基因组学对临床实践的影响
作者：惠汝太 蔡明清
单位：惠汝太(100037 北京，中国医学科学院心血管病研究所 协和医科大学阜外心血管病医院)蔡明清(100037 北京，中国医学科学院心血管病研究所 协和医科大学阜外心血管病医院)
关键词：
中华内科杂志000635 在近代生命科技史上，惟有以人类基因组计划(HGP)为代表的基因组计划可以与物理学界的曼哈顿原子弹研制计划和航空史上的阿波罗登月计划相媲美。HGP旨在完成人类基因组23对染色体(22对正常染色体和X/Y性染色体)上 14万基因的作图(遗传图与物理图)和30亿碱基的DNA全序列的测定。此计划始于90年代初，预计今年完成。HGP的提出与顺利实施，具有重要的理论意义和应用价值，将对生命科学的研究和人类对生命本质的认识带来巨大的冲击和深远的影响，远远超过过去2000年以来所有科技成就对此的贡献。在给传统医学生物学等基础学科带来深刻变革的同时，伴随着技术革新和新成果的诞生，这种影响正逐步向药物学、临床医学等应用领域渗透。毒副作用更小的重组胰岛素和组织纤维蛋白溶酶原激后剂正分别被内科医生广泛应用于糖尿病和心肌梗死的治疗；外科医生在决定对家族性乳腺癌进行手术前要进行基因检查；妇科医生开始借助羊水检查以确定胎儿是否患有某种遗传疾病。分子生物学和分子遗传学在与内、外、妇、儿等传统学科不断融合、相互促进的同时，一门新的学科——分子医学(molecular medicine)产生了。
, 百拇医药
建立在人类基因组计划和医学实践基础上的分子医学，以疾病相关(或致病)基因的筛选和克隆为核心，将对疾病的预防、诊断、治疗带来深远影响，将在21世纪的医学发展进程中独领风骚。通过基因型分析，可以对个体未来发生某种疾病的可能性作出科学的判断，及早采取个体化的预防措施，把疾病消灭在萌芽状态，阻断疾病向不可逆病理变化转变，提高生活质量。疾病相关或致病基因的筛选克隆和功能研究，为从分子水平上阐明发病机制，找寻根治方法，治疗某些“不治之症”提供可能。针对表型的传统药物治疗学掩盖了基因型和全基因组的个体差异，药物疗效高低不一，还不可避免地带来了一系列毒副反应。借助于基因组学知识，通过个体化的药物治疗方案，就能减低或消除毒副反应，提高疗效。对于先天性生理缺陷的病人，在进行药物治疗的同时，希冀以基因治疗从根本上彻底治疗该疾病。此外，对疾病预后的判断，不仅要依靠临床经验，更要找寻疾病的分子基础，综合分析，才能作出准确判断。
一、 基因诊断
传统的诊断学建立在详细的了解和观察病情基础上，虽然意识到了个体差异与一般规律的矛盾，但由于缺乏理论基础做指导，这种迷惘的初步认识只能停留在低级水平上。人类基因组工程顺利完成后基因诊断便登上了历史舞台，它旨在找到疾病相关的分子靶标，不但用其做诊断指标，还将为药物设计和开发、疗效评定提供理论基础。
, 百拇医药
以长QT(LQT)综合征为例。它是青年人猝死的最常见原因之一，目前临床主要靠症状和QTc>0.44s来诊断。但由于对此病的发病机制理解不够，有5%的LQT被归为正常，同时有15%的非基因携带者被诊断为LQT。现已明确，LQT为常染色体显性或隐性遗传病，每一亚类的相关基因已被克隆，发病机制业已清楚，并且有相应的治疗措施。如LQT3为3p21-24区的SGN5A基因发生异常所致。对此位点进行针对性基因扩增后，便可作出准确判断，并给予相应的治疗(钠离子通道阻滞剂)。与游离于发病机制之外、迟滞于疾病进展的症状学诊断相比，基因诊断可以在症状出现前得出精确结论，从而及早地预防晕厥和猝死的出现，为拯救病人赢得宝贵时间，挽救病人的生命，提高了病人的生活质量。
二、预后判断
病人预后的良恶最终取决于发病机制，而不仅仅是疾病进展的一个后期征兆。只有对疾病相关基因结构和功能作出详细解释后，并在临床进行大规模验证的情况下，才能对疾病预后做出准确的判断。肥厚性心肌病作为区别于其他病种的一类，其临床症状是相对均一的。但与心肌收缩相关的各种蛋白基因发生突变都可能引起这种疾病，而每种突变的预后有着千壤之别。仅以β-肌球蛋白重链基因403位突变为例，原有精氨酸(Arg)突变为色氨酸(Trp)时预后良好；而突变成谷氨酰胺(Gln)或亮氨酸(Leu)后预后很差。尤其是前者，可大大增加猝死发生率(有50%病人死于50岁以前)。与此形成鲜明对照的是，肌球结合蛋白即使发生多处突变，虽会引起轻度左室肥厚，但其预后是良好的。以上例证表明，仅仅采用突变检测，便已大大提高预后判断的准确程度。HGP完成后，理论上可以找到所有疾病相关或致病基因，从而为各种疾病的预后预测奠定坚实的理论基础。
