肺癌雌、孕激素受体表达与生物学行为的关系
作者：朱晓莉 李基业 彭爱梅 朱毅
单位：朱晓莉(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；李基业(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；朱毅(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；彭爱梅(上海铁路中心医院)
关键词：
中华内科杂志000518 性激素受体作为反映该组织对性激素应答的标志，已在肺癌组织中检出[1,2]。但是性激素受体在肺癌组织中存在的真正生物学特性尚未能很好揭示，因此本研究从肺癌的临床、病理、超微结构和DNA分子水平上初步探讨雌、孕激素受体(ER、PR )表达与肺癌的关系，为肺癌的内分泌治疗提供理论依据。
一、材料和方法
1.肺癌组：肺癌患者83例，男60例，女23例，年龄25～80岁。均经病理证实，其中鳞癌30例，腺癌27例，小细胞癌20例，腺鳞癌6例。对其中的18例患者还同时取其对侧正常支气管、肺组织活检作自身对照。良性病变组20例，男15例，女5例，年龄33～72岁。其中支气管、肺急慢性炎症16例，肺结核4例。
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2.ER、PR检测方法采用免疫组化染色SP法(福州迈新生物技术开发有限公司试剂)。对标本进行抗原修复处理。受体检测阳性率=阳性反应癌细胞数/癌细胞总数×100%。阳性率>20%者为阳性(+)，不足20%者为阴性(-)。
3.超微病理学检查：选择8例低分化腺癌且ER表达不一的标本，进行超微结构的观察。
4.肺癌细胞DNA含量的测定：在FACS Caliber流式细胞仪上分析肺癌组织单细胞悬液及外周血单核细胞校准液，用DNA指数(DI)表示相对DNA 含量，并作为判断DNA倍体的标准。本机DI在0.90～1.10之间为二倍体。
5.统计学方法：所有数据均采用SAS统计软件作χ2检验及方差分析。
二、结果
1. 肺组织中ER、PR的表达：见表1。
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表1 肺组织中ER、PR的表达 组 别
例 数
ER
PR
阳性
例数
阳性率
(%)
阳性
例数
阳性率
(%)
肺癌组
, http://www.100md.com
83
51
61.45
41
49.40
良性病变组
20
0
0
0
0
正常支气管、肺组织
18
, http://www.100md.com
0
0
0
0
2. 肺癌组织中ER、PR的表达与组织学类型的关系：见表2。表2 肺癌组织中ER、PR的表达与组织学类型的关系 组织学类型
例数
ER
PR
阳性
例数
阳性率
(%)
, 百拇医药
阳性
例数
阳性率
(%)
鳞癌
30
21
70.00*
17
56.67*
腺癌
27
20
, http://www.100md.com
74.07*
16
59.26*
小细胞癌
20
8
40.00
5
25.00
腺鳞癌
6
2
33.33
, http://www.100md.com
3
50.00
注：与小细胞癌比较,*P<0.05；与鳞癌比较，P>0.05 3. 肺癌组患者ER、PR的表达与性别的关系：见表3。
表3 肺癌组患者ER、PR的表达与性别的关系 性别
例数
ER
PR
阳性例数
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
, 百拇医药
男
60
35
58.33
28
46.67
女
23
15
65.22
13
56.52
注：男女比较，P>0.05
, 百拇医药
4. 非小细胞癌(腺、鳞癌合并计算)ER、PR的表达与组织学分化度的关系：见表4。
表4 非小细胞癌 ER、PR的表达与组织学分化度的关系 分化度
例数
ER
PR
阳性例数
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
Ⅰ
17
16
, 百拇医药
94.18
15
88.24
Ⅱ
26
19
76.47*
14
53.85*
Ⅲ
14
5
42.86*△
, http://www.100md.com
4
28.57*
