磺脲类药物继发失效与成人晚发型自身免疫性糖尿病
作者：刘芳 俞茂华 段文澜 叶红英 方京冲 李吟遒 杨秀芳
单位：200040 上海医科大学附属华山医院内分泌科
关键词：
中华内科杂志991016 目前已了解Ⅰ型糖尿病(DM)是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病，伴有胰小岛淋巴细胞浸润、循环中出现特异性的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)等[1]。而Ⅱ型DM则是在胰岛素(Ins)抵抗伴Ins 分泌相对或绝对不足基础上发生的[2]。但近年来研究发现，一些成年发病、起病时表现类似Ⅱ型DM的病人也有上述自身抗体,提示病人体内有慢性自身免疫性胰小岛炎。由此提出“成人晚发型自身免疫性糖尿病(LADA)”的概念[3]。本研究通过测定磺脲类药物(SU)继发失效的成年DM患者中GAD-Ab、ICA阳性率，了解LADA是否为SU继发失效的原因之一，并探讨其临床特征。
, 百拇医药
一、对象与方法
1.对象：为在我院门诊和病房诊治的DM病人。入选条件：(1)发病年龄>25岁；(2)起病缓慢，初发时无症状或有症状，但无酮症；(3)发病初用SU有效半年以上，但近期用最大量的SU和其他口服药物，空腹血糖(FBG)>10.0 mmol/L，餐后2小时血糖(2hBG)>11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)>9.5%达2周以上；(4)无严重终末期慢性并发症及严重心脏、肝脏疾病。(5)近期无感染及接受手术等应激情况。入选病人55例，男28例，女27例，平均年龄(48.35±8.24)岁，发病年龄(42.73±7.36)岁，病程(5.35±4.14)年(0.8～19年)。体重指数(BMI)平均(22.28±3.95) kg/m2。
2.方法：从病史了解发病时的FBG及2hBG，进入研究时抽血测空腹C肽(FC-P)和餐后2小时C肽(2hC-P)、HbA1c、果糖胺(FMN)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，血清GAD-Ab、ICA，以及巨细胞病毒(CMV)-IgG、IgM抗体。GAD-Ab Kit购自德国宝灵曼公司。取血3 ml，5 000×g、4℃离心10分钟，取上层血清100 μl，用ELISA法检测GAD-Ab水平。正常范围0～32 μg/L。>50 μg/L为阳性。ICA Kit购自美国Biomeca公司，ELISA法做定性测定。结果以青少年糖尿病协会标准单位(JDF)表示。结果>10JDF为阳性。血清CMV-IgG、IgM抗体亦用ELISA法；血糖用氧化酶法；C肽用天津DPC公司生产的Kit做RIA法测定，FC-P<0.30 μg/L为C-P分泌功能低下,2hC-P<0.60 μg/L则已处于Ins依赖状态(ID)[4]。HbA1c用微柱法在德国Bayer公司生产的快速测定仪上检测，结果以%表示。FMN测定为氯化硝基四氮唑蓝一次比色法。血脂采用酶法。
, 百拇医药
3.统计学方法：结果以均数±标准差或阳性率表示。用Student t检验法进行显著性检验。
二、结果
55例SU继发失效的原诊断为Ⅱ型DM的病人中，GAD-Ab阳性者10例，阳性率18.18%，ICA阳性率仅10.9%。且ICA阳性的6例病人均为GAD-Ab阳性。
GAD-Ab阳性的病人与GAD-Ab阴性的病人相比，发病年龄较轻，BMI较低，空腹及餐后2hC-P水平也明显低于后者，且在发病较短的时间后就发展为依赖Ins治疗；血CMV-IgG和CMV-IgM抗体的阳性率明显高于GAD-Ab阴性者；但二者发病时的FBG差别不大(表1)。
GAD-Ab阳性患者的HbA1c[(11.10±2.06)%]明显比GAD-Ab阴性者[(9.46±1.96)%]高，P<0.05，说明近2～3个月内病人的血糖总体的控制情况较差；其血TC水平虽然比GAD-Ab阴性组高，但差异无统计学意义；两组FMN、TG及HDL-水平差异也不明显。
, http://www.100md.com