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三、药物疗效及副反应的判断
除抗生素外，现有临床用药很少针对病因进行治疗(此处病因至少应界定为疾病相关或致病基因的变化，而非单纯表型下的临床分类)。由此带来的后果是，不但疗效不佳，还会由于存在个体差异而引发严重的毒副反应。如血管紧张素转换酶抑制剂的有效率在10%～30%之间很大的范围内波动，Lazarou对1966～1996年间的153个研究报告综合分析后指出，药物引发的严重和致命副反应高达6.7%和0.32%，由此引起的病人死亡占第4～6位。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)可以促进胆固醇酯由高密度脂蛋白(HDL)向极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)的转移，是胆固醇逆向转运的枢纽。研究发现，CETP的β1基因内含子存在TaqIB内切酶位点，而β2没有。由此分型后发现，CETP1型可导致HDL下降，VLDL、LDL和动脉粥样硬化发生率增加。针对次种类型的治疗，饮食控制和普伐他汀反应均良好。日本人群研究显示，CETP具有抗动脉粥样硬化的作用，但其降HDL的作用削弱了后者保护心脏的作用，二者之间保持动态平衡。因此对CETP基因突变或抑制剂所带来的益处应综合评价。
, http://www.100md.com
预测治疗效果的另一佐证是carvedilol，它是一种非选择性β-α1受体阻滞剂，用于心衰治疗。已知有两种异构体：S(-)和R(+)。其中后者对β受体并无作用。S(-)的代谢受多种酶控制，而R(+)仅由cyp2D6代谢，当这种酶发生突变时，二者比例失调，表现为α1拮抗作用出现异常。因此，对cyp2D6进行基因诊断，不但可以预测药物疗效，还可以避免相应的副反应。
四、基因治疗
体细胞的基因治疗始于80年代初期，但真正取得突破则在90年代，心脏转基因治疗方面尚处于起步阶段。目前此领域的治疗目的主要旨在：
1. 作为一种研究工具；
2.尝试治疗几种心血管疾病：如(1)冠状动脉病变广泛，不能做经皮经腔冠状动脉成形术和冠状动脉搭桥术的病人，通过转基因治疗增加侧支循环的形成；(2)增加改变心肌结构与收缩蛋白的表达，治疗心肌疾患；(3)调空细胞表面受体，改善心肌收缩功能。但目前尚缺乏高效介导转基因表达而不引起病人免疫反应的载体，另外有效的导入途径也是基因治疗成功与否的关键。更为重要的是，要对病生理状态下心血管功能有更深入的认识。伴随上述问题的解决，基因治疗一定会在心血管疾病的治疗方面发挥重要的作用。
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五、存在的问题
HGP已取得举世瞩目的成就，但由于其内容晦涩难懂，在很大程度上，这些最新知识只能为少数生物学家所拥有。生物学家和医学家间缺乏交流和相互学习，当生物学家尝试运用已有知识治疗人类疾患时，往往很难把握分子生物学的临床适应证，比如现有某些临床遗传资料的准确性就值得商榷；相反，临床医生想借助人类基因组知识加深对疾病的认识时，也很难找到切入点。分子医学人才的缺乏，妨碍了最新科技成果向临床应用的转化，也使得我国医学仍然停留在表型研究的基础上。本着为国人解决健康问题的原则，国家有关部门和领导应重视和扶持分子医学的建立与发展，广大医务工作者也应自觉的学习人类基因组最新知识，加强与分子生物学家的交流，争取把我国的医疗、科研水平提高到一个新的高度。
思考题
1. 什么是分子医学？
2. 试述分子医学对临床工作的影响。