注：与Ⅰ比较，*P<0.05; 与Ⅱ比较，△P<0.05 5.DI与肺癌组织学类型的关系：鳞癌(16例)DI为1.39±0.38，腺癌(14例)DI为1.52±0.40，小细胞癌(9例)DI为1.62±0.38，腺鳞癌(1例)DI为1.00，不同类型肺癌DI的值间差异无显著性(P>0.05)。
6.肺癌细胞ER与DI的关系：ER 阳性率>20%时(23例)，DI 为1.34±0.34；ER 阳性率<20%时(17例)，DI为1.66±0.29；两者相比，P<0.01。
7.肺癌组织中ER、PR的阳性表达见图1，2。
8.超微病理学检查：选择8例低分化腺癌作超微结构的观察，其中ER(+)4例，ER(-)4例。见图3，4。
, http://www.100md.com
讨论 本研究结果显示，肺癌组织中ER、PR的表达具有较高的阳性率，而在正常肺组织及肺良性病变组织中呈阴性表达，说明了性激素与肺癌的发生、发展密切相关。我们对30例ER、PR不同表达水平的肺癌患者同时测定血中雌二醇和孕酮浓度，均在正常范围内，提示癌组织局部的性激素水平与周围循环水平不一致，性激素受体的高表达是肺癌组织自身的内分泌微环境的变化。在对ER的研究中还发现，PR合成的数量与胞浆中被结合的ER易位核内的数量呈平行关系。本研究也显示了ER、PR有关联性，说明了PR的生成有赖于雌激素及受体的调节。
本研究还发现，非小细胞癌中的腺癌、鳞癌(因腺鳞癌例数太少未考虑)以及分化程度高的癌组织中ER、PR阳性率高，说明了ER、PR表达与肺癌某些细胞类型特别是肿瘤的恶性程度有关，而与性别无关。在透视电镜下还发现ER阴性的肿瘤，其标本恶性特征更为明显，提示ER能反映肿瘤的恶性特征及机体的防御反应。
国内外大量研究资料已证明，肿瘤细胞DNA非整倍体是恶性肿瘤的特征性标志之一。由于肺癌的异质性，DNA异倍体率在40%～90%[3,4],并发现分化差的肿瘤异倍体率高且增殖活跃，本研究结果也支持此结论，并显示肺癌组织中ER阳性者DNA含量较低，ER阴性者DNA含量较高。因此对肿瘤进行鉴定时，癌细胞ER的表达和DNA含量可能均具有参考价值。我们认为作ER与DNA倍体水平的双重估计有助于了解肺癌、判定预后及选择治疗方案。
, 百拇医药
目前对肺癌的治疗手段不多，临床化疗易产生耐药而导致治疗失败。有报道，用抗雌激素ICI 164384可防止柔红霉素对多药耐药的人肺癌细胞株耐药的发生[5]。该研究提示我们，内分泌治疗还可防治肺癌的耐药。因此，我们认为肺癌的内分泌辅助治疗有着良好的应用前景。
图 1 腺癌组织细胞中可见雌激素受体阳性表达
图 2 腺癌组织细胞中可见孕激素受体阳性表达
基金项目：铁道部教卫司基金资助项目(97-TW-77)
参考文献
1，臧旺福，孙秀威，蓝毓滨，等.雌、孕激素受体检测对57例女性肺癌的临床病理研究.中华肿瘤杂志 ,1995, 15:434.
, 百拇医药
2，Kaiser U, Hofmann J, Schilli M, et al. Steroid-hormone receptors in cell lines and tumor biopsies of human lung cancer. Int J Cancer, 1996,67:357-364.
3，Salvati F, Teodori L, Gagliardi L, et al. DNA flow cytometric studies of 66 human lung tumors analyzed before treatment. Prognostic implications.Chest, 1989, 96:1092-1098.
4，Viren MM, Ojala AT, Kataja VV, et al. Flow cytometric analysis of tumor DNA profile related to response to treatment and survival in small-cell lung cancer. Med Oncol,1997,14:35-38.
5，Hu XF, Nadalin G, Deluise M, et al. Circumvention of doxorubicin resistance in multi-drug resistant human leukaemia and lung cancer cells by the pure antioestrogen ICI 164384. Eur J Cancer, 1991,27:773-777.
