中国人成人T细胞白血病/淋巴瘤12例临床分析
作者：马一盖 陈国敏 汪晨 徐韶华 郦筱能 曾毅
单位：马一盖、汪晨、徐韶华、郦筱能 100029 北京中日友好医院血液科；陈国敏、曾毅 中国预防医学科学院病毒学研究所
关键词：白血病淋巴瘤，T细胞，急性，HTLV-1相关；诊断鉴别；蒙古人种
中华内科杂志990411 【摘要】 目的 探讨中国人成人T细胞白血病/淋巴瘤(ALTT)临床特征、鉴别诊断和与嗜人T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染的关系。方法 外周血淋巴细胞形态学检查用离心涂片法，淋巴细胞免疫分型用间接免疫荧光法，HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测用聚合酶链反应(PCR)法并经Southern Blot证实。结果 12例病人临床表现依次为发热10例、淋巴结肿大8例、皮肤损害7例、脾、肝大7例、黄疸3例，个别有胸水和肺侵犯。外周血花瓣状淋巴细胞在常规血涂片中不易发现，而离心涂片均可发现。可见贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓增生异常和嗜酸细胞增多，未见高钙血症。HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA阳性者分别为6/10例和9/12例。急性型9例，淋巴瘤型3例。所有病人开始均误诊为其他疾病，首发表现分别为皮肤损害、淋巴结肿大、骨髓增生异常、进行性肝肿大和顽固性胸水。合并症有未经病原菌证实的感染、链球菌感染、消化道出血、急性肾功能衰竭、急性呼吸衰竭和脑出血。7例死亡，3例存活，2例失访。结论 ATLL在我国可能并非罕见，应提高对中国人ATLL的认识。
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Clinical analysis of 12 cases of Chinese patients with adult T-cell leukemia/lymphoma
MA Yigai*, CHEN Guomin, WANG Chen, et al. *Department of Hematology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029
【Abstract】 Objective To define the clinical characteristics and differential diagnosis in Chinese patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and its relation to human T lymphotropic virus type-1 (HTLV-1) infection. Methods Lymphocyte morphology in peripheral blood was examined in smears by Cytospin Ⅱ. Lymphocyte immunophenotyping was carried out by indirect immunoflourence method. HTLV-1 antibody was detected by indirect immunoflourence method, proviral DNA detected by PCR method and PCR products demonstrated by Southern Blot analysis. Results The clinical manifestations in these 12 patients were fever (10/12), lymphadenopathy (8/12), skin changes (7/12), spleen and liver enlargement (7/12), jaundice (3/12), pleural effusion (1/12) and lung invasion (1/12). Patul-like cells were not easily found in routine blood smears, but easily found with Cytospin Ⅱ (10/10). There was increase in lactic dehydrogenase (8/9) and soluble interlukin 2 receptor (9/9). Anemia (7/12), thrombocytopenia (6/12), pancytopenia (2/12), myelodysplasia (4/12) and eosinophilia (8/12) can be found, but no hypercalcemia. HTLV-1 antibody and proviral DNA were positive in 6/10 cases and 9/12 cases respectively. Nine cases were classified as acute type and three as lymphoma type. All patients were misdiagnosed as other diseases at the beginning. The initial presentations were skin changes (4/12), lymphadenopathy (3/12), myelodysplasia (3/12), progressive liver enlargement (1/12) and refractory pleural effusion (1/12). The complications were infections by undetermined pathogens (6/12), Streptococcal infection (1/12), gastrointestinal bleeding (3/12), acute renal failure (3/12), acute respiratory failure (2/12) and cerebral hemorrhage (1/12). Seven patients died, three still survive, and two are out of contact. Conclusion ATLL may not be very rare in China. It is necessary to deepen the recognition of ATLL in Chinese.
