征的认识
作者：史轶蘩
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科
关键词：
中华内科杂志/980201
成年人的垂体仍继续分泌生长激素(GH)。过去一直认为GH对成年人无明显生理作用。实际上1963年Falkheden已报道了成年人GH缺乏的后果，他在切除垂体的乳腺癌、糖尿病视网膜病变及肢端肥大症患者中观察到，其基础代谢率、血容量、心率、心输出量、心搏量、肾小球滤过率、肾血流量等均减低。这些改变在给予甲状腺素、肾上腺皮质激素及性腺激素后仍不能恢复正常，因之认为这是GH分泌消失的结果。全垂体功能低减时垂体激素分泌丧失的顺序依次为GH、促性腺激素、促甲状腺素，最后为促肾上腺皮质激素。
成年人GH缺乏的研究工作主要是在近十余年进行的。1985年成功地用基因重组技术合成人GH后，实现了在成年GH缺乏患者中作有对照组的临床研究，从而证明人GH对成年人GH缺乏患者身体组成、代谢、器官功能及生活质量等有着重要的作用。
, 百拇医药
一、患病率及病因
成年人GH缺乏的患病率尚不详。Rosen和Bengtsson[1]报告的337例垂体前叶功能低减患者中，223例(67%)有垂体瘤。按瑞典哥德堡地区病人计算，每年每百万人中有10例获得性GH缺乏。因此大部分成年人GH缺乏是因垂体及鞍区肿瘤或其治疗引起的。但是人GH的整合分泌量是与年龄相关的，在青春期上升，青春后期达高峰，以后逐渐下降。青春后期、21～30岁、31～60岁及60岁后的24小时血GH平均水平分别为青春期前的130%～210%、58%～60%、35%～47%及23%～40%[2]。因之60岁以上的老年人GH分泌量不到青春期峰值的1/6，即随着年龄的增长产生了相对的GH缺乏。由此，GH是否为有效的抗衰老药物也引起了研究者的极大关注。
二、成年人GH缺乏的病理生理改变
1.身体组分：GH有合成蛋白质、溶解脂肪及抗排钠的作用，故成年人GH缺乏患者有不少身体组成成分的改变。Salomon等[3]对24例患者研究的结果是，体重为标准体重的126%±5%。体脂肪量平均比对照组增加7%，其中男性平均增加2.4 kg，女性平均增加3.3 kg。体内肌肉量为对照组的93%±2%，大腿肌肉占65%、脂肪占35%，而健康人大腿肌肉及脂肪量分别占85%及15%。成年人GH缺乏的另一特征是脱水，Gteborg报道，106例患者中男性及女性患者的细胞外液分别平均下降2.4 kg及2.8 kg，相当于体重的15%。
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2.脂蛋白代谢[4，5]：对成年人GH缺乏患者的脂蛋白代谢研究结果不完全一致，血总胆固醇水平正常或升高、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平增高、高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平正常或下降、血甘油三酯水平正常或升高，说明GH对脂蛋白代谢有明显调节作用。
3.心功能：1990年Rosén和Bengtsson[1]回顾研究了1956～1987年间诊断的330例垂体功能低减，用甲状腺、肾上腺皮质及性腺激素替代治疗患者的死亡人数为104例，比全民预期死亡人数57例明显增高，其中死于心血管疾患的有60例，也比预期数31例为多。用三种靶腺激素替代治疗的成年GH缺乏患者心功能损害较严重，包括患高血压者增多、血纤维蛋白原水平增加及纤维蛋白溶酶原活化抑制物-1活性升高，用超声波测得的动脉粥样硬化斑块增多、动脉扩张度降低，运动时最大O2摄取量降低，及运动后心电图有缺血性ST段改变(心血管造影结果正常)[6]。
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4.肾功能：Falkheden的23例有替代激素治疗的垂体切除患者，于术后4～8周出现肾小球滤过率(GFR)及肾血浆流量(RPF)降低。最近Jφrgensen等[7]在22例成年人GH缺乏患者中也观察到上述改变。GH有抗排钠作用，此作用可能是GH直接对肾脏的作用[8]，或是通过激活肾素-血管紧张素系统[9]而导致的钠潴留。
5.骨代谢：成年人GH缺乏患者的骨量降低[10]，Wster[11]报告17%的成年人GH缺乏患者有脊椎骨折。患者血骨钙素水平降低，而尿吡啶啉排量升高，此二者分别为骨形成和骨吸收的敏感指标。GH对骨的作用可能直接通过特异性受体，或间接通过类胰岛素因子-1(IGF-1)。此外，GH的同化作用、强心作用、刺激性腺激素分泌作用，及通过肠道和肾脏影响钙代谢作用也都对骨代谢有影响。
6.生殖：已证实卵泡颗粒细胞有GH及IGF-1受体，卵泡膜细胞也有IGF-1受体。GH单独或与促卵泡激素(FSH)合用能使人卵泡颗粒细胞在体外分泌雌激素。临床上也报告在诱导女性排卵及男性性腺功能低减患者生精时，若对促性腺激素反应不佳时，同时应用GH及促性腺激素，排卵及生精反应得以加强[12]。
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7.碳水化合物代谢：研究得较少。体瘦的GH缺乏患者的空腹血糖和胰岛素水平均正常，但糖耐量有降低者。肥胖的GH缺乏患者有报道有高胰岛素血症及胰岛素抵抗者[13]。
8.运动能力：Cuneo等[14]研究25例成年人GH缺乏患者，其运动能力及最大心率分别为预期值的70%～75%及90%。这可能是与心搏量及全身肌肉量降低有关。
9.生活质量：对36例患者在其家进行测试，发现记忆丧失，无力，性格改变，无做事动力，精神不集中，及易遗忘等症状的发生率比正常人高。