GAD-Ab阳性的10例病人中，已处于ID状态者5例，另5例C-P分泌功能尚未完全缺陷(NID)。已发生ID者GAD-Ab保持高水平，从发病至出现SU继发失效的病程更短，治疗所需Ins剂量也较大(表2)。GAD-Ab阳性病人中6例ICA阳性，其中ID者4例，NID者2例。
讨论 SU继发失效是目前治疗成年DM病人时经常遇到的问题。其产生的机制，过去认为由于SU长期应用刺激β细胞分泌Ins，使胰小岛残存β细胞发生疲劳，以致衰竭，从而使内源性Ins分泌功能丧失，形成Ins缺乏状态所致[2]。本研究表明，原诊为Ⅱ型DM的SU继发失效患者中，有18.18% GAD-Ab阳性,10.9% ICA阳性。虽然病程长达9年，GAD-Ab仍呈高水平阳性。与国外近年的报道一致[4]。提示原来诊断为Ⅱ型DM、而后出现SU继发失效的病人中，其实有一部分为LADA。故LADA是成年DM病人出现SU继发失效的原因之一。换言之，SU继发失效的原因还包含自身免疫破坏的因素，且这种损害是不可逆的。台湾Thai等曾报道，GAD-Ab可在Ⅰ型DM病人血中持续高水平存在12年之久，而ICA随着病程延长迅速下降；本研究ICA阳性率明显低于GAD-Ab，且ICA阳性者皆为GAD-Ab阳性，提示对长病程的病人测定GAD-Ab意义更大。
, http://www.100md.com
表1 GAD-Ab阳性与阴性病人的临床资料(
±s) GAD-Ab
例数
性别
(男/女)
年龄
(岁)
发病年龄
(岁)
病程
(年)
发病至ID
, 百拇医药
时间(年)
阳性
10
6/4
42.40±9.80*
38.25±8.34*
4.15±3.46
3.90±2.93*
阴性
45
22/23
49.30±7.49
, http://www.100md.com
43.32±7.62
5.93±4.73
5.54±3.12
GAD-Ab
例数
体重指数(kg/m2)
空腹血糖
(mmol/L)
空腹C肽
(μg/L)
餐后2hC肽
(μg/L)
, http://www.100md.com
GAD-Ab
(μg/L)
ICA阳性
例数
CMV-IgG
阳性例数
CMV-IgM
阳性例数
阳性
10
19.94±2.55*
17.55±7.14
, http://www.100md.com
0.61±0.58**
1.23±1.37*
374.90±212.89
6
4
8
阴性
45
22.82±4.08
13.25±6.97
1.98±1.63
4.56±4.18
, 百拇医药
3.03± 9.30
0
3
2
注：GAD-Ab：谷氨酸脱羧酶抗体；ID：胰岛素依赖状态；ICA：胰岛细胞抗体；CMV：巨细胞病毒 与GAD-Ab阴性组比较，*P<0.05，** P≤0.01表2 GAD-Ab阳性病人中ID与NID患者的比较 组别
例数
发病年龄(岁)
体重指数
(kg/m2)
发病至SU继发
, http://www.100md.com
失效时间(年)
需胰岛素剂量
(U/d)
GAD-Ab水平
(μg/L)
ID
5
37.4±7.73
19.55±4.18
2.80±2.68**
51.2±12.7*
501.2±240.29*
, 百拇医药
NID
5
40.1±11.08
20.15±2.42
5.5 ±3.9
35.2±6.72
248.6± 65.98
注：GAD-Ab:谷氨酸脱羧酶抗体；ID:胰岛素依赖状态；NID:非胰岛素依赖状态；SU：磺脲类药物 与NID 组比较，*P<0.05 ；**P<0.01 从临床上看，LADA病人虽是成年后发病，起病时表现与Ⅱ型DM极其类似，起初用口服药物也能有效控制血糖；但有一些与儿童Ⅰ型DM相似的特征，如发病年龄相对较轻(多为25～45岁)，BMI低，空腹及刺激后C-P水平低等，然而仅靠这些特征难以与不肥胖型Ⅱ型糖尿病鉴别，只有GAD-Ab可把它们区分开来。结果还表明，已有ID者GAD-Ab水平明显高于尚未发展为ID者，治疗所需Ins剂量也显著增多，提示GAD-Ab水平高低可揭示病情的严重性。因此GAD-Ab阳性可预示和指导成人发病的DM病人的治疗方案，即应尽早应用Ins。
, 百拇医药