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【Key words】 Leukemia-lymphoma, T-cell, acute, HTLV-Ⅰ-associated Diagnosis differential Mongoloid race
成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是一种主要与嗜人T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染有关的少见的独特类型的T细胞淋巴增殖性疾病，其特点是高钙血症、外周血出现核切迹及分叶状异形淋巴细胞和肿瘤细胞中存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA单克隆整合，常伴皮肤损害、肝脾和淋巴结肿大。临床上分为急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒烟型4型[1，2]。目前尚缺乏有效的疗法，前两型预后差，生存期不足6个月[1，2]。在HTLV-Ⅰ感染的高发区日本，每年约发现600多例病人。我国从1982年开始HTLV-Ⅰ抗体检测，至今报道发现的病人仅10余例[3，4]。最近，我们连续发现了12例ATLL病人，其中5例已报告[5]。现将12例病人的临床特征、鉴别诊断和与HTLV-Ⅰ感染的关系进行探讨，旨在进一步提高对中国人ATLL的认识和识别。
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资料和方法
一、病人
12例中除1例为1988年入院外(回顾性诊断)，均为1994年11月至1995年11月我院住院病人。
二、诊断和分型标准
1.诊断标准：(1)组织学和(或)细胞学证实的伴成熟T细胞表型的淋巴系肿瘤；(2)异形循环T淋巴细胞包括典型的花瓣状细胞和核切迹或分叶状细胞(淋巴瘤型除外)；(3)血清HTLV-Ⅰ抗体阳性[2]。HTLV-Ⅰ抗体阴性，但肿瘤细胞中存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA的整合亦符合第(3)条[5]。HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA均阴性，但符合第(1)条和第(2)条中存在大量典型花瓣状淋巴细胞者亦可诊断[2，6]。
2.分型标准：(1)冒烟型：外周血异形T淋巴细胞≥5%，淋巴细胞绝对值<4×109/L，无高钙血症，乳酸脱氢酶(LDH)升高不超过正常上限的1.5倍，无淋巴结肿大，无肝、脾、中枢神经系统、骨骼和胃肠道累及，无胸水或腹水。皮肤和肺损害可能存在。如外周血异形T淋巴细胞<5%，至少应存在组织学证实的皮肤和肺损害之一项。(2)慢性型：淋巴细胞增多≥4×109/L，T淋巴细胞>3.5×109/L。LDH高于正常上限的2倍，无高钙血症，无中枢神经系统、骨骼和胃肠道侵犯，无腹水和胸水。淋巴结肿大及肝、脾、皮肤和肺累及可能存在，大多数病例外周血异型T淋巴细胞≥5%。(3)淋巴瘤型：无淋巴细胞增多，异形T淋巴细胞≤1%，伴有或不伴有结外损害的组织学证实的淋巴结病理改变。(4)急性型：通常具有白血病表现和肿瘤损害，但不能划归到其他3种类型中的任何一种[1]。
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三、方法
1.外周血淋巴细胞形态学检查[5]：取外周血2 ml，肝素抗凝，Ficoll-Hapaque分离单个核细胞，取少量白细胞层，用Cytospin Ⅱ(Standon)200 r/min离心涂片，瑞氏染色后光镜观察淋巴细胞形态。再取少量白细胞层，2.5%戊二醛固定后做透射电镜检查。
2.淋巴细胞免疫分型：外周血淋巴细胞免疫分型用间接免疫荧光法测定，部分皮肤和淋巴结石蜡包埋标本用ABC法测定，皮肤冰冻标本用直接免疫荧光法测定。单抗购自北京医科大学和中国医学科学院血液学研究所。
3.HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA检测：用PBS稀释血清或血浆，用带有HTLV-Ⅰ的MT-2细胞作为抗原，按常规间接免疫荧光法进行检测。呈阳性反应的最大稀释度即为该血清或血浆的抗体滴度。HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ的引物对分别为Pol 1.1/3.1和Pol 1.2/3.2。PCR和Southern Blot检测见已发表的方法[7，8]。
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结果
根据上述诊断和分型标准，12例病人均确诊为ATLL，其中急性型9例，淋巴瘤型3例。12例中男8例，女4例，平均年龄49.9岁(29～72)，男52.8岁，女44.3岁。汉族9例，满族3例，后者中2例为同一家族成员(舅舅和外甥女)。出生地北京7例，沈阳、邯郸、荣城、上海和唐山各1例。与日本人均无接触史。1例为肾移植环孢素A长期治疗后发病，有输血史。
一、临床表现
