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编号:10274195
系统性红斑狼疮中枢神经系统病变的诊断及治疗
http://www.100md.com 《中华内科杂志》 1999年第10期
     作者:张烜 董怡 唐福林 李鸿斌 张奉春

    单位:100730 中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科

    关键词:红斑狼疮,系统性;中枢神经系统

    中华内科杂志991010 【摘要】 目的 对系统性红斑狼疮(SLE)患者中枢神经系统病变(CNS)的诊治经验进行总结。方法 对北京协和医院171例有CNS的SLE住院病例进行回顾性分析。结果 (1)171例发病时SLE病程为(2.21±1.87)年,163例(95.3%)伴狼疮活动;(2)151例行脑脊液检查,异常138例(91.4%)。其中蛋白、压力及白细胞增高者分别为113、69及51例,糖降低仅6例;(3)对有CNS的SLE,头颅CT及核磁共振检查(MRI)异常者分别为77.4%及81.4%(P>0.50);(4)弥漫型CNS的SLE中抗核糖体P蛋白(rRNP)抗体阳性率显著高于非CNS的SLE(P<0.01)。而抗心脂抗体(ACL)在局灶型CNS的SLE中阳性率显著高于弥漫型CNS的SLE及非CNS的SLE(P<0.01);(5)171例CNS的SLE总病死率为18.7%。其中1980~1992年、1993~1998年病死率分别为30.2%(29/96)及4.0%(3/75),P<0.01;(6)24例有CNS的SLE行鞘内联合注射甲氨蝶呤加氟美松,22例(91.7%)缓解。结论 对诊断有CNS的SLE,脑脊液检查是最基本检查,头颅CT和MRI一样敏感。ACL与局灶型CNS的SLE相关,而抗rRNP抗体则在弥漫型CNS的SLE 中阳性率较高,提示不同CNS的SLE发病机制不同。对激素治疗无效或禁忌患者可行鞘内联合注射。
, 百拇医药
    Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus

    ZHANG Xuan ,DONG Yi, TANG Fulin, et al.

    Department of Rheumatology ,Peking Union Medical College Hospital ,Beijing 100730

    【Abstract】 Objective To investigate central nervous system (CNS)involvements in systemic lupus erythematosus (SLE) so as to enhance our knowledge in diagnosing and treating CNS involvement of SLE. Methods The clinical data of 171 in patients with CNS involvement of SLE in our hospital were retrospectively reviewed. Results The mean SLE disease duration at onset of CNS involvement was (2.21±1.87) years and in 163(95.3%) it was associated with active disease. Cerebralspinal fluid abnormality was seen in 91.4%(138/151) of the patients with CNS involvement of SLE. Among them protein elevation was found in 113, pressure elevation in 69, white cell elevation in 51 and glucose reduction in 6. For the evaluation of CNS involvement of SLE, the sensitivity of cranial CT and MRI was 77.4% and 81.4% respectively (P>0.50). The positive rate of antiribosomal P in patients with diffuse CNS involvement of SLE was significantly higher than that in patients without CNS involvement (P<0.01). On the contrary, the positive rate of ACL in focal CNS involvement of SLE was significantly higher than that in diffuse type or in patients without CNS involvement (P<0.01). The total mortality rate in 171 patients with CNS involvement of SLE was 18.7%. The Mortality rate in the period of 1993 to 1998(4.0%,3/75)was significantly lower than that of 1980 to 1992(30.2%,29/96), P<0.01. 24 SLE patients with CNS involvement received intrathecal dexamethasone and methotrexate, 22 cases (91.7%) improved considerably. Conclusion CNS involvement occurs in the early stage of SLE, most of the cases are associated with active disease. Cerebralspinal fluid analysis is the most essential test and cranial imaging serves as a supplementary approach, of which CT is preferred. ACL is associated with focal CNS involvement of SLE while antiribosomal P with diffuse CNS involvement of SLE, suggesting there might be different mechanisms in CNS involvement of SLE. Intrathecal therapy is an useful alternative for patients with CNS involvement of SLE refractory to conventional therapy.
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    【Key words】 Lupus erythematosus, systemic Central nervous system

