干扰素对慢性乙型肝炎胰岛素抗性的影响
作者：吴昊 丁惠国 陈新月 汪俊韬
单位：100054 北京佑安医院
关键词：
中华内科杂志990923 文献报道干扰素治疗慢性肝炎可以引起甲状腺疾病、间质性肺炎和糖皮质激素分泌增加,而糖皮质激素分泌增加可引起外周组织产生胰岛素抵抗[1]。我们研究34例慢性乙型肝炎患者经干扰素长期治疗后胰岛素抵抗情况，以引起临床重视。
一、对象与方法
1.研究对象：本研究包括54例慢性乙型肝炎患者,均为我院住院病人。随机分成干扰素(IFN)治疗组(34例)和对照组(20例),平均年龄37.5(18～55)岁，男39例，女15例，两组治疗前的一般情况及有关化验差异无显著性。诊断符合全国第五次传染病与寄生虫病学术会议制定的诊断标准,病程均半年以上,ALT长期或反复异常,HBsAg、HBeAg、抗-HBc及血清乙型肝炎病毒(HBV) DNA均阳性。21例经肝穿病理证实为慢性活动性肝炎(表1)。
, http://www.100md.com
表1 21例慢性乙型肝炎组织学分级和分期 项目
分级或分期(例数)
0
1
2
3
4
活动性程度(G)
0
3
8
9
1
, 百拇医药
纤维化程度(S)
7
6
5
3
0
2.方法：(1)采集血液标本：7∶00～9∶00时空腹取外周静脉血10 ml(按要求分装若干试管内)，4℃低温3 000 r/min离心分离血浆或血清，-20℃贮存，各种多肽激素3个月内统一检测。在治疗前和干扰素治疗3个月后各取血1次。(2)胰岛素敏感性(insulin sensitivity,IS)测定：参照李光伟等[2]计算胰岛素敏感性的方法。(3)检测血糖用葡萄糖氧化酶法(GOD-PAP),胰岛素、C肽、胰高糖素、生长激素等检测用RIA法，试剂盒购自北京海科锐生物技术中心。(4)干扰素治疗方法：治疗组给予干扰素(重组干扰素α-2a)，第1周3 MU每日肌注,以后3 MU每周肌注3次,持续3个月,3个月后改为3 MU每周2次,6个月为1疗程。治疗期间均禁用联苯双酯、强力宁、猪苓多糖、糖皮质激素等降酶及免疫调节剂。对照组用肝细胞生长因子治疗。
, 百拇医药
3.统计学处理：采用SYSTAT软件包处理统计数据，用t检验和卡方检验。
二、结果
1.血清胰岛素水平：治疗前两组差异无显著性，治疗后3个月，治疗组比对照组明显升高(P<0.05)，结果见表2; 干扰素治疗组有12例(35.3%)血清胰岛素水平增加显著，对照组仅1例(5%)显著增加，两者相比，差异有显著性(P=0.001)。表2 干扰素治疗组与对照组胰岛素敏感性、多肽激素比较 组别
例
数
胰岛素
敏感性
指数
胰岛素
, 百拇医药
水平
(mU/L)
生长
激素
(μg/L)
血糖
(mmol/L)
C肽
(nmol/L)
干扰素
治疗组
34
-4.86±
, 百拇医药
0.56
34.22±
12.26
4.22±
0.46
5.88±
2.55
0.44±
0.21
对照组
20
-4.21±
0.66
, 百拇医药
17.25±
4.63
3.34±
1.10
5.26±
1.45
0.45±
0.19
P值
0.043
0.002
0.066
0.056
, 百拇医药
0.178
2.胰岛素敏感性测定：干扰素治疗组中12例胰岛素水平增高的患者，胰岛素敏感性明显低于其他患者,而空腹血糖水平高于其他患者，C肽和生长激素水平改变不明显，结果见表3。这12例病人中有1例发展成肝源性糖尿病，其余患者在1～2年的随访中没有发生糖尿病。表3 干扰素治疗后34例患者胰岛素敏感性、多肽激素比较 组别
例数
胰岛素
敏感性
指数
胰岛素
水平
(mU/L)
, http://www.100md.com 生长
激素
(μg/L)
血糖
(mmol/L)
C肽
(nmol/L)
胰岛素明
显升高组
12
-4.92±
0.65
35.23±
, 百拇医药
10.16
4.26±
1.16
6.02±
2.36
0.45±
0.33
胰岛素变化
不明显组
22
-4.39±
0.75
18.92±
, http://www.100md.com
11.65
3.92±
1.60
4.26±
1.22
0.46±
0.27
P值
0.023
0.001
0.092
0.045
0.102
, 百拇医药
讨论 正常血糖高胰岛素钳夹技术是1969年建立的检测胰岛素敏感性的方法。优点是结果可靠、稳定，但由于价格昂贵、检测方法复杂烦琐，因此很少使用。在其后的10年,人们常用胰岛素与空腹血糖的乘积来代替此方法，但用此方法检测的结果不稳定。本研究使用空腹血糖与胰岛素乘积的倒数的自然对数来评价胰岛素敏感性，是一个简便易行、结果非常接近正常血糖高胰岛素钳夹技术的一种方法。清晨状态下血糖、胰岛素和组织的胰岛素敏感性三者之间达到一个基本稳定的平衡，而利用空腹血糖与胰岛素乘积的倒数作为胰岛素敏感性指标，在中国人群和美国人群的研究中，非常接近正常血糖高胰岛素钳夹技术检测的值[2，3]。