从出现症状到确诊为0.5～15个月(中位数2.5)。通常病情在这一时期迅速恶化。主要临床表现见表1。伴皮肤损害的7例中，表现为分散的小结节、局部溃疡和全身非特异性皮疹各1例；泛发性皮肤损害4例，由皮肤结节、斑块和红疹在几周内迅速发展为全身浸润性皮损，有的有渗出和结痂。
表1 成人T细胞白血病/淋巴瘤12例临床及实验室检查 临床表现
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ATLL(12例)
实验室检查
ATLL(12例)
实验室检查
ATLL(12例)
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
发热
10
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83
贫血
7
58
异型淋巴细胞
淋巴结肿大
8
67
血小板减少
6
50
血涂片
3
, http://www.100md.com 25
脾肿大
7
58
贫血和血小板减少
3
25
离心涂片③
10
100
皮肤损害
7
58
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全血细胞减少
2
17
LDH增高④
8
89
肝肿大
4
33
骨髓增生异常
4
33
sIL2R增高⑤
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9
100
黄疸
3
25
嗜酸细胞增加
8
67
HTLV-1阳性
胸水
1
8
骨髓侵犯①
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3
30
抗体⑥
6
60
肺侵犯
1
8
高钙血症②
0
0
前病毒DNA
9
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75
注：LDH：乳酸脱氢酶；sIL2R：可溶性白细胞介素2受体；①3/10例；②0/10例；③10/10例；④8/9例；⑤9/9例；⑥6/10例
二、实验室检查
见表1。外周血涂片除3例急性型外均不易发现花瓣状异形淋巴细胞。外周血单个核细胞(PBMC)离心涂片除2例(淋巴瘤型1例，急性型1例)未做外，均发现大量异形淋巴细胞。其中8例急性型异形淋巴细胞平均占PBMC的43.5%(23.0%～77.0%)，2例淋巴瘤型平均占12.5%。异形淋巴细胞核呈花瓣状、分叶状、切迹、扭曲、折迭或双核等。5例做透射电镜检查，核形态同上，大部分异形淋巴细胞中细胞器减少，线粒体肿胀，1例见类病毒颗粒。
, 百拇医药 在骨髓增生异常的4例病人中，难治性贫血(RA)2例，伴原始细胞增多的RA 1例(RAEB)，转变中的RAEB(RATB-t)转变成急性红白血病(M6)1例，伴三系和两系细胞减少。
12例的免疫表型均为T细胞型。9例通过外周血淋巴细胞免疫分型及部分同时结合免疫组化确定，3例通过组织标本免疫组化确定。10例做了亚型分型。8例急性型中
3例，均以泛发性皮疹为首发表现；
5例，分别以发热和全血细胞减少、淋巴结肿大及皮肤损害为首发表现。2例淋巴瘤型因外周血异形淋巴细胞比例低，不能确定亚型。
在淋巴结肿大的8例中6例做了淋巴结活检，3例诊为反应性增生，3例诊为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在皮肤损害的7例中5例做了皮肤活检，均符合皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的病理改变。
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三、误诊
12例中，首发表现为全身皮肤损害者4例，开始均误诊为CTCL和泛发性神经性皮炎；淋巴结肿大者3例，均误诊为NHL；骨髓增生异常者3例，均误诊为骨髓增生异常综合征(MDS)；进行性肝肿大和顽固性胸水者各1例，分别误诊为肝胆疾病和结核。
四、治疗和结局
7例已死亡，中位生存期为2个月(10天至6个月)。其中接受化疗者5例，方案分别为COPP(环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松)、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)、CP(环磷酰胺和泼尼松)和口服VP16。1例曾用大剂量甲基泼尼松龙冲击加环孢素A治疗完全缓解1个月；未及治疗者2例，2例失访。3例仍存活，其中1例严重链球菌感染后自发缓解已超过37个月，2例经大剂量甲基泼尼松龙加干扰素α2b治疗后均已完全缓解，生存期分别超过31和29个月。12例的主要合并症为未经病原菌证实的感染6例(50%)，链球菌感染1例(8%)，消化道出血3例(25%)，脑出血1例(8%)，急性肾功能衰竭3例(25%)和急性呼吸衰竭2例(17%)。7例死亡病人的主要死因为急性肾功能衰竭3例，急性呼吸衰竭1例，脑出血和消化道出血各1例。
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讨论