三、用人GH替代治疗的效果
用重组人GH每周剂量为0.125～0.25 IU/kg治疗333例成人GH缺乏患者，并与332例用安慰剂者对照，上述GH缺乏临床表现均有明显改善。最常见的副作用是水潴留引起的水肿、关节肌肉痛及麻木。继续治疗则82%的患者水潴留表现消失。其他少见的不良反应，包括肿瘤复发尚须积累更多资料。
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四、临床应用人GH的展望
GH是人体内最强有力的促生长剂及蛋白质合成剂。研究其对体内各器官在不同发育阶段的影响，及开发其对功能失调脏器的纠正作用，必对维护人类健康有重要作用。过去我国内分泌学界在这方面开展的工作甚少，主要原因之一是进口的基因重组的人GH价格过于昂贵。近年来我国自制的人GH正在或已完成临床试验，国外研制的人GH促分泌剂也在进行临床试验，相信在各学科医生及专家的关注下，人GH应用于成年人GH缺乏或其他疾病的研究会逐渐开展并得到丰硕的成果。
参考文献
1Rosne T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet, 1990,336：285-288.
2 Ho KK, Hoffman DM. Aging and growth hormone. Horm Res, 1993,40：80-86.
, http://www.100md.com
3 Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, et al. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med, 1989,321：1797-1803.
4 Rosen T, Eden S, Larsson G, et al. Cardiovascular risk factors in adults patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol, 1993,129：195-200.
5 de Boer H, Block GJ, Voerman HJ, et al. Serum lipid levels in growth hormone-deficient men. Metabolism, 1994,43：199-203.
, 百拇医药
6 Bengtsson BA, Rosen T, Johosson JO, et al. Cardiovascular risk factors in adults with growth hormone deficiency. Endocr Metab, 1995,2(Suppl B)：29-35.
7 Jorgensen JO, Pedersen SA, Thuesen L, et al. Beneficial effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults. Lancet, 1989,1：1221-1225.
8 Ho KY, Kelly JJ. Role of growth hormone in fluid homeostasis. Horm Res, 1991,36(Suppl 1)：44-48.
9 Ho KY, Weissberger AJ. The antinatriuretic action of biosynthetic human growth hormone in man involves antivaction of the renin-angiotensin system. Metabolism, 1990,39：133-137.
, 百拇医药
10 Rehn U, Wster C, Erdmann J, et al. Determination of total bone density and body fat in adults with growth hormone deficiency using dual-energy X-ray absorptiometry. Acta Endocrinol, 1993,128(Suppl 2)：61.
11 Wster C. Growth hormone and bone metabolism. Acta Endocrinol 1993,128 (Suppl 2)：14-18.
12 Hillensj T, Bergh C. Effects of growth hormone on reproduction. Acta Endocrinol, 1993,128(Suppl 2)：23-25.
, http://www.100md.com
13 Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, et al. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol, 1992,37：387-397.
14 Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, et al. Growth hormone treatment in gorwth hormone-deficient adults. Ⅱ. Effects on exercise performance. J Appl Physiol, 1991,70：695-700.