    系统性红斑狼疮(SLE)的中枢神经系统(CNS)受累很常见,经常起病凶险,早期缺乏特异诊断指标,过去是住院SLE病人死亡的主要原因之一。近年来,随着早期诊断水平的不断提高以及包括甲基泼尼松龙冲击等积极治疗手段的开展,有CNS的SLE的病死率较以前明显下降。我们对171例有CNS的SLE的临床表现、实验室检查及治疗转归情况进行分析,旨在提高临床诊治水平,进一步改善其预后。

    资料与方法

    1.临床资料:1980年1月至1998年6月北京协和医院住院、符合美国风湿病学会1982年所定SLE诊断标准[1]的1 203例SLE患者,其中凡具有精神行为异常、癫痫样发作和CNS受累的局灶体征之一,并排除有高血压脑病、尿毒症脑病以及CNS感染者,即诊为有CNS的SLE[2],共171例。具体包括:(1)精神症状38例(22.2%),如幻听、幻视、被害妄想和思维破裂等;(2)意识障碍31例(18.1%),如嗜睡、表情淡漠、昏迷等;(3)癫痫34例(19.9%);(4)无菌性脑膜炎30例(17.5%),表现为剧烈头痛、呕吐和脑膜刺激征;(5)脑血栓18例(10.5%);(6)脑出血7例(4.1%);(7)脊髓受累或截瘫13例(7.6%)。
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    2.SLE神经系统外活动性的评价:采用改良LACC标准[3]。凡具备以下2项以上临床标准的患者为SLE活动:(1)关节炎;(2)实验室检查异常(白细胞或血小板计数低、低补体血症、抗ds DNA抗体滴度增高等);(3)颜面红斑;(4)浆膜炎;(5)血管炎;(6)肾炎(24小时尿蛋白>0.5g或尿红细胞>5/高倍视野或尿镜检发现红细胞管型)。

    3.主要分析内容:(1)有CNS的SLE与SLE神经系统外疾病活动性的关系。(2)该病的临床特点及脑脊液、头颅CT、核磁共振检查(MRI)表现。(3)与自身抗体的关系。(4)不同时期不同治疗方案及其病死率的比较。

    4.统计分析采用SPSS统计软件。

    结果

    1.一般情况:171例患者占因SLE住院总数的14.2%,其中女性150例,男性21例,男女比例为1∶7.1,发病年龄11~59岁,平均(27.9±11.0)岁,39例在SLE最初确诊时即有CNS表现,在SLE发病后第1、2、3年内出现CNS的SLE分别为68、25、19例。平均发病时SLE病程为(2.21± 1.87)年。其中在2年内发病132例(77.2%)。
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    2.有CNS的SLE的其他临床表现及疾病活动度:171例患者中,发热165例(96.5%),狼疮肾炎139例(81.3%),面部红斑120例(70.2%),关节炎100例(58.5%),粒细胞及血小板减少分别为79例(46.2%)及57例(33.3%),口腔溃疡75例(43.9%),光过敏及浆膜炎均为56例(32.7%),补体下降123例(71.9%),抗ds DNA抗体阳性114例(66.7%)。按改良LACC标准判断有狼疮活动者163例,占95.3%。

    3.有CNS的SLE脑脊液的变化:见表1。151例行脑脊液检查,异常138例,占91.4%。其中蛋白增高113例(74.8%),程度自0.43~3.82 g/L,71例蛋白增高量在1g/L以下,癫痫患者脑脊液蛋白值(1.65±1.05) g/L;压力增高69例(45.7%),压力自1.86~4.12 kPa(1 kPa=7.5 mm Hg);白细胞增高51例(33.8%),其中42例白细胞数低于100×106/L,白细胞最高321×106/L,脊髓受累易出现白细胞增高(7/11);糖降低少见,仅6例(4.0%);脑脊液中氯化物均正常,48例行脑脊液抗核抗体(ANA)及抗ds DNA检查均阴性。
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    表1 151例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的临床表现与脑脊液变化的关系 症状