绝大多数ATLL与HTLV-Ⅰ感染有关，其特征性表现是高钙血症、外周血出现伴有外周T细胞CD+4表型的核切迹及分叶状异形淋巴细胞和肿瘤细胞内存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA单克隆整合，后两者特别是后者是诊断HTLV-Ⅰ相关性ATLL的基本条件。少数ATLL与HTLV-Ⅰ感染无关，并认为可能是其他致病因素所致[2，6]。12例中HTLV-Ⅰ相关者9例，未检出者3例。后3例尽管未来得及做充分的病理学和病毒学检查，但外周血都具有典型的花瓣状淋巴细胞和白血病的临床表现。由于选用的是Pol区引物对，未做tax/rex、env和gag等区，因此，这3例不能除外存在有缺失的病毒序列而非绝对与HTLV-Ⅰ感染无关。类似现象常见于以皮肤表现为主的ATLL。
HTLV-Ⅰ感染主要流行于日本的西南部、加勒比海地区和非洲。我国于1982年开始HTLV-Ⅰ抗体调查[3]，并在福建沿海和北方少数民族地区发现小流行区[9，10]，但仅发现10余例病人[4]。在我国大部分地区特别是城市确切的感染率尚不清楚。最近我们连续发现12例病人，7例在北京出生，满族3例，汉族9例，与日本人均无接触史。说明本病在我国特别是某些城市或民族可能并非罕见，有必要做进一步的流行病学调查。
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HTLV-Ⅰ的传播途径主要是母→婴(母乳)、夫→妻(性交)和输血。12例中2例为同一家族成员，1例有输血史，提示家族内传播和输血可能是主要传播途径。
我们发现的12例病人平均年龄(49.9岁)低于日本的平均年龄(57.1岁)[1]，起病急，病情进展迅速，临床表现多样，开始均导致误诊。以皮肤损害和淋巴结肿大为首发表现者，易误诊为CTCL和NHL。由于本病皮肤和淋巴结病理改变无特异性，在CTCL和T细胞淋巴增殖性疾病中常规检测HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA将减少误诊。以骨髓增生异常为首发表现者，易误诊为原发性MDS。1例经大剂量甲基泼尼松龙加环孢素A治疗缓解后血象恢复正常，MDS改变消失；1例老年人经大剂量甲基泼尼松龙加干扰素α2b治疗缓解后仍存在MDS改变。提示MDS可能作为ATLL副肿瘤综合征存在，也可能作为独立的综合征与ATLL同时存在。因此，对伴有肝脾肿大、淋巴结肿大或皮肤损害的MDS病人也应警惕本病的存在。
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与其他学者报告不同的是，12例病人均无高钙血症，急性型外周血涂片不易或仅发现少量异形淋巴细胞，特别是在全血细胞减少或中性粒细胞比例升高和淋巴细胞比例降低时，检查中易于忽略。我们将PBMC做离心涂片，提高了检测的阳性率，为诊断提供了线索[5]。由于部分病人PBMC中异形淋巴细胞比例偏低，特别是淋巴瘤型病人，也给免疫表型的确定带来一定困难。似乎者临床表现更典型，而者临床表现不典型。
间接免疫荧光法检测HTLV-Ⅰ抗体是HTLV-Ⅰ感染的过筛试验，HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测则是确定试验。在9例HTLV-Ⅰ前病毒DNA阳性病人中，2例HTLV-Ⅰ抗体阴性，可能与检测的敏感度不高或与逆转录病毒感染所致的免疫缺陷状态有关。因此，对于临床上怀疑ATLL而血清学检测阴性的病人应进一步做HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测。
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参考文献
1 Shimoyama M. Diagnostic criteria and classification of subtypes of adult T-cell leukemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol, 1991,79：428-437.
2 Takatsuki K, Matsuoka M, Yamaguchi K. Adult T-cell leukemia. In: Henderson ES, Andrew Lister T, Greaves MF, eds. Leukemia. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 1996.596-602.
3 曾毅，蓝祥英，王必常，等.成人T细胞白血病病毒抗体的血清流行病学调查.病毒学报，1985，1：344-348.
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4 杨天楹，曾毅，吕联煌，等.中国的成人T细胞白血病.中华血液学杂志，1990，11：488.
5 马一盖，李振玲，陈国敏，等.5例不典型嗜人T细胞病毒1型相关性成人T细胞白血病/淋巴瘤的发现.中华实验和临床病毒学杂志，1996，10：104-109.
6 Shimoyama M, Kagami Y, Shimotohno V, et al. Adult T-cell leukemia/lymphoma not associated with human T-cell leukemia virus type 1. Proc Natl Acad Sci USA, 1986,83：4524-4528.