本研究还显示，GAD-Ab阳性的病人血CMV-IgG、IgM抗体的阳性率较高。CMV过去一直被认为与糖尿病大血管病变如动脉硬化有关，最近国外有人报道CMV感染与Ⅰ型DM发病也有一定关系[5]，那么是否外来CMV感染后由于分子模拟效应激发针对β细胞的免疫反应，使CMV成为Ⅰ型DM的一个致病因素？目前国内外对Ⅰ型DM(包括LADA)的始动因素尚未明了，这方面值得进一步研究。
参考文献
[1] Kawasaki E,Takino H,Yano M, et al.Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with IDDM and autoimmune thyroid disease. Diabetes，1994,43:80-86.
[2] Kahn CR. Insulin action,diabetogenes,and the cause of type II diabetes. Diabetes，1994,43:1066-1084.
, http://www.100md.com
[3] Zimmet PZ,Tuomi T, Mackay IR, et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults(LADA):the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med，1994,11:299-303.
[4] Inukai T, Fujiwara Y, Tayama K, et al. Clinical characteristics of patients with the initial diagnosis of NIDDM with positivity for antibodies to glutamic acid decarboxylase. Exp Clin Endocrinol Diabetes，1997,105:327-330.
[5] Chiba S. Some important clinical aspects of cytomegalovirus infection. Nippon Rinsho， 1998,56:12-16.
(收稿：1998-12-16 修回：1999-04-12), 百拇医药
单位：200040 上海医科大学附属华山医院内分泌科
关键词：
中华内科杂志991016 目前已了解Ⅰ型糖尿病(DM)是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病，伴有胰小岛淋巴细胞浸润、循环中出现特异性的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)等[1]。而Ⅱ型DM则是在胰岛素(Ins)抵抗伴Ins 分泌相对或绝对不足基础上发生的[2]。但近年来研究发现，一些成年发病、起病时表现类似Ⅱ型DM的病人也有上述自身抗体,提示病人体内有慢性自身免疫性胰小岛炎。由此提出“成人晚发型自身免疫性糖尿病(LADA)”的概念[3]。本研究通过测定磺脲类药物(SU)继发失效的成年DM患者中GAD-Ab、ICA阳性率，了解LADA是否为SU继发失效的原因之一，并探讨其临床特征。
, 百拇医药
一、对象与方法
1.对象：为在我院门诊和病房诊治的DM病人。入选条件：(1)发病年龄>25岁；(2)起病缓慢，初发时无症状或有症状，但无酮症；(3)发病初用SU有效半年以上，但近期用最大量的SU和其他口服药物，空腹血糖(FBG)>10.0 mmol/L，餐后2小时血糖(2hBG)>11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)>9.5%达2周以上；(4)无严重终末期慢性并发症及严重心脏、肝脏疾病。(5)近期无感染及接受手术等应激情况。入选病人55例，男28例，女27例，平均年龄(48.35±8.24)岁，发病年龄(42.73±7.36)岁，病程(5.35±4.14)年(0.8～19年)。体重指数(BMI)平均(22.28±3.95) kg/m2。
