肺癌副癌综合征104例
作者：李龙芸 高延 崔朝勃 祖娜 黄晓明
单位：中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科 100730
关键词：肿瘤；临床研究；副癌综合征
中华内科杂志000706 【摘要】目的 为防止肺癌诊断的延误，对肺癌副癌综合征进行讨论。方法 我院80～90年代有病理及细胞学确诊的1 048例肺癌病人，分析其有副癌综合征的病例与肺癌的关系。结果 有副癌综合征者104例(9.9%)，其中杵状指常见，为34.6%，神经系副癌综合征为24.0%，异位内分泌综合征为21.1%，肥大性骨关节病为13.8%，血栓性静脉炎为7.7%，肺动脉血栓栓塞为5.8%，非细菌性血栓性心内膜炎及皮肌炎为3.9%等。结论 因临床医师对上述综合征与肺癌的关系不熟悉或未予重视，95.2%有副癌综合征的病例被延误了肺癌的诊断，因此对有上述综合征者应寻找有无隐匿性肺癌病灶。
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Paraneoplastic syndromes related to lung cancer：an analysis of 104 cases
LI Longyun,GAO Yan,CUI Chaobo,et al.
(Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100730,China)
【Abstract】Objective To discuss the paraneoplastic syndromes of lung cancer in order to prevent missing of the diagnosis of lung cancer.Method The clinical data of lung cancer patients confirmed by pathology or cytology in PUMC hospital in the last 20 years were analyzed in order to study the relationship between lung cancer and paraneoplastic syndromes.Results 104(9.9%) of the 1048 patients were found to have paraneoplastic syndromes.Digital clubbing was very common;it occurred in 34.6% of the 104 cases.The other findings were as follows:neurologic paraneoplastic syndromes 24.0%,ectopic endocrinologic syndromes 21.1%,hypertrophic pulmonary osteoarthropathy 13.5%,thrombophlebitis 7.7%,pulmonary embolism 5.8% and nonbacterial thrombotic endocarditis(3.9%) and dermatomyositis 3.9%.Conclusions Because some physicians are not familiar with the relationship between paraneoplastic syndromes and lung cancer,95.2% of the lung cancers with paraneoplastic syndromes are missed.For patients with the above presentations,physicians should investigate more carefully to find if they have concealed lung cancers.
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【Key words】Neoplasms;Clinical studies;Paraneoplastic syndromes
肺癌是当今世界上发病率和病死率增长最快的肿瘤，对人类健康和生命的威胁最大。如何早期诊断和及早治疗是提高治愈率的前提之一。北京协和医院曾报道一组延误肺癌诊断病例分析，其中因副癌综合征(paraneoplastic syndromes)不被医师熟悉而导致诊断延误者达17.2%。本组有病理或细胞学确诊的1 048例肺癌患者中，具有副癌综合征104例(9.9%)，其中99例(95.2%)亦因之而延误诊断。希望通过下述病例分析能有助于临床医师对本综合征的重视。