7 陈国敏，何士勤，王柠，等.用聚合酶链反应检测T细胞白血病/淋巴瘤中HTLV-Ⅰ前病毒DNA.病毒学报，1994，4：366-368.
8 陈国敏，薛守贵，张永利，等.我国福建省福清地区HTLV-Ⅰ无症状携带者体内HTLV-Ⅰ病毒核酸的检测.病毒学报，1995，11：374-376.
9 吕联煌，周瑶，薛守贵，等.福建省沿海地区人类T淋巴细胞白血病病毒小流行区的发现.中华血液学杂志，1989，10：225-228.
10 王占菊，梁瑛，纪奎滨，等.中国北方部分人群成人T细胞白血病血清抗体调查.中华流行病学杂志，1991，6：338.
(收稿：1998-05-12 修回：1998-08-11), 百拇医药
单位：马一盖、汪晨、徐韶华、郦筱能 100029 北京中日友好医院血液科；陈国敏、曾毅 中国预防医学科学院病毒学研究所
关键词：白血病淋巴瘤，T细胞，急性，HTLV-1相关；诊断鉴别；蒙古人种
中华内科杂志990411 【摘要】 目的 探讨中国人成人T细胞白血病/淋巴瘤(ALTT)临床特征、鉴别诊断和与嗜人T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染的关系。方法 外周血淋巴细胞形态学检查用离心涂片法，淋巴细胞免疫分型用间接免疫荧光法，HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测用聚合酶链反应(PCR)法并经Southern Blot证实。结果 12例病人临床表现依次为发热10例、淋巴结肿大8例、皮肤损害7例、脾、肝大7例、黄疸3例，个别有胸水和肺侵犯。外周血花瓣状淋巴细胞在常规血涂片中不易发现，而离心涂片均可发现。可见贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓增生异常和嗜酸细胞增多，未见高钙血症。HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA阳性者分别为6/10例和9/12例。急性型9例，淋巴瘤型3例。所有病人开始均误诊为其他疾病，首发表现分别为皮肤损害、淋巴结肿大、骨髓增生异常、进行性肝肿大和顽固性胸水。合并症有未经病原菌证实的感染、链球菌感染、消化道出血、急性肾功能衰竭、急性呼吸衰竭和脑出血。7例死亡，3例存活，2例失访。结论 ATLL在我国可能并非罕见，应提高对中国人ATLL的认识。
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Clinical analysis of 12 cases of Chinese patients with adult T-cell leukemia/lymphoma
MA Yigai*, CHEN Guomin, WANG Chen, et al. *Department of Hematology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029
【Abstract】 Objective To define the clinical characteristics and differential diagnosis in Chinese patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and its relation to human T lymphotropic virus type-1 (HTLV-1) infection. Methods Lymphocyte morphology in peripheral blood was examined in smears by Cytospin Ⅱ. Lymphocyte immunophenotyping was carried out by indirect immunoflourence method. HTLV-1 antibody was detected by indirect immunoflourence method, proviral DNA detected by PCR method and PCR products demonstrated by Southern Blot analysis. Results The clinical manifestations in these 12 patients were fever (10/12), lymphadenopathy (8/12), skin changes (7/12), spleen and liver enlargement (7/12), jaundice (3/12), pleural effusion (1/12) and lung invasion (1/12). Patul-like cells were not easily found in routine blood smears, but easily found with Cytospin Ⅱ (10/10). There was increase in lactic dehydrogenase (8/9) and soluble interlukin 2 receptor (9/9). Anemia (7/12), thrombocytopenia (6/12), pancytopenia (2/12), myelodysplasia (4/12) and eosinophilia (8/12) can be found, but no hypercalcemia. HTLV-1 antibody and proviral DNA were positive in 6/10 cases and 9/12 cases respectively. Nine cases were classified as acute type and three as lymphoma type. All patients were misdiagnosed as other diseases at the beginning. The initial presentations were skin changes (4/12), lymphadenopathy (3/12), myelodysplasia (3/12), progressive liver enlargement (1/12) and refractory pleural effusion (1/12). The complications were infections by undetermined pathogens (6/12), Streptococcal infection (1/12), gastrointestinal bleeding (3/12), acute renal failure (3/12), acute respiratory failure (2/12) and cerebral hemorrhage (1/12). Seven patients died, three still survive, and two are out of contact. Conclusion ATLL may not be very rare in China. It is necessary to deepen the recognition of ATLL in Chinese.