2.方法：从病史了解发病时的FBG及2hBG，进入研究时抽血测空腹C肽(FC-P)和餐后2小时C肽(2hC-P)、HbA1c、果糖胺(FMN)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，血清GAD-Ab、ICA，以及巨细胞病毒(CMV)-IgG、IgM抗体。GAD-Ab Kit购自德国宝灵曼公司。取血3 ml，5 000×g、4℃离心10分钟，取上层血清100 μl，用ELISA法检测GAD-Ab水平。正常范围0～32 μg/L。>50 μg/L为阳性。ICA Kit购自美国Biomeca公司，ELISA法做定性测定。结果以青少年糖尿病协会标准单位(JDF)表示。结果>10JDF为阳性。血清CMV-IgG、IgM抗体亦用ELISA法；血糖用氧化酶法；C肽用天津DPC公司生产的Kit做RIA法测定，FC-P<0.30 μg/L为C-P分泌功能低下,2hC-P<0.60 μg/L则已处于Ins依赖状态(ID)[4]。HbA1c用微柱法在德国Bayer公司生产的快速测定仪上检测，结果以%表示。FMN测定为氯化硝基四氮唑蓝一次比色法。血脂采用酶法。
, 百拇医药
3.统计学方法：结果以均数±标准差或阳性率表示。用Student t检验法进行显著性检验。
二、结果
55例SU继发失效的原诊断为Ⅱ型DM的病人中，GAD-Ab阳性者10例，阳性率18.18%，ICA阳性率仅10.9%。且ICA阳性的6例病人均为GAD-Ab阳性。
GAD-Ab阳性的病人与GAD-Ab阴性的病人相比，发病年龄较轻，BMI较低，空腹及餐后2hC-P水平也明显低于后者，且在发病较短的时间后就发展为依赖Ins治疗；血CMV-IgG和CMV-IgM抗体的阳性率明显高于GAD-Ab阴性者；但二者发病时的FBG差别不大(表1)。
GAD-Ab阳性患者的HbA1c[(11.10±2.06)%]明显比GAD-Ab阴性者[(9.46±1.96)%]高，P<0.05，说明近2～3个月内病人的血糖总体的控制情况较差；其血TC水平虽然比GAD-Ab阴性组高，但差异无统计学意义；两组FMN、TG及HDL-水平差异也不明显。
, http://www.100md.com
GAD-Ab阳性的10例病人中，已处于ID状态者5例，另5例C-P分泌功能尚未完全缺陷(NID)。已发生ID者GAD-Ab保持高水平，从发病至出现SU继发失效的病程更短，治疗所需Ins剂量也较大(表2)。GAD-Ab阳性病人中6例ICA阳性，其中ID者4例，NID者2例。
讨论 SU继发失效是目前治疗成年DM病人时经常遇到的问题。其产生的机制，过去认为由于SU长期应用刺激β细胞分泌Ins，使胰小岛残存β细胞发生疲劳，以致衰竭，从而使内源性Ins分泌功能丧失，形成Ins缺乏状态所致[2]。本研究表明，原诊为Ⅱ型DM的SU继发失效患者中，有18.18% GAD-Ab阳性,10.9% ICA阳性。虽然病程长达9年，GAD-Ab仍呈高水平阳性。与国外近年的报道一致[4]。提示原来诊断为Ⅱ型DM、而后出现SU继发失效的病人中，其实有一部分为LADA。故LADA是成年DM病人出现SU继发失效的原因之一。换言之，SU继发失效的原因还包含自身免疫破坏的因素，且这种损害是不可逆的。台湾Thai等曾报道，GAD-Ab可在Ⅰ型DM病人血中持续高水平存在12年之久，而ICA随着病程延长迅速下降；本研究ICA阳性率明显低于GAD-Ab，且ICA阳性者皆为GAD-Ab阳性，提示对长病程的病人测定GAD-Ab意义更大。
, http://www.100md.com
表1 GAD-Ab阳性与阴性病人的临床资料(
±s) GAD-Ab例数
性别
(男/女)
年龄
(岁)
发病年龄
(岁)
病程
(年)
发病至ID
, 百拇医药
时间(年)
阳性
10
6/4
42.40±9.80*
38.25±8.34*
4.15±3.46
3.90±2.93*
阴性
45
22/23
49.30±7.49
, http://www.100md.com
43.32±7.62
5.93±4.73
5.54±3.12
GAD-Ab
例数
体重指数(kg/m2)
空腹血糖
(mmol/L)
空腹C肽
(μg/L)
餐后2hC肽
(μg/L)
, http://www.100md.com
GAD-Ab
(μg/L)
ICA阳性
例数
CMV-IgG
阳性例数
CMV-IgM
阳性例数
阳性
10
19.94±2.55*
17.55±7.14
, http://www.100md.com