文献报道使用干扰素2周后，就可以引起胰岛素抗性增加[1]。本研究发现，乙型肝炎患者使用干扰素后3个月，可使一部分病人胰岛素水平升高和胰岛素敏感性下降。胰岛素敏感性下降的机制仍不清楚，可能是干扰素刺激胰岛素、糖皮质激素分泌，由于高胰岛素血症使靶细胞膜上的胰岛素受体长期被占用，内在胰岛素受体库降解，受体数目减少，从而导致胰岛素受体作用下降，外周及内脏组织对胰岛素的敏感性降低[4，5]。本组有1例使用干扰素后患肝源性糖尿病，应引起临床密切关注。
, 百拇医药
参考文献
[1] Imano E, Kanda T, Ishigami Y, et al. Interferon induces insulin resistance in patients with chronic active hepatitis C. J Hepatol, 1998,28:189-193.
[2] 李光伟，潘孝仁，Lillioja S,等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志, 1993，32：656-660.
[3] Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostatic model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985,28:412-419.
, 百拇医药
[4] Skowsky WR, Siddiqui T, Hodgetts D, et al. A pilot study of chronic recombinant interferon-alfa 2a for diabetic proliferative retinopathy: metabolic effects and opthalmologic effects. J Diabetes Complications, 1996, 10:94-99.
[5] Muller MJ, Willmann O, Rieger A, et al. Mechanism of insulin resistance associated with liver cirrhosis. Gastroenterology, 1992,102:2033-2041.
(收稿：1998-10-09 修回：1999-01-26), 百拇医药
单位：100054 北京佑安医院
关键词：
中华内科杂志990923 文献报道干扰素治疗慢性肝炎可以引起甲状腺疾病、间质性肺炎和糖皮质激素分泌增加,而糖皮质激素分泌增加可引起外周组织产生胰岛素抵抗[1]。我们研究34例慢性乙型肝炎患者经干扰素长期治疗后胰岛素抵抗情况，以引起临床重视。
一、对象与方法
1.研究对象：本研究包括54例慢性乙型肝炎患者,均为我院住院病人。随机分成干扰素(IFN)治疗组(34例)和对照组(20例),平均年龄37.5(18～55)岁，男39例，女15例，两组治疗前的一般情况及有关化验差异无显著性。诊断符合全国第五次传染病与寄生虫病学术会议制定的诊断标准,病程均半年以上,ALT长期或反复异常,HBsAg、HBeAg、抗-HBc及血清乙型肝炎病毒(HBV) DNA均阳性。21例经肝穿病理证实为慢性活动性肝炎(表1)。
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表1 21例慢性乙型肝炎组织学分级和分期 项目
分级或分期(例数)
0
1
2
3
4
活动性程度(G)
0
3
8
9
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, 百拇医药
纤维化程度(S)
7
6
5
3
0
2.方法：(1)采集血液标本：7∶00～9∶00时空腹取外周静脉血10 ml(按要求分装若干试管内)，4℃低温3 000 r/min离心分离血浆或血清，-20℃贮存，各种多肽激素3个月内统一检测。在治疗前和干扰素治疗3个月后各取血1次。(2)胰岛素敏感性(insulin sensitivity,IS)测定：参照李光伟等[2]计算胰岛素敏感性的方法。(3)检测血糖用葡萄糖氧化酶法(GOD-PAP),胰岛素、C肽、胰高糖素、生长激素等检测用RIA法，试剂盒购自北京海科锐生物技术中心。(4)干扰素治疗方法：治疗组给予干扰素(重组干扰素α-2a)，第1周3 MU每日肌注,以后3 MU每周肌注3次,持续3个月,3个月后改为3 MU每周2次,6个月为1疗程。治疗期间均禁用联苯双酯、强力宁、猪苓多糖、糖皮质激素等降酶及免疫调节剂。对照组用肝细胞生长因子治疗。
, 百拇医药
3.统计学处理：采用SYSTAT软件包处理统计数据，用t检验和卡方检验。
二、结果
1.血清胰岛素水平：治疗前两组差异无显著性，治疗后3个月，治疗组比对照组明显升高(P<0.05)，结果见表2; 干扰素治疗组有12例(35.3%)血清胰岛素水平增加显著，对照组仅1例(5%)显著增加，两者相比，差异有显著性(P=0.001)。表2 干扰素治疗组与对照组胰岛素敏感性、多肽激素比较 组别
例
数
胰岛素