(收稿日期：1999-05-23), http://www.100md.com
单位：朱晓莉(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；李基业(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；朱毅(210009 南京铁道医学院附属医院呼吸内科)；彭爱梅(上海铁路中心医院)
关键词：
中华内科杂志000518 性激素受体作为反映该组织对性激素应答的标志，已在肺癌组织中检出[1,2]。但是性激素受体在肺癌组织中存在的真正生物学特性尚未能很好揭示，因此本研究从肺癌的临床、病理、超微结构和DNA分子水平上初步探讨雌、孕激素受体(ER、PR )表达与肺癌的关系，为肺癌的内分泌治疗提供理论依据。
一、材料和方法
1.肺癌组：肺癌患者83例，男60例，女23例，年龄25～80岁。均经病理证实，其中鳞癌30例，腺癌27例，小细胞癌20例，腺鳞癌6例。对其中的18例患者还同时取其对侧正常支气管、肺组织活检作自身对照。良性病变组20例，男15例，女5例，年龄33～72岁。其中支气管、肺急慢性炎症16例，肺结核4例。
, http://www.100md.com
2.ER、PR检测方法采用免疫组化染色SP法(福州迈新生物技术开发有限公司试剂)。对标本进行抗原修复处理。受体检测阳性率=阳性反应癌细胞数/癌细胞总数×100%。阳性率>20%者为阳性(+)，不足20%者为阴性(-)。
3.超微病理学检查：选择8例低分化腺癌且ER表达不一的标本，进行超微结构的观察。
4.肺癌细胞DNA含量的测定：在FACS Caliber流式细胞仪上分析肺癌组织单细胞悬液及外周血单核细胞校准液，用DNA指数(DI)表示相对DNA 含量，并作为判断DNA倍体的标准。本机DI在0.90～1.10之间为二倍体。
5.统计学方法：所有数据均采用SAS统计软件作χ2检验及方差分析。
二、结果
1. 肺组织中ER、PR的表达：见表1。
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表1 肺组织中ER、PR的表达 组 别
例 数
ER
PR
阳性
例数
阳性率
(%)
阳性
例数
阳性率
(%)
肺癌组
, http://www.100md.com
83
51
61.45
41
49.40
良性病变组
20
0
0
0
0
正常支气管、肺组织
18
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0
0
0
0
2. 肺癌组织中ER、PR的表达与组织学类型的关系：见表2。表2 肺癌组织中ER、PR的表达与组织学类型的关系 组织学类型
例数
ER
PR
阳性
例数
阳性率
(%)
, 百拇医药
阳性
例数
阳性率
(%)
鳞癌
30
21
70.00*
17
56.67*
腺癌
27
20
, http://www.100md.com
74.07*
16
59.26*
小细胞癌
20
8
40.00
5
25.00
腺鳞癌
6
2
33.33
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3
50.00
注：与小细胞癌比较,*P<0.05；与鳞癌比较，P>0.05 3. 肺癌组患者ER、PR的表达与性别的关系：见表3。
表3 肺癌组患者ER、PR的表达与性别的关系 性别
例数
ER
PR
阳性例数
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
, 百拇医药
男
60
35
58.33
28
46.67
女
23
15
65.22
13
56.52
注：男女比较，P>0.05
, 百拇医药
4. 非小细胞癌(腺、鳞癌合并计算)ER、PR的表达与组织学分化度的关系：见表4。
表4 非小细胞癌 ER、PR的表达与组织学分化度的关系 分化度
例数
ER
PR
阳性例数
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
Ⅰ
17
16
, 百拇医药
94.18
15
88.24
Ⅱ
26
19
76.47*
14
53.85*
Ⅲ
14
5
42.86*△
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4
28.57*