0.61±0.58**
1.23±1.37*
374.90±212.89
6
4
8
阴性
45
22.82±4.08
13.25±6.97
1.98±1.63
4.56±4.18
, 百拇医药
3.03± 9.30
0
3
2
注：GAD-Ab：谷氨酸脱羧酶抗体；ID：胰岛素依赖状态；ICA：胰岛细胞抗体；CMV：巨细胞病毒 与GAD-Ab阴性组比较，*P<0.05，** P≤0.01表2 GAD-Ab阳性病人中ID与NID患者的比较 组别
例数
发病年龄(岁)
体重指数
(kg/m2)
发病至SU继发
, http://www.100md.com
失效时间(年)
需胰岛素剂量
(U/d)
GAD-Ab水平
(μg/L)
ID
5
37.4±7.73
19.55±4.18
2.80±2.68**
51.2±12.7*
501.2±240.29*
, 百拇医药
NID
5
40.1±11.08
20.15±2.42
5.5 ±3.9
35.2±6.72
248.6± 65.98
注：GAD-Ab:谷氨酸脱羧酶抗体；ID:胰岛素依赖状态；NID:非胰岛素依赖状态；SU：磺脲类药物 与NID 组比较，*P<0.05 ；**P<0.01 从临床上看，LADA病人虽是成年后发病，起病时表现与Ⅱ型DM极其类似，起初用口服药物也能有效控制血糖；但有一些与儿童Ⅰ型DM相似的特征，如发病年龄相对较轻(多为25～45岁)，BMI低，空腹及刺激后C-P水平低等，然而仅靠这些特征难以与不肥胖型Ⅱ型糖尿病鉴别，只有GAD-Ab可把它们区分开来。结果还表明，已有ID者GAD-Ab水平明显高于尚未发展为ID者，治疗所需Ins剂量也显著增多，提示GAD-Ab水平高低可揭示病情的严重性。因此GAD-Ab阳性可预示和指导成人发病的DM病人的治疗方案，即应尽早应用Ins。
, 百拇医药
本研究还显示，GAD-Ab阳性的病人血CMV-IgG、IgM抗体的阳性率较高。CMV过去一直被认为与糖尿病大血管病变如动脉硬化有关，最近国外有人报道CMV感染与Ⅰ型DM发病也有一定关系[5]，那么是否外来CMV感染后由于分子模拟效应激发针对β细胞的免疫反应，使CMV成为Ⅰ型DM的一个致病因素？目前国内外对Ⅰ型DM(包括LADA)的始动因素尚未明了，这方面值得进一步研究。
参考文献
[1] Kawasaki E,Takino H,Yano M, et al.Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with IDDM and autoimmune thyroid disease. Diabetes，1994,43:80-86.
[2] Kahn CR. Insulin action,diabetogenes,and the cause of type II diabetes. Diabetes，1994,43:1066-1084.
, http://www.100md.com
[3] Zimmet PZ,Tuomi T, Mackay IR, et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults(LADA):the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med，1994,11:299-303.
[4] Inukai T, Fujiwara Y, Tayama K, et al. Clinical characteristics of patients with the initial diagnosis of NIDDM with positivity for antibodies to glutamic acid decarboxylase. Exp Clin Endocrinol Diabetes，1997,105:327-330.
[5] Chiba S. Some important clinical aspects of cytomegalovirus infection. Nippon Rinsho， 1998,56:12-16.
(收稿：1998-12-16 修回：1999-04-12), 百拇医药