(收稿日期：2000-03-27), http://www.100md.com
单位：惠汝太(100037 北京，中国医学科学院心血管病研究所 协和医科大学阜外心血管病医院)蔡明清(100037 北京，中国医学科学院心血管病研究所 协和医科大学阜外心血管病医院)
关键词：
中华内科杂志000635 在近代生命科技史上，惟有以人类基因组计划(HGP)为代表的基因组计划可以与物理学界的曼哈顿原子弹研制计划和航空史上的阿波罗登月计划相媲美。HGP旨在完成人类基因组23对染色体(22对正常染色体和X/Y性染色体)上 14万基因的作图(遗传图与物理图)和30亿碱基的DNA全序列的测定。此计划始于90年代初，预计今年完成。HGP的提出与顺利实施，具有重要的理论意义和应用价值，将对生命科学的研究和人类对生命本质的认识带来巨大的冲击和深远的影响，远远超过过去2000年以来所有科技成就对此的贡献。在给传统医学生物学等基础学科带来深刻变革的同时，伴随着技术革新和新成果的诞生，这种影响正逐步向药物学、临床医学等应用领域渗透。毒副作用更小的重组胰岛素和组织纤维蛋白溶酶原激后剂正分别被内科医生广泛应用于糖尿病和心肌梗死的治疗；外科医生在决定对家族性乳腺癌进行手术前要进行基因检查；妇科医生开始借助羊水检查以确定胎儿是否患有某种遗传疾病。分子生物学和分子遗传学在与内、外、妇、儿等传统学科不断融合、相互促进的同时，一门新的学科——分子医学(molecular medicine)产生了。
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建立在人类基因组计划和医学实践基础上的分子医学，以疾病相关(或致病)基因的筛选和克隆为核心，将对疾病的预防、诊断、治疗带来深远影响，将在21世纪的医学发展进程中独领风骚。通过基因型分析，可以对个体未来发生某种疾病的可能性作出科学的判断，及早采取个体化的预防措施，把疾病消灭在萌芽状态，阻断疾病向不可逆病理变化转变，提高生活质量。疾病相关或致病基因的筛选克隆和功能研究，为从分子水平上阐明发病机制，找寻根治方法，治疗某些“不治之症”提供可能。针对表型的传统药物治疗学掩盖了基因型和全基因组的个体差异，药物疗效高低不一，还不可避免地带来了一系列毒副反应。借助于基因组学知识，通过个体化的药物治疗方案，就能减低或消除毒副反应，提高疗效。对于先天性生理缺陷的病人，在进行药物治疗的同时，希冀以基因治疗从根本上彻底治疗该疾病。此外，对疾病预后的判断，不仅要依靠临床经验，更要找寻疾病的分子基础，综合分析，才能作出准确判断。
一、 基因诊断
传统的诊断学建立在详细的了解和观察病情基础上，虽然意识到了个体差异与一般规律的矛盾，但由于缺乏理论基础做指导，这种迷惘的初步认识只能停留在低级水平上。人类基因组工程顺利完成后基因诊断便登上了历史舞台，它旨在找到疾病相关的分子靶标，不但用其做诊断指标，还将为药物设计和开发、疗效评定提供理论基础。
, 百拇医药
以长QT(LQT)综合征为例。它是青年人猝死的最常见原因之一，目前临床主要靠症状和QTc>0.44s来诊断。但由于对此病的发病机制理解不够，有5%的LQT被归为正常，同时有15%的非基因携带者被诊断为LQT。现已明确，LQT为常染色体显性或隐性遗传病，每一亚类的相关基因已被克隆，发病机制业已清楚，并且有相应的治疗措施。如LQT3为3p21-24区的SGN5A基因发生异常所致。对此位点进行针对性基因扩增后，便可作出准确判断，并给予相应的治疗(钠离子通道阻滞剂)。与游离于发病机制之外、迟滞于疾病进展的症状学诊断相比，基因诊断可以在症状出现前得出精确结论，从而及早地预防晕厥和猝死的出现，为拯救病人赢得宝贵时间，挽救病人的生命，提高了病人的生活质量。
二、预后判断