    检查

    例数

    异常

    例数

    脑脊液

    压力↑

    蛋白↑

    白细胞↑

    糖↓

    精神症状

    36

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    8

    23

    6

    2

    意识障碍

    24

    24

    14

    15

    8

    0

    癫痫

    28
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    23

    9

    20

    6

    0

    无菌性脑膜炎

    30

    30

    22

    27

    14

    2

    脑血栓

    14
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    14

    6

    13

    6

    1

    脑出血

    7

    7

    4

    5

    4

    0

    截瘫

    12
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    11

    6

    10

    7

    1

    合计

    151

    138

    69

    113

    51

    6

    4.有CNS的SLE头颅CT及MRI表现:见表2。53例行脑CT检查,异常41例(77.4%);43例行脑MRI检查,异常35例(81.4%),二者差异无显著性(r=0.234,P>0.50)。其中11例同时行头颅CT及MRI检查,阳性者分别为10及11例。其影像学表现多种多样,可为多发梗塞、出血、脑萎缩、脑室扩张、脱髓鞘病变或球形病变。
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    5.有CNS的SLE与自身抗体的关系:弥漫型CNS的SLE中抗rRNP抗体阳性率显著高于非CNS的SLE(P<0.01),也高于局灶型CNS的SLE,但统计学未达显著意义。而抗心脂抗体(ACL)在局灶型CNS的SLE中阳性率显著高于弥漫型CNS的SLE及非CNS的SLE(P<0.01)。各组之间ANA、抗ds DNA、抗核糖核酸蛋白(RNP)、抗Sm、抗SSA、抗SSB抗体阳性率差异均无显著性。

    表2 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的头颅CT及核磁共振表现 症状

    CT(53例)

    核磁共振(43例)