(收稿：1997-12-02), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科
关键词：
中华内科杂志/980201
成年人的垂体仍继续分泌生长激素(GH)。过去一直认为GH对成年人无明显生理作用。实际上1963年Falkheden已报道了成年人GH缺乏的后果，他在切除垂体的乳腺癌、糖尿病视网膜病变及肢端肥大症患者中观察到，其基础代谢率、血容量、心率、心输出量、心搏量、肾小球滤过率、肾血流量等均减低。这些改变在给予甲状腺素、肾上腺皮质激素及性腺激素后仍不能恢复正常，因之认为这是GH分泌消失的结果。全垂体功能低减时垂体激素分泌丧失的顺序依次为GH、促性腺激素、促甲状腺素，最后为促肾上腺皮质激素。
成年人GH缺乏的研究工作主要是在近十余年进行的。1985年成功地用基因重组技术合成人GH后，实现了在成年GH缺乏患者中作有对照组的临床研究，从而证明人GH对成年人GH缺乏患者身体组成、代谢、器官功能及生活质量等有着重要的作用。
, 百拇医药
一、患病率及病因
成年人GH缺乏的患病率尚不详。Rosen和Bengtsson[1]报告的337例垂体前叶功能低减患者中，223例(67%)有垂体瘤。按瑞典哥德堡地区病人计算，每年每百万人中有10例获得性GH缺乏。因此大部分成年人GH缺乏是因垂体及鞍区肿瘤或其治疗引起的。但是人GH的整合分泌量是与年龄相关的，在青春期上升，青春后期达高峰，以后逐渐下降。青春后期、21～30岁、31～60岁及60岁后的24小时血GH平均水平分别为青春期前的130%～210%、58%～60%、35%～47%及23%～40%[2]。因之60岁以上的老年人GH分泌量不到青春期峰值的1/6，即随着年龄的增长产生了相对的GH缺乏。由此，GH是否为有效的抗衰老药物也引起了研究者的极大关注。
二、成年人GH缺乏的病理生理改变
1.身体组分：GH有合成蛋白质、溶解脂肪及抗排钠的作用，故成年人GH缺乏患者有不少身体组成成分的改变。Salomon等[3]对24例患者研究的结果是，体重为标准体重的126%±5%。体脂肪量平均比对照组增加7%，其中男性平均增加2.4 kg，女性平均增加3.3 kg。体内肌肉量为对照组的93%±2%，大腿肌肉占65%、脂肪占35%，而健康人大腿肌肉及脂肪量分别占85%及15%。成年人GH缺乏的另一特征是脱水，Gteborg报道，106例患者中男性及女性患者的细胞外液分别平均下降2.4 kg及2.8 kg，相当于体重的15%。
, 百拇医药
2.脂蛋白代谢[4，5]：对成年人GH缺乏患者的脂蛋白代谢研究结果不完全一致，血总胆固醇水平正常或升高、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平增高、高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平正常或下降、血甘油三酯水平正常或升高，说明GH对脂蛋白代谢有明显调节作用。
3.心功能：1990年Rosén和Bengtsson[1]回顾研究了1956～1987年间诊断的330例垂体功能低减，用甲状腺、肾上腺皮质及性腺激素替代治疗患者的死亡人数为104例，比全民预期死亡人数57例明显增高，其中死于心血管疾患的有60例，也比预期数31例为多。用三种靶腺激素替代治疗的成年GH缺乏患者心功能损害较严重，包括患高血压者增多、血纤维蛋白原水平增加及纤维蛋白溶酶原活化抑制物-1活性升高，用超声波测得的动脉粥样硬化斑块增多、动脉扩张度降低，运动时最大O2摄取量降低，及运动后心电图有缺血性ST段改变(心血管造影结果正常)[6]。
, 百拇医药
4.肾功能：Falkheden的23例有替代激素治疗的垂体切除患者，于术后4～8周出现肾小球滤过率(GFR)及肾血浆流量(RPF)降低。最近Jφrgensen等[7]在22例成年人GH缺乏患者中也观察到上述改变。GH有抗排钠作用，此作用可能是GH直接对肾脏的作用[8]，或是通过激活肾素-血管紧张素系统[9]而导致的钠潴留。
5.骨代谢：成年人GH缺乏患者的骨量降低[10]，Wster[11]报告17%的成年人GH缺乏患者有脊椎骨折。患者血骨钙素水平降低，而尿吡啶啉排量升高，此二者分别为骨形成和骨吸收的敏感指标。GH对骨的作用可能直接通过特异性受体，或间接通过类胰岛素因子-1(IGF-1)。此外，GH的同化作用、强心作用、刺激性腺激素分泌作用，及通过肠道和肾脏影响钙代谢作用也都对骨代谢有影响。
6.生殖：已证实卵泡颗粒细胞有GH及IGF-1受体，卵泡膜细胞也有IGF-1受体。GH单独或与促卵泡激素(FSH)合用能使人卵泡颗粒细胞在体外分泌雌激素。临床上也报告在诱导女性排卵及男性性腺功能低减患者生精时，若对促性腺激素反应不佳时，同时应用GH及促性腺激素，排卵及生精反应得以加强[12]。
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7.碳水化合物代谢：研究得较少。体瘦的GH缺乏患者的空腹血糖和胰岛素水平均正常，但糖耐量有降低者。肥胖的GH缺乏患者有报道有高胰岛素血症及胰岛素抵抗者[13]。
8.运动能力：Cuneo等[14]研究25例成年人GH缺乏患者，其运动能力及最大心率分别为预期值的70%～75%及90%。这可能是与心搏量及全身肌肉量降低有关。
9.生活质量：对36例患者在其家进行测试，发现记忆丧失，无力，性格改变，无做事动力，精神不集中，及易遗忘等症状的发生率比正常人高。