临床资料
副癌综合征患者104例，男74例，女30例，年龄25～80岁，平均年龄(56.2±11.9)岁。均有病理及细胞学诊断，其中鳞癌26例，腺癌20例，小细胞癌(SCLC)32例，细支气管肺泡癌9例，大细胞癌1例，未分型癌11例，混合型3例，类癌2例。所有副癌症状均除外肿瘤转移、压迫及可能导至副癌综合征症状的其他疾病。副癌综合征的临床表现见表1。22例肺癌患者具有2种副癌综合征表现，2例具有3种副癌综合征表现。
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结果
一、杵状指(趾)
共36例，为最常见表现。其中鳞癌及腺癌各13例，SCLC 8例，未分型2例。男性25例，女性11例。一般出现于肺癌确诊前1～36个月；于确诊后出现仅2例。合并肥大性肺性骨关节病(hypertrophic pulmonary osteoarthropathy,HPO)12例(33.3%)。患者经过化疗或手术治疗后，杵状指(趾)可明显好转或消失。
表1 104例肺癌与副癌综合征患者的临床表现 副癌综合征的临床表现
肺癌病理分型(例数)
未
分
型
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鳞
癌
腺
癌
肺
泡
癌
小细
胞肺
癌
类
癌
总
计
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神经肌病
肌无力综合征
9
9
周围神经病变
3
1
1
5
脑病
1
2
3
脊髓病
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2
2
小脑变性
1
2
3
精神病
1
1
痴呆
1
1
2
皮肤病变
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杵状指(趾)
2
13
13
8
36
皮肌炎
1
1
2
4
硬皮病
1
1
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2
肌肉骨骼
肥大性骨关节病
2
1
8
2
1
14
肌病
2
2
内分泌
库兴综合征
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2
1
3
抗利尿激素分泌
3
5
3
1
12
不合适综合征
高钙血症
1*
1
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2
类癌综合征
1
1
高血糖
1
1
低血糖
1
1
肾上腺皮质功能减退症
1
1
2
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血液
嗜酸细胞增多
2
2
贫血
1
1
2
血管方面
血栓性静脉炎
1
3
2
2
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8
非细菌性血栓性
2**
1
1
4
心内膜炎
肺栓塞
1
1
1
1
2
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6
其他
恶液质
1
1
2
肾功能不全
1
1
2
乏力
1
1
进行性厌食
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3
1
1
5
注：*此例为大细胞肺癌 **2例均为腺鳞癌 二、肥大性肺性骨关节病
14例HPO中腺癌8例，细支气管肺泡癌和未分型各2例，鳞癌和SCLC各1例。男、女各7例。发生于肺癌确诊前1～12个月。1例鳞癌在确诊前3年即有HPO，辗转许多医院均按类风湿治疗。另有6例也误诊为类风湿关节炎。但X线片均显示无关节腔狭窄、唇样增生及骨赘形成。患者经化疗或手术切除病灶后，关节症状明显缓解。
三、异位内分泌综合征