注：与Ⅰ比较，*P<0.05; 与Ⅱ比较，△P<0.05 5.DI与肺癌组织学类型的关系：鳞癌(16例)DI为1.39±0.38，腺癌(14例)DI为1.52±0.40，小细胞癌(9例)DI为1.62±0.38，腺鳞癌(1例)DI为1.00，不同类型肺癌DI的值间差异无显著性(P>0.05)。
6.肺癌细胞ER与DI的关系：ER 阳性率>20%时(23例)，DI 为1.34±0.34；ER 阳性率<20%时(17例)，DI为1.66±0.29；两者相比，P<0.01。
7.肺癌组织中ER、PR的阳性表达见图1，2。
8.超微病理学检查：选择8例低分化腺癌作超微结构的观察，其中ER(+)4例，ER(-)4例。见图3，4。
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讨论 本研究结果显示，肺癌组织中ER、PR的表达具有较高的阳性率，而在正常肺组织及肺良性病变组织中呈阴性表达，说明了性激素与肺癌的发生、发展密切相关。我们对30例ER、PR不同表达水平的肺癌患者同时测定血中雌二醇和孕酮浓度，均在正常范围内，提示癌组织局部的性激素水平与周围循环水平不一致，性激素受体的高表达是肺癌组织自身的内分泌微环境的变化。在对ER的研究中还发现，PR合成的数量与胞浆中被结合的ER易位核内的数量呈平行关系。本研究也显示了ER、PR有关联性，说明了PR的生成有赖于雌激素及受体的调节。
本研究还发现，非小细胞癌中的腺癌、鳞癌(因腺鳞癌例数太少未考虑)以及分化程度高的癌组织中ER、PR阳性率高，说明了ER、PR表达与肺癌某些细胞类型特别是肿瘤的恶性程度有关，而与性别无关。在透视电镜下还发现ER阴性的肿瘤，其标本恶性特征更为明显，提示ER能反映肿瘤的恶性特征及机体的防御反应。
国内外大量研究资料已证明，肿瘤细胞DNA非整倍体是恶性肿瘤的特征性标志之一。由于肺癌的异质性，DNA异倍体率在40%～90%[3,4],并发现分化差的肿瘤异倍体率高且增殖活跃，本研究结果也支持此结论，并显示肺癌组织中ER阳性者DNA含量较低，ER阴性者DNA含量较高。因此对肿瘤进行鉴定时，癌细胞ER的表达和DNA含量可能均具有参考价值。我们认为作ER与DNA倍体水平的双重估计有助于了解肺癌、判定预后及选择治疗方案。
, 百拇医药
目前对肺癌的治疗手段不多，临床化疗易产生耐药而导致治疗失败。有报道，用抗雌激素ICI 164384可防止柔红霉素对多药耐药的人肺癌细胞株耐药的发生[5]。该研究提示我们，内分泌治疗还可防治肺癌的耐药。因此，我们认为肺癌的内分泌辅助治疗有着良好的应用前景。
图 1 腺癌组织细胞中可见雌激素受体阳性表达
图 2 腺癌组织细胞中可见孕激素受体阳性表达
基金项目：铁道部教卫司基金资助项目(97-TW-77)
参考文献
1，臧旺福，孙秀威，蓝毓滨，等.雌、孕激素受体检测对57例女性肺癌的临床病理研究.中华肿瘤杂志 ,1995, 15:434.
, 百拇医药
2，Kaiser U, Hofmann J, Schilli M, et al. Steroid-hormone receptors in cell lines and tumor biopsies of human lung cancer. Int J Cancer, 1996,67:357-364.
3，Salvati F, Teodori L, Gagliardi L, et al. DNA flow cytometric studies of 66 human lung tumors analyzed before treatment. Prognostic implications.Chest, 1989, 96:1092-1098.
4，Viren MM, Ojala AT, Kataja VV, et al. Flow cytometric analysis of tumor DNA profile related to response to treatment and survival in small-cell lung cancer. Med Oncol,1997,14:35-38.
5，Hu XF, Nadalin G, Deluise M, et al. Circumvention of doxorubicin resistance in multi-drug resistant human leukaemia and lung cancer cells by the pure antioestrogen ICI 164384. Eur J Cancer, 1991,27:773-777.
(收稿日期：1999-05-23), http://www.100md.com