病人预后的良恶最终取决于发病机制，而不仅仅是疾病进展的一个后期征兆。只有对疾病相关基因结构和功能作出详细解释后，并在临床进行大规模验证的情况下，才能对疾病预后做出准确的判断。肥厚性心肌病作为区别于其他病种的一类，其临床症状是相对均一的。但与心肌收缩相关的各种蛋白基因发生突变都可能引起这种疾病，而每种突变的预后有着千壤之别。仅以β-肌球蛋白重链基因403位突变为例，原有精氨酸(Arg)突变为色氨酸(Trp)时预后良好；而突变成谷氨酰胺(Gln)或亮氨酸(Leu)后预后很差。尤其是前者，可大大增加猝死发生率(有50%病人死于50岁以前)。与此形成鲜明对照的是，肌球结合蛋白即使发生多处突变，虽会引起轻度左室肥厚，但其预后是良好的。以上例证表明，仅仅采用突变检测，便已大大提高预后判断的准确程度。HGP完成后，理论上可以找到所有疾病相关或致病基因，从而为各种疾病的预后预测奠定坚实的理论基础。
, 百拇医药
三、药物疗效及副反应的判断
除抗生素外，现有临床用药很少针对病因进行治疗(此处病因至少应界定为疾病相关或致病基因的变化，而非单纯表型下的临床分类)。由此带来的后果是，不但疗效不佳，还会由于存在个体差异而引发严重的毒副反应。如血管紧张素转换酶抑制剂的有效率在10%～30%之间很大的范围内波动，Lazarou对1966～1996年间的153个研究报告综合分析后指出，药物引发的严重和致命副反应高达6.7%和0.32%，由此引起的病人死亡占第4～6位。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)可以促进胆固醇酯由高密度脂蛋白(HDL)向极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)的转移，是胆固醇逆向转运的枢纽。研究发现，CETP的β1基因内含子存在TaqIB内切酶位点，而β2没有。由此分型后发现，CETP1型可导致HDL下降，VLDL、LDL和动脉粥样硬化发生率增加。针对次种类型的治疗，饮食控制和普伐他汀反应均良好。日本人群研究显示，CETP具有抗动脉粥样硬化的作用，但其降HDL的作用削弱了后者保护心脏的作用，二者之间保持动态平衡。因此对CETP基因突变或抑制剂所带来的益处应综合评价。
, http://www.100md.com
预测治疗效果的另一佐证是carvedilol，它是一种非选择性β-α1受体阻滞剂，用于心衰治疗。已知有两种异构体：S(-)和R(+)。其中后者对β受体并无作用。S(-)的代谢受多种酶控制，而R(+)仅由cyp2D6代谢，当这种酶发生突变时，二者比例失调，表现为α1拮抗作用出现异常。因此，对cyp2D6进行基因诊断，不但可以预测药物疗效，还可以避免相应的副反应。
四、基因治疗
体细胞的基因治疗始于80年代初期，但真正取得突破则在90年代，心脏转基因治疗方面尚处于起步阶段。目前此领域的治疗目的主要旨在：
1. 作为一种研究工具；
2.尝试治疗几种心血管疾病：如(1)冠状动脉病变广泛，不能做经皮经腔冠状动脉成形术和冠状动脉搭桥术的病人，通过转基因治疗增加侧支循环的形成；(2)增加改变心肌结构与收缩蛋白的表达，治疗心肌疾患；(3)调空细胞表面受体，改善心肌收缩功能。但目前尚缺乏高效介导转基因表达而不引起病人免疫反应的载体，另外有效的导入途径也是基因治疗成功与否的关键。更为重要的是，要对病生理状态下心血管功能有更深入的认识。伴随上述问题的解决，基因治疗一定会在心血管疾病的治疗方面发挥重要的作用。
, 百拇医药
五、存在的问题
HGP已取得举世瞩目的成就，但由于其内容晦涩难懂，在很大程度上，这些最新知识只能为少数生物学家所拥有。生物学家和医学家间缺乏交流和相互学习，当生物学家尝试运用已有知识治疗人类疾患时，往往很难把握分子生物学的临床适应证，比如现有某些临床遗传资料的准确性就值得商榷；相反，临床医生想借助人类基因组知识加深对疾病的认识时，也很难找到切入点。分子医学人才的缺乏，妨碍了最新科技成果向临床应用的转化，也使得我国医学仍然停留在表型研究的基础上。本着为国人解决健康问题的原则，国家有关部门和领导应重视和扶持分子医学的建立与发展，广大医务工作者也应自觉的学习人类基因组最新知识，加强与分子生物学家的交流，争取把我国的医疗、科研水平提高到一个新的高度。
思考题
1. 什么是分子医学？
2. 试述分子医学对临床工作的影响。
(收稿日期：2000-03-27), http://www.100md.com