生物治疗——消灭残存肿瘤的新途径
作者：沈悌 张之南
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院血液科
关键词：
中华内科杂志000501 在过去的一个世纪中,人类对肿瘤的认识和治疗取得了巨大进步,手术切除、放射治疗和化学疗法成为治疗肿瘤的三大有效手段，大多数肿瘤患者的生命得以延长，部分病人可获痊愈。但是，肿瘤细胞的耐药、放疗和化疗对正常组织的损伤、尤其是残留病变引起的肿瘤复发，防碍了疗效的进一步提高。以血液系统肿瘤为例，即使在造血干细胞移植的支持下，患者接受了超大剂量的化疗和全身放疗，肿瘤组织大大减少，但若没有移植物抗肿瘤效应(GVL),复发率仍高达 30%～60%。这表明，仅依靠上述治疗手段，很难完全清除体内残存的肿瘤细胞，若要根治肿瘤，必须另辟途径。随着对肿瘤发病机制的研究，人们逐渐认识到免疫系统在肿瘤细胞的监控与消除中起着至关重要的作用，从而对肿瘤的免疫治疗产生了极大的兴趣和积极的探索，发展成今天的生物治疗。
, 百拇医药
目前，生物治疗可分为体液生物治疗和细胞生物治疗。体液生物治疗以使用单克隆抗体为基础，如抗CD20、抗CD52等，与肿瘤细胞的靶抗原结合，激活补体和吞噬细胞，发挥抗肿瘤作用，故又称“靶向治疗”。单克隆抗体还可结合放射性核素或细胞毒素，如131I、蓖麻毒素等，以加强疗效。细胞生物治疗形式繁多，主要有(1) 细胞因子，如白细胞介素-2(IL-2)、α-干扰素等；(2)细胞生长因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等；(3)免疫细胞的输注，如供者的T淋巴细胞、体外培养的树突状细胞等；(4)DNA疫苗，可激活受损的免疫系统，攻击肿瘤细胞。如 scFv(单链V区片段)，为来自B细胞肿瘤的基因，参与编码免疫球蛋白，将其与另一基因融合后注入体内，可诱导产生特异性抗体，杀伤B细胞肿瘤； (5) 反义核苷酸，如bcl-2 反义核苷酸(G3139)，为短序列人工合成的单链DNA或RNA，与肿瘤细胞异常表达的基因互补，竞争性封闭核糖体读码或激活RNAase导致肿瘤细胞复制失败。另外，全反式维甲酸(ATRA)和砷剂诱导早幼粒白血病细胞分化或促使其凋亡，广义而言，也被视为调控肿瘤细胞的生物治疗[1]。
, 百拇医药
与化疗及放疗相比，生物治疗具有专一性较强的特点，对正常组织和细胞的毒、副作用小，适用于消灭复发或残留的肿瘤细胞。如我院报告1例造血干细胞移植后复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤，经使用抗CD20单克隆抗体(RITUXAN),疗效出乎意料，肿大淋巴结迅速缩小，外周血中仅B细胞亚群降低至零，而T细胞和免疫球蛋白无变化，充分显示出作用专一的优越性。生物治疗的另一个优点是可以与传统的化疗、放疗同时或交替进行，各种生物治疗的方法也能并用，如德国正进行一项研究，观察急性非淋巴细胞白血病经联合化疗缓解后，以大剂量IL-2作为巩固治疗的疗效，为患者与医生提供了更多选择。可以说，生物治疗有广阔的前景。
生物治疗的发展经历了多次令人失望又重获希望的时刻。早在1889年，以细菌毒素治疗肿瘤的“Coley疗法”风行欧美，可称为生物疗法的开端，当时对此疗法的机制一无所知。本世纪初，有人提出，肿瘤与免疫有关。但由于对人体免疫系统本身的了解有限，这一认识仅停留于设想，未付诸实践。直至50年代，由于免疫学、病毒学的进展，Thomas[2]探讨了免疫系统对病毒感染的细胞的监视，再次提出免疫异常在肿瘤发生中的作用，引发了人们对免疫治疗的兴趣，试图以卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸等治疗各种肿瘤，经过临床观察，效果却不理想，主要原因是这些生物制剂的作用弱且不专一，而生物医学的基础研究和制药工艺的水平尚不能开发出更有效的药物。进入80年代，T淋巴细胞和NK细胞的功能进一步阐明，特别是异基因骨髓移植后显示的移植物抗肿瘤效应，令人信服地证实了生物治疗的作用；同时，“基因工程”这一学科快速崛起，研究人员能够在实验室制备干扰素、IL等人体内天然存在的免疫调控因子，继而转为工业化生产，使其临床应用成为可能，生物治疗重新引人瞩目。回顾这段历史，可以看出，现代医学的发展一方面要有先进、大胆的理论指导，另一方面应与临床实践密切结合，从中获得动力与支持，尤其重要的是需要不同领域、不同学科之间的相互交流、协作，充分利用已有的科学技术成果，经过反复的、锲而不舍的努力，才能获得成功。
, 百拇医药
总之，肿瘤的生物治疗方兴未艾，尽管还有着各种不足之处，如制备工艺复杂，价格较昂贵等，但可预料下一世纪根治肿瘤，特别是肿瘤负荷不大的残存肿瘤，或在保持带瘤生存状态的治疗策略中，生物治疗占有不可忽视的地位。我国医务工作者也应在此领域的研究与应用中做出自己的贡献。
参考文献
1，Simone JV. Introduction for oncology. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC， et al(eds). Cecil textbook of medicine. 20th ed. Philadelphia: Saunders, 1996.1007.
2，Thomas L. Celluler and humoral aspects of the hypersensitivity state. New York:Hoeber,1959. 529.