    例数

    异常

    表现
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    例数

    异常

    表现

    精神

    症状

    8

    6

    侧脑室低密度区、脑沟裂增宽、第四脑室前角脱髓鞘

    8

    5

    白质脱髓鞘、点状出血

    意识

    障碍
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    5

    2

    脑萎缩

    4

    4

    脑水肿、变性改变

    癫痫

    11

    10

    多发低密度区、脑沟裂增宽、脑萎缩、球形病变

    12

    7

    多发性梗死
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    无菌性脑膜炎

    6

    2

    脑沟裂增宽

    6

    6

    多发性梗死、中脑导水管梗死

    脑血栓

    12

    12

    脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变

    4

    4
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    第四脑室梗死、皮质软化

    脑出血

    3

    3

    出血

    4

    4

    出血

    截瘫

    8

    6

    多发梗死灶、脑室扩张

    6
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    5

    脑积水、脑点状出血、脑萎缩、脱髓鞘病变

    合计

    53

    41

    43

    35

    6.有CNS的SLE治疗及病死率:171例中,32例死亡(18.7%)。其中1980~1992年、1993~1998年病死率分别为30.2%(29/96例,其中10例死于CNS的SLE,12例死于感染出血等治疗并发症,7例死于狼疮肾炎等其他情况)和4.0%(3/75例,1例死于有CNS的SLE,1例死于感染,1例死于出血),P<0.01;甲基泼尼松龙冲击组的病死率分别为23.4%(15/64例)及3.9%(2/51例,51例中13例联合应用鞘内注射甲氨蝶呤加氟美松各10~20 mg),P<0.01; 甲基泼尼松龙未冲击组病死率分别为43.8%(14/32例)及4.2%(1/24例,其中11例联合应用鞘内注射),P<0.01;1980~1992年甲基泼尼松龙冲击与未冲击组病死率相比差异有显著性,P<0.05;1993~1998年,共24例有CNS的SLE行鞘内联合注射甲氨喋呤加氟美松,22例缓解,有效率为91.7%。讨论
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    SLE 的CNS患病率各家报道差别较大,自24%~51%不等,这与定义标准及病例选择有关。我们统计的患病率为14.2%,其中77.2%的CNS出现在SLE发病2年之内,且95.3%同时伴有SLE活动。因此,在SLE早期活动度较高时如出现神经精神异常,应该高度警惕CNS的可能。脑脊液是最基本和重要的检查。本组病例中有91.4%的患者脑脊液异常,其中最多见蛋白增高,达74.8%,而压力及白细胞增高者分别只占45.7%及33.8%,且白细胞数多低于100×106/L,糖及氯化物降低者罕见。因此,结合脑脊液病原学检查阴性就可以对大多数有CNS的SLE迅速作出诊断,并借此与CNS感染相鉴别。与Sibbitt等[4]报道的不同,本组病例行头颅CT及MRI检查异常者分别为77.4%及81.4%,头颅MRI敏感性并不高于CT。建议对于临床怀疑有CNS的SLE应常规首选脑脊液检查,可以联合进行头颅影像学检查。一般来说,不需同时做头颅CT和MRI,因二者敏感性差异并无显著性,由于MRI价格明显高于CT,应首选头颅CT检查。
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    有CNS的SLE临床表现多种多样,具体发病机制也各不相同。与狼疮肾炎不同,免疫复合物介导的血管炎并不是其主要发病机制,这一点已得到尸检病理的证实。因此,一些自身抗体在其发病中的作用就越来越受到人们的重视,我们的研究发现局灶型CNS中ACL阳性率(55.2%)高于弥漫型患者(16.0%)及SLE对照组(24.1%),说明局灶型CNS的发病机制主要是中小肌层动脉血管血栓栓塞所致血管病样改变,其影像学表现也与之相符。而抗rRNP抗体则在弥漫型患者中阳性率高于局灶型患者,与文献报道相似。但抗rRNP抗体是否参与有CNS的SLE发病,目前尚不清楚。有研究发现在神经元细胞表面存在可与抗rRNP抗体起交叉反应的抗原,抗rRNP抗体与之结合后,就可能进入细胞内,与细胞内抗原结合,破坏细胞功能,从而在该病的发病机制中起作用。新近一些研究还表明血清及脑脊液中IgG型抗神经元细胞膜抗体对弥漫型CNS的特异性较高,且其滴度与CNS的活动度呈正相关。但由于其检测方法较繁,应用于临床尚需时日。

    有CNS的SLE起病往往凶险,过去由于认识不足,治疗手段少,住院病死率较高。近5年来,我们不断总结经验,提高早期诊断水平,引进建立诊治新技术、新方法,对有CNS的SLE予以及时正确诊治,使其住院病死率由原先30.2%下降为4.0%,明显低于国内报道[5]。我们总结其中的经验及体会是:(1)加强早期诊断:对有CNS的SLE发病机制进一步认识,积极开展相关抗体检测,包括抗rRNP抗体、ACL及狼疮抗凝物,不断提高早期诊断水平;(2)积极引进新治疗如:①鞘内联合注射氨甲蝶呤加氟美松。氨甲蝶呤是一种较强免疫抑制剂,但却不能透过血脑屏障,参照治疗白血病脑病的经验,采用鞘内联合注射方法,可以使CNS局部药物浓度较高,达到较强治疗效果而避免全身毒副作用。自从1995年Valesini等报道鞘内注射治疗3例用激素效果不佳的有CNS的SLE以来[8],我们对甲基泼尼松龙冲击无效或效果不佳或存在冲击禁忌如严重感染的患者在国际上率先进行较大样本鞘内联合注射(24例)获得成功,22例缓解,总有效率91.7% 。②大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)[6-9]:国外文献报道IVIG治疗SLE继发血小板减少及狼疮肾炎均有一定疗效。我们的研究也表明IVIG与甲基泼尼松龙冲击联合较单纯甲基泼尼松龙冲击可更显著降低SLE活动度。因此,我们对高度活动该类患者、尤其是同时伴有严重感染患者均尽可能积极予IVIG加甲基泼尼松龙冲击治疗,收到较好的治疗效果。(3)治疗方案倾向积极联合:如无禁忌,均积极予甲基泼尼松龙冲击加免疫抑制剂治疗。对危重顽固病例,常采取联合治疗方案,并同时加强对激素及环磷酰胺药物副作用的监测及治疗力度,减少继发感染和出血的发生率,挽救了很多危重病人的生命。
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    (收稿:1999-03-04 修回:1999-06-22), 百拇医药