三、用人GH替代治疗的效果
用重组人GH每周剂量为0.125～0.25 IU/kg治疗333例成人GH缺乏患者，并与332例用安慰剂者对照，上述GH缺乏临床表现均有明显改善。最常见的副作用是水潴留引起的水肿、关节肌肉痛及麻木。继续治疗则82%的患者水潴留表现消失。其他少见的不良反应，包括肿瘤复发尚须积累更多资料。
, 百拇医药
四、临床应用人GH的展望
GH是人体内最强有力的促生长剂及蛋白质合成剂。研究其对体内各器官在不同发育阶段的影响，及开发其对功能失调脏器的纠正作用，必对维护人类健康有重要作用。过去我国内分泌学界在这方面开展的工作甚少，主要原因之一是进口的基因重组的人GH价格过于昂贵。近年来我国自制的人GH正在或已完成临床试验，国外研制的人GH促分泌剂也在进行临床试验，相信在各学科医生及专家的关注下，人GH应用于成年人GH缺乏或其他疾病的研究会逐渐开展并得到丰硕的成果。
参考文献
1Rosne T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet, 1990,336：285-288.
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3 Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, et al. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med, 1989,321：1797-1803.
4 Rosen T, Eden S, Larsson G, et al. Cardiovascular risk factors in adults patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol, 1993,129：195-200.
5 de Boer H, Block GJ, Voerman HJ, et al. Serum lipid levels in growth hormone-deficient men. Metabolism, 1994,43：199-203.
, 百拇医药
6 Bengtsson BA, Rosen T, Johosson JO, et al. Cardiovascular risk factors in adults with growth hormone deficiency. Endocr Metab, 1995,2(Suppl B)：29-35.
7 Jorgensen JO, Pedersen SA, Thuesen L, et al. Beneficial effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults. Lancet, 1989,1：1221-1225.
8 Ho KY, Kelly JJ. Role of growth hormone in fluid homeostasis. Horm Res, 1991,36(Suppl 1)：44-48.
9 Ho KY, Weissberger AJ. The antinatriuretic action of biosynthetic human growth hormone in man involves antivaction of the renin-angiotensin system. Metabolism, 1990,39：133-137.
, 百拇医药
10 Rehn U, Wster C, Erdmann J, et al. Determination of total bone density and body fat in adults with growth hormone deficiency using dual-energy X-ray absorptiometry. Acta Endocrinol, 1993,128(Suppl 2)：61.
11 Wster C. Growth hormone and bone metabolism. Acta Endocrinol 1993,128 (Suppl 2)：14-18.
12 Hillensj T, Bergh C. Effects of growth hormone on reproduction. Acta Endocrinol, 1993,128(Suppl 2)：23-25.
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13 Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, et al. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol, 1992,37：387-397.
14 Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, et al. Growth hormone treatment in gorwth hormone-deficient adults. Ⅱ. Effects on exercise performance. J Appl Physiol, 1991,70：695-700.
(收稿：1997-12-02), 百拇医药