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【Key words】 Leukemia-lymphoma, T-cell, acute, HTLV-Ⅰ-associated Diagnosis differential Mongoloid race
成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是一种主要与嗜人T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染有关的少见的独特类型的T细胞淋巴增殖性疾病，其特点是高钙血症、外周血出现核切迹及分叶状异形淋巴细胞和肿瘤细胞中存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA单克隆整合，常伴皮肤损害、肝脾和淋巴结肿大。临床上分为急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒烟型4型[1，2]。目前尚缺乏有效的疗法，前两型预后差，生存期不足6个月[1，2]。在HTLV-Ⅰ感染的高发区日本，每年约发现600多例病人。我国从1982年开始HTLV-Ⅰ抗体检测，至今报道发现的病人仅10余例[3，4]。最近，我们连续发现了12例ATLL病人，其中5例已报告[5]。现将12例病人的临床特征、鉴别诊断和与HTLV-Ⅰ感染的关系进行探讨，旨在进一步提高对中国人ATLL的认识和识别。
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资料和方法
一、病人
12例中除1例为1988年入院外(回顾性诊断)，均为1994年11月至1995年11月我院住院病人。
二、诊断和分型标准
1.诊断标准：(1)组织学和(或)细胞学证实的伴成熟T细胞表型的淋巴系肿瘤；(2)异形循环T淋巴细胞包括典型的花瓣状细胞和核切迹或分叶状细胞(淋巴瘤型除外)；(3)血清HTLV-Ⅰ抗体阳性[2]。HTLV-Ⅰ抗体阴性，但肿瘤细胞中存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA的整合亦符合第(3)条[5]。HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA均阴性，但符合第(1)条和第(2)条中存在大量典型花瓣状淋巴细胞者亦可诊断[2，6]。
2.分型标准：(1)冒烟型：外周血异形T淋巴细胞≥5%，淋巴细胞绝对值<4×109/L，无高钙血症，乳酸脱氢酶(LDH)升高不超过正常上限的1.5倍，无淋巴结肿大，无肝、脾、中枢神经系统、骨骼和胃肠道累及，无胸水或腹水。皮肤和肺损害可能存在。如外周血异形T淋巴细胞<5%，至少应存在组织学证实的皮肤和肺损害之一项。(2)慢性型：淋巴细胞增多≥4×109/L，T淋巴细胞>3.5×109/L。LDH高于正常上限的2倍，无高钙血症，无中枢神经系统、骨骼和胃肠道侵犯，无腹水和胸水。淋巴结肿大及肝、脾、皮肤和肺累及可能存在，大多数病例外周血异型T淋巴细胞≥5%。(3)淋巴瘤型：无淋巴细胞增多，异形T淋巴细胞≤1%，伴有或不伴有结外损害的组织学证实的淋巴结病理改变。(4)急性型：通常具有白血病表现和肿瘤损害，但不能划归到其他3种类型中的任何一种[1]。
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三、方法
1.外周血淋巴细胞形态学检查[5]：取外周血2 ml，肝素抗凝，Ficoll-Hapaque分离单个核细胞，取少量白细胞层，用Cytospin Ⅱ(Standon)200 r/min离心涂片，瑞氏染色后光镜观察淋巴细胞形态。再取少量白细胞层，2.5%戊二醛固定后做透射电镜检查。
2.淋巴细胞免疫分型：外周血淋巴细胞免疫分型用间接免疫荧光法测定，部分皮肤和淋巴结石蜡包埋标本用ABC法测定，皮肤冰冻标本用直接免疫荧光法测定。单抗购自北京医科大学和中国医学科学院血液学研究所。
3.HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA检测：用PBS稀释血清或血浆，用带有HTLV-Ⅰ的MT-2细胞作为抗原，按常规间接免疫荧光法进行检测。呈阳性反应的最大稀释度即为该血清或血浆的抗体滴度。HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ的引物对分别为Pol 1.1/3.1和Pol 1.2/3.2。PCR和Southern Blot检测见已发表的方法[7，8]。
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结果