(收稿日期：1999-08-25), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院血液科
关键词：
中华内科杂志000501 在过去的一个世纪中,人类对肿瘤的认识和治疗取得了巨大进步,手术切除、放射治疗和化学疗法成为治疗肿瘤的三大有效手段，大多数肿瘤患者的生命得以延长，部分病人可获痊愈。但是，肿瘤细胞的耐药、放疗和化疗对正常组织的损伤、尤其是残留病变引起的肿瘤复发，防碍了疗效的进一步提高。以血液系统肿瘤为例，即使在造血干细胞移植的支持下，患者接受了超大剂量的化疗和全身放疗，肿瘤组织大大减少，但若没有移植物抗肿瘤效应(GVL),复发率仍高达 30%～60%。这表明，仅依靠上述治疗手段，很难完全清除体内残存的肿瘤细胞，若要根治肿瘤，必须另辟途径。随着对肿瘤发病机制的研究，人们逐渐认识到免疫系统在肿瘤细胞的监控与消除中起着至关重要的作用，从而对肿瘤的免疫治疗产生了极大的兴趣和积极的探索，发展成今天的生物治疗。
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目前，生物治疗可分为体液生物治疗和细胞生物治疗。体液生物治疗以使用单克隆抗体为基础，如抗CD20、抗CD52等，与肿瘤细胞的靶抗原结合，激活补体和吞噬细胞，发挥抗肿瘤作用，故又称“靶向治疗”。单克隆抗体还可结合放射性核素或细胞毒素，如131I、蓖麻毒素等，以加强疗效。细胞生物治疗形式繁多，主要有(1) 细胞因子，如白细胞介素-2(IL-2)、α-干扰素等；(2)细胞生长因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等；(3)免疫细胞的输注，如供者的T淋巴细胞、体外培养的树突状细胞等；(4)DNA疫苗，可激活受损的免疫系统，攻击肿瘤细胞。如 scFv(单链V区片段)，为来自B细胞肿瘤的基因，参与编码免疫球蛋白，将其与另一基因融合后注入体内，可诱导产生特异性抗体，杀伤B细胞肿瘤； (5) 反义核苷酸，如bcl-2 反义核苷酸(G3139)，为短序列人工合成的单链DNA或RNA，与肿瘤细胞异常表达的基因互补，竞争性封闭核糖体读码或激活RNAase导致肿瘤细胞复制失败。另外，全反式维甲酸(ATRA)和砷剂诱导早幼粒白血病细胞分化或促使其凋亡，广义而言，也被视为调控肿瘤细胞的生物治疗[1]。
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与化疗及放疗相比，生物治疗具有专一性较强的特点，对正常组织和细胞的毒、副作用小，适用于消灭复发或残留的肿瘤细胞。如我院报告1例造血干细胞移植后复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤，经使用抗CD20单克隆抗体(RITUXAN),疗效出乎意料，肿大淋巴结迅速缩小，外周血中仅B细胞亚群降低至零，而T细胞和免疫球蛋白无变化，充分显示出作用专一的优越性。生物治疗的另一个优点是可以与传统的化疗、放疗同时或交替进行，各种生物治疗的方法也能并用，如德国正进行一项研究，观察急性非淋巴细胞白血病经联合化疗缓解后，以大剂量IL-2作为巩固治疗的疗效，为患者与医生提供了更多选择。可以说，生物治疗有广阔的前景。
生物治疗的发展经历了多次令人失望又重获希望的时刻。早在1889年，以细菌毒素治疗肿瘤的“Coley疗法”风行欧美，可称为生物疗法的开端，当时对此疗法的机制一无所知。本世纪初，有人提出，肿瘤与免疫有关。但由于对人体免疫系统本身的了解有限，这一认识仅停留于设想，未付诸实践。直至50年代，由于免疫学、病毒学的进展，Thomas[2]探讨了免疫系统对病毒感染的细胞的监视，再次提出免疫异常在肿瘤发生中的作用，引发了人们对免疫治疗的兴趣，试图以卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸等治疗各种肿瘤，经过临床观察，效果却不理想，主要原因是这些生物制剂的作用弱且不专一，而生物医学的基础研究和制药工艺的水平尚不能开发出更有效的药物。进入80年代，T淋巴细胞和NK细胞的功能进一步阐明，特别是异基因骨髓移植后显示的移植物抗肿瘤效应，令人信服地证实了生物治疗的作用；同时，“基因工程”这一学科快速崛起，研究人员能够在实验室制备干扰素、IL等人体内天然存在的免疫调控因子，继而转为工业化生产，使其临床应用成为可能，生物治疗重新引人瞩目。回顾这段历史，可以看出，现代医学的发展一方面要有先进、大胆的理论指导，另一方面应与临床实践密切结合，从中获得动力与支持，尤其重要的是需要不同领域、不同学科之间的相互交流、协作，充分利用已有的科学技术成果，经过反复的、锲而不舍的努力，才能获得成功。
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总之，肿瘤的生物治疗方兴未艾，尽管还有着各种不足之处，如制备工艺复杂，价格较昂贵等，但可预料下一世纪根治肿瘤，特别是肿瘤负荷不大的残存肿瘤，或在保持带瘤生存状态的治疗策略中，生物治疗占有不可忽视的地位。我国医务工作者也应在此领域的研究与应用中做出自己的贡献。
参考文献
1，Simone JV. Introduction for oncology. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC， et al(eds). Cecil textbook of medicine. 20th ed. Philadelphia: Saunders, 1996.1007.
2，Thomas L. Celluler and humoral aspects of the hypersensitivity state. New York:Hoeber,1959. 529.
(收稿日期：1999-08-25), 百拇医药