1.抗利尿激素分泌不合适综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)12例，其中腺癌5例，鳞癌及SCLC各3例，类癌1例。男8 例，女4例。发病年龄均在肺癌好发年龄(47～80岁)，仅1例类癌为26岁。患者主要表现为纳差、多饮和多尿各5例次，1例 1天饮水量达12 000 ml；低钠、恶心、呕吐各2例次；表情淡漠及恍惚，此后发展为神志不清1例；精神症状1例；仅1 例无症状。3例SIADH症状出现于肺癌症状前2～3个月，2例于肺癌症状后12～16个月，同时出现3例，4例无肺癌症状。均曾误诊为其他疾病，如SIADH分泌异常4例，中枢性尿崩症及低钠血症各2例，糖尿病、老年痴呆、精神分裂症、神经性呕吐各1例。本综合征实验室检查均有低钠血症[(117±8) mmol/L]，血浆渗透压低于(225±27) mmol/kg；尿钠增高[>(112±34) mmol/L]，尿渗透压增高[(>225±27) mmol/kg]，高渗盐水试验无反应，水负荷试验有水排泄障碍，血抗利尿激素(ADH)水平增高[达60 ng/L，正常为(13.4±9.0) ng/L]。患者经化疗或手术后，症状均缓解或消失。5例失访。
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2.异位促肾上腺皮质激素综合征3例，其中类癌1例(男性)，未分型2例(男、女各1例)。分别在肺癌确诊前的3、5、10个月出现库兴综合征，1例出现典型的临床症状，如向心性肥胖、皮肤紫纹、头晕、头痛、高血压、低血钾和性欲减退至丧失。余2例仅表现满月脸，四肢消瘦，皮肤菲薄，多毛，双下肢水肿，乏力。确定本综合征主要是血和24 h尿中皮质醇含量增高，小剂量氟美松不能抑制；而大剂量氟美松抑制试验阳性。血促肾上腺皮质激素(ACTH)及血促肾上腺皮质激素原氨基端肽 (NPOMC)水平增高明显。本组均误诊为库兴综合征。1例手术治疗(肿瘤组织中NPOMC浓度极高)，2例化疗，疗后综合征症状均得以缓解。
3.其他异位内分泌综合征。肺鳞癌、大细胞癌伴高钙血症各1例，于肺癌确诊后10～28个月血钙达13.0～15.4 g/L，血磷0.78～0.9 mmol/L，尿钙、尿磷及血碱性磷酸酶基本正常。甲状旁腺激素(PTH)分泌过多，化疗后好转 。
类癌综合征、高血糖、低血糖各1例。1例男性58岁，发作抽搐伴意识丧失，发作时血糖为1.12～3.3 mmol/L,1个月后出现咯血丝痰，直至9个月后摄X线胸片发现肺内阴影，纤维支气管镜检查病理确诊为小细胞肺癌 ，才考虑低血糖可能是副癌综合征表现，测血内前胰岛素为17～14.3 μg/L，前胰岛素/血糖>0.3。经化疗及肺内肿瘤切除后，低血糖症状消失，考虑本例为肿瘤组织产生刺激胰岛β细胞分泌物质或类胰岛素活性物质所致。
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四、神经副癌综合征
共25例，占本组全部肺癌的2.4%，其中表现为肌无力综合征(LEMS)9例，周围神经病变5例，脑病及小脑变性各3例，脊髓病及痴呆各2例，精神病1例。
1.LEMS：本组320例SCLC中即有9例(2.8%)，均为男性。3例患者主要表现为双下肢无力，走路时有踩棉花感，晨起加重；双上肢无力，不能抬重物及吞咽困难。声嘶、构音障碍及复视各1例。LEMS均发生于肺癌确定诊断前2～36个月，其中1例曾误诊为重症肌无力。本综合征实验室检查：新斯的明试验(-)，肌电图显示为LEMS。2例经化疗后症状消失，1例因肿瘤复发LEMS症状又加重。
2.感觉神经障碍5例，其中男3例，女2例。表现为双手、上肢、岗上肌及双下肢麻木、疼痛、抽搐，远端感觉差，渐发展为无力，活动受限及肌萎缩。一般症状出现于肺癌确诊前2个月～3年。肌电图显示周围神经元性损害(或轴索性)，4例经化疗及1例手术后症状好转。
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五、血液、血管副癌综合征
周围血嗜酸细胞增高、贫血各2例，均已除外其他各种病因。
深静脉血栓性静脉炎8例，肺动脉血栓栓塞(PE)6例。上述血管疾病中6例发生于肺癌确诊前1/2～6个月，1例发生于确诊后24个月，3例发生于术后3天～1个月。6例行下肢多普勒检查阳性、V/Q显像、尸检证实PE各3例。
非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)4例，其中腺鳞癌2例，腺癌、肺泡癌各1例。3例于肺癌确诊前2周～7个月出现脑栓塞表现或周围动脉栓塞，1例出现于肺癌确诊后1个月。4例均经尸检证实二尖瓣或(及)主动脉瓣上有成堆的无菌性赘生物伴多脏器栓塞。
六、其他
本组4例患有皮肌炎，其中小细胞癌2例，鳞癌1例，未分型肺癌 1例。肌酶谱、肌电图及尿肌酸检查符合皮肌炎诊断，1例抗着丝点抗体阳性。症状发生于肺癌诊断前2、4、8、24个月。病初仅1例有肺部症状如咯血，因此4例均误为皮肌炎，且用泼尼松治疗均无效，病情迅速恶化。
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2例硬皮病，均为女性，经皮肤活检确诊。逐渐发展为吞咽困难，分别于12～14年后发生肺癌(腺癌及肺泡细胞癌)。