根据上述诊断和分型标准，12例病人均确诊为ATLL，其中急性型9例，淋巴瘤型3例。12例中男8例，女4例，平均年龄49.9岁(29～72)，男52.8岁，女44.3岁。汉族9例，满族3例，后者中2例为同一家族成员(舅舅和外甥女)。出生地北京7例，沈阳、邯郸、荣城、上海和唐山各1例。与日本人均无接触史。1例为肾移植环孢素A长期治疗后发病，有输血史。
一、临床表现
从出现症状到确诊为0.5～15个月(中位数2.5)。通常病情在这一时期迅速恶化。主要临床表现见表1。伴皮肤损害的7例中，表现为分散的小结节、局部溃疡和全身非特异性皮疹各1例；泛发性皮肤损害4例，由皮肤结节、斑块和红疹在几周内迅速发展为全身浸润性皮损，有的有渗出和结痂。
表1 成人T细胞白血病/淋巴瘤12例临床及实验室检查 临床表现
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ATLL(12例)
实验室检查
ATLL(12例)
实验室检查
ATLL(12例)
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
发热
10
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83
贫血
7
58
异型淋巴细胞
淋巴结肿大
8
67
血小板减少
6
50
血涂片
3
, http://www.100md.com 25
脾肿大
7
58
贫血和血小板减少
3
25
离心涂片③
10
100
皮肤损害
7
58
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全血细胞减少
2
17
LDH增高④
8
89
肝肿大
4
33
骨髓增生异常
4
33
sIL2R增高⑤
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9
100
黄疸
3
25
嗜酸细胞增加
8
67
HTLV-1阳性
胸水
1
8
骨髓侵犯①
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3
30
抗体⑥
6
60
肺侵犯
1
8
高钙血症②
0
0
前病毒DNA
9
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75
注：LDH：乳酸脱氢酶；sIL2R：可溶性白细胞介素2受体；①3/10例；②0/10例；③10/10例；④8/9例；⑤9/9例；⑥6/10例
二、实验室检查
见表1。外周血涂片除3例急性型外均不易发现花瓣状异形淋巴细胞。外周血单个核细胞(PBMC)离心涂片除2例(淋巴瘤型1例，急性型1例)未做外，均发现大量异形淋巴细胞。其中8例急性型异形淋巴细胞平均占PBMC的43.5%(23.0%～77.0%)，2例淋巴瘤型平均占12.5%。异形淋巴细胞核呈花瓣状、分叶状、切迹、扭曲、折迭或双核等。5例做透射电镜检查，核形态同上，大部分异形淋巴细胞中细胞器减少，线粒体肿胀，1例见类病毒颗粒。
, 百拇医药 在骨髓增生异常的4例病人中，难治性贫血(RA)2例，伴原始细胞增多的RA 1例(RAEB)，转变中的RAEB(RATB-t)转变成急性红白血病(M6)1例，伴三系和两系细胞减少。
12例的免疫表型均为T细胞型。9例通过外周血淋巴细胞免疫分型及部分同时结合免疫组化确定，3例通过组织标本免疫组化确定。10例做了亚型分型。8例急性型中
3例，均以泛发性皮疹为首发表现；5例，分别以发热和全血细胞减少、淋巴结肿大及皮肤损害为首发表现。2例淋巴瘤型因外周血异形淋巴细胞比例低，不能确定亚型。在淋巴结肿大的8例中6例做了淋巴结活检，3例诊为反应性增生，3例诊为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在皮肤损害的7例中5例做了皮肤活检，均符合皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的病理改变。
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三、误诊
12例中，首发表现为全身皮肤损害者4例，开始均误诊为CTCL和泛发性神经性皮炎；淋巴结肿大者3例，均误诊为NHL；骨髓增生异常者3例，均误诊为骨髓增生异常综合征(MDS)；进行性肝肿大和顽固性胸水者各1例，分别误诊为肝胆疾病和结核。
四、治疗和结局