敏感性
指数
胰岛素
, 百拇医药
水平
(mU/L)
生长
激素
(μg/L)
血糖
(mmol/L)
C肽
(nmol/L)
干扰素
治疗组
34
-4.86±
, 百拇医药
0.56
34.22±
12.26
4.22±
0.46
5.88±
2.55
0.44±
0.21
对照组
20
-4.21±
0.66
, 百拇医药
17.25±
4.63
3.34±
1.10
5.26±
1.45
0.45±
0.19
P值
0.043
0.002
0.066
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0.178
2.胰岛素敏感性测定：干扰素治疗组中12例胰岛素水平增高的患者，胰岛素敏感性明显低于其他患者,而空腹血糖水平高于其他患者，C肽和生长激素水平改变不明显，结果见表3。这12例病人中有1例发展成肝源性糖尿病，其余患者在1～2年的随访中没有发生糖尿病。表3 干扰素治疗后34例患者胰岛素敏感性、多肽激素比较 组别
例数
胰岛素
敏感性
指数
胰岛素
水平
(mU/L)
, http://www.100md.com 生长
激素
(μg/L)
血糖
(mmol/L)
C肽
(nmol/L)
胰岛素明
显升高组
12
-4.92±
0.65
35.23±
, 百拇医药
10.16
4.26±
1.16
6.02±
2.36
0.45±
0.33
胰岛素变化
不明显组
22
-4.39±
0.75
18.92±
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11.65
3.92±
1.60
4.26±
1.22
0.46±
0.27
P值
0.023
0.001
0.092
0.045
0.102
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讨论 正常血糖高胰岛素钳夹技术是1969年建立的检测胰岛素敏感性的方法。优点是结果可靠、稳定，但由于价格昂贵、检测方法复杂烦琐，因此很少使用。在其后的10年,人们常用胰岛素与空腹血糖的乘积来代替此方法，但用此方法检测的结果不稳定。本研究使用空腹血糖与胰岛素乘积的倒数的自然对数来评价胰岛素敏感性，是一个简便易行、结果非常接近正常血糖高胰岛素钳夹技术的一种方法。清晨状态下血糖、胰岛素和组织的胰岛素敏感性三者之间达到一个基本稳定的平衡，而利用空腹血糖与胰岛素乘积的倒数作为胰岛素敏感性指标，在中国人群和美国人群的研究中，非常接近正常血糖高胰岛素钳夹技术检测的值[2，3]。
文献报道使用干扰素2周后，就可以引起胰岛素抗性增加[1]。本研究发现，乙型肝炎患者使用干扰素后3个月，可使一部分病人胰岛素水平升高和胰岛素敏感性下降。胰岛素敏感性下降的机制仍不清楚，可能是干扰素刺激胰岛素、糖皮质激素分泌，由于高胰岛素血症使靶细胞膜上的胰岛素受体长期被占用，内在胰岛素受体库降解，受体数目减少，从而导致胰岛素受体作用下降，外周及内脏组织对胰岛素的敏感性降低[4，5]。本组有1例使用干扰素后患肝源性糖尿病，应引起临床密切关注。
, 百拇医药
参考文献
[1] Imano E, Kanda T, Ishigami Y, et al. Interferon induces insulin resistance in patients with chronic active hepatitis C. J Hepatol, 1998,28:189-193.
[2] 李光伟，潘孝仁，Lillioja S,等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志, 1993，32：656-660.
[3] Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostatic model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985,28:412-419.
, 百拇医药
[4] Skowsky WR, Siddiqui T, Hodgetts D, et al. A pilot study of chronic recombinant interferon-alfa 2a for diabetic proliferative retinopathy: metabolic effects and opthalmologic effects. J Diabetes Complications, 1996, 10:94-99.
[5] Muller MJ, Willmann O, Rieger A, et al. Mechanism of insulin resistance associated with liver cirrhosis. Gastroenterology, 1992,102:2033-2041.
(收稿：1998-10-09 修回：1999-01-26), 百拇医药