7例已死亡，中位生存期为2个月(10天至6个月)。其中接受化疗者5例，方案分别为COPP(环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松)、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)、CP(环磷酰胺和泼尼松)和口服VP16。1例曾用大剂量甲基泼尼松龙冲击加环孢素A治疗完全缓解1个月；未及治疗者2例，2例失访。3例仍存活，其中1例严重链球菌感染后自发缓解已超过37个月，2例经大剂量甲基泼尼松龙加干扰素α2b治疗后均已完全缓解，生存期分别超过31和29个月。12例的主要合并症为未经病原菌证实的感染6例(50%)，链球菌感染1例(8%)，消化道出血3例(25%)，脑出血1例(8%)，急性肾功能衰竭3例(25%)和急性呼吸衰竭2例(17%)。7例死亡病人的主要死因为急性肾功能衰竭3例，急性呼吸衰竭1例，脑出血和消化道出血各1例。
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讨论
绝大多数ATLL与HTLV-Ⅰ感染有关，其特征性表现是高钙血症、外周血出现伴有外周T细胞CD+4表型的核切迹及分叶状异形淋巴细胞和肿瘤细胞内存在HTLV-Ⅰ前病毒DNA单克隆整合，后两者特别是后者是诊断HTLV-Ⅰ相关性ATLL的基本条件。少数ATLL与HTLV-Ⅰ感染无关，并认为可能是其他致病因素所致[2，6]。12例中HTLV-Ⅰ相关者9例，未检出者3例。后3例尽管未来得及做充分的病理学和病毒学检查，但外周血都具有典型的花瓣状淋巴细胞和白血病的临床表现。由于选用的是Pol区引物对，未做tax/rex、env和gag等区，因此，这3例不能除外存在有缺失的病毒序列而非绝对与HTLV-Ⅰ感染无关。类似现象常见于以皮肤表现为主的ATLL。
HTLV-Ⅰ感染主要流行于日本的西南部、加勒比海地区和非洲。我国于1982年开始HTLV-Ⅰ抗体调查[3]，并在福建沿海和北方少数民族地区发现小流行区[9，10]，但仅发现10余例病人[4]。在我国大部分地区特别是城市确切的感染率尚不清楚。最近我们连续发现12例病人，7例在北京出生，满族3例，汉族9例，与日本人均无接触史。说明本病在我国特别是某些城市或民族可能并非罕见，有必要做进一步的流行病学调查。
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HTLV-Ⅰ的传播途径主要是母→婴(母乳)、夫→妻(性交)和输血。12例中2例为同一家族成员，1例有输血史，提示家族内传播和输血可能是主要传播途径。
我们发现的12例病人平均年龄(49.9岁)低于日本的平均年龄(57.1岁)[1]，起病急，病情进展迅速，临床表现多样，开始均导致误诊。以皮肤损害和淋巴结肿大为首发表现者，易误诊为CTCL和NHL。由于本病皮肤和淋巴结病理改变无特异性，在CTCL和T细胞淋巴增殖性疾病中常规检测HTLV-Ⅰ抗体和前病毒DNA将减少误诊。以骨髓增生异常为首发表现者，易误诊为原发性MDS。1例经大剂量甲基泼尼松龙加环孢素A治疗缓解后血象恢复正常，MDS改变消失；1例老年人经大剂量甲基泼尼松龙加干扰素α2b治疗缓解后仍存在MDS改变。提示MDS可能作为ATLL副肿瘤综合征存在，也可能作为独立的综合征与ATLL同时存在。因此，对伴有肝脾肿大、淋巴结肿大或皮肤损害的MDS病人也应警惕本病的存在。
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与其他学者报告不同的是，12例病人均无高钙血症，急性型外周血涂片不易或仅发现少量异形淋巴细胞，特别是在全血细胞减少或中性粒细胞比例升高和淋巴细胞比例降低时，检查中易于忽略。我们将PBMC做离心涂片，提高了检测的阳性率，为诊断提供了线索[5]。由于部分病人PBMC中异形淋巴细胞比例偏低，特别是淋巴瘤型病人，也给免疫表型的确定带来一定困难。似乎
者临床表现更典型，而者临床表现不典型。间接免疫荧光法检测HTLV-Ⅰ抗体是HTLV-Ⅰ感染的过筛试验，HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测则是确定试验。在9例HTLV-Ⅰ前病毒DNA阳性病人中，2例HTLV-Ⅰ抗体阴性，可能与检测的敏感度不高或与逆转录病毒感染所致的免疫缺陷状态有关。因此，对于临床上怀疑ATLL而血清学检测阴性的病人应进一步做HTLV-Ⅰ前病毒DNA检测。
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参考文献
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10 王占菊，梁瑛，纪奎滨，等.中国北方部分人群成人T细胞白血病血清抗体调查.中华流行病学杂志，1991，6：338.
(收稿：1998-05-12 修回：1998-08-11), 百拇医药