讨论
肺癌副癌综合征系因癌细胞产生的某些特殊激素、抗原、酶或代谢产物引起的临床表现，与肺癌所致的直接侵蚀、转移、阻塞无关。本组报告肺癌副癌综合征发生率为9.9%(104/1 048)，国外报告为10%～20%[1]，因此并非罕见。其可出现于肿瘤诊断之前或同时，因此有利于肿瘤的诊断。本组副癌综合征常见临床症状中杵状指36例(34.6%)，神经副癌综合征25例(24%)，异位内分泌综合征22例(21.1%)，HPO 14例(13.5%)，其次为血栓性静脉炎8例(7.7%)，肺动脉血栓栓塞6例(5.8%)，NBTE及皮肌炎各4例(3.9%)等。贫血、嗜酸粒细胞增多、肾功能不全及厌食等，虽例数不多，但也应引起临床医师注意，以便使肺癌病人得到尽早诊断。下面将对各种常见副癌综合征进行讨论。
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一、 肺癌引起的肌肉与骨骼改变
杵状指(趾)常常是肺癌早期的惟一症状 。由于远端指(趾)软组织增生致指(趾)甲变圆，呈对称性指(趾)膨大，甲床和甲床上皮之间角度变小。其也可发生于遗传性疾病、非肺或肺部疾病，且常常是肺癌早期的惟一症状。本组36例发生杵状指(趾)，见于鳞、腺及小细胞肺癌，男、女均可发生。出现于肺癌确诊前，仅2例在确诊后发生。经化疗或手术后94.4%好转，12例并有HPO。HPO呈对称性关节痛，以踝关节、膝、腕及肘关节受累最常见。不仅累及长骨，也累及掌骨、跖骨和指(趾)骨。长骨X线检查显示胫腓骨有新骨骨膜形成，核素显像骨膜表面摄取量高，推测可能与体液抗原有关；也有人推测与肺癌患者瘤体分泌生长激素(PTH)、长效甲状腺刺激物(LATS)、血管扩张物质等有关[2]。Midthun和Jett[1]曾报告开胸证实的1 879例肺癌中179例(9%)有HPO，其中88%由原发性肺癌引起，12%为肺转移瘤。大细胞癌、腺癌与HPO相关性较密切， SCLC中发生率为5%。本组在肺癌中HPO发生率为1.5%，发生于肺癌确诊前1～36个月，7例误诊为类风湿性关节病，有的甚至长达3年之久；其中3例作X线关节片均未见关节腔狭窄、关节面唇样增生及骨赘形成。经化疗及手术后HPO均好转；复发时症状又可出现。上述特点可作为与类风湿关节炎的鉴别诊断。
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二、 神经副癌综合征
目前推测其发生与自身免疫机制有关。神经副癌综合征包括感觉性、感觉运动性、自主性脑脊髓炎，以及斜视、眼阵挛和视网膜病变。脑脊髓炎症状又包括痴呆(边缘性脑炎)、小脑变性、脑干炎症和脊髓炎。感觉性神经病与脑脊髓炎常一起伴发，多见于SCLC。神经症状往往可先于恶性肿瘤诊断前数月至几年，据报告，约60%～80%神经副癌综合征出现于SCLC症状之前。
已有文献报告小细胞肺癌并神经副癌综合征者有自身抗体[2,3]，如抗神经细胞核抗体(antineuronal nuclear antibody type I,ANNA-I)及抗Hu抗体(anti-Hu-antibody)，它们均为抗核抗体。可出现于神经组织及SCLC细胞株中。抗Hu抗体为蛋白，与抗蒲肯野细胞质抗体或抗Y0抗体是不同的。约15% SCLC病人可能有ANNA-I和抗Hu抗体；ANNA-I可在肺癌病人中存在数月至数年。SCLC病人如ANNA-I阳性伴副癌综合征时，其预后较好。抗Hu抗体阳性的病人，95%病变可得到缓解。
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LEMS临床表现为下肢近端肌无力、反射减弱和自主功能障碍，如本组病人大多表现为骨盆带和大腿肌肉的活动障碍，以至病人不能上楼、洗澡、蹲下起立困难，较少发生构音障碍、吞咽困难、复视及上眼睑下垂。LEMS诊断的主要特征性依据是肌电图，起始诱发电位波幅明显减小，而反复最大限度的神经刺激或肌肉活动后，肌肉的动作电位显示小振幅和快波出现(20～50Hz),并有波幅递增，LEMS多数见于SCLC，偶发生于非小细胞肺癌或其他恶性肿癌。约在SCLC确诊前2～4年即可有LEMS。本组9例均为SCLC，在SCLC中的发生率为2.4%。LEMS主要是胆碱能神经末梢乙酰胆碱量的减少，周围胆碱能神经末梢压力依赖于钙离子通道，已报告23例有LEMS的SCLC病人中，17例有抗电压门控钙通道(VGCC)抗体[4]。本组2例经化疗后LEMS有缓解，但一旦肺癌复发LEMS也加重。免疫抑制剂对LEMS的治疗提供了一定的希望。乙酰胆碱酯酶抑制剂如3、4二氨基吡啶能增强乙酰胆碱的释放，溴化吡啶斯的明可强化3、4 二氨基吡啶的作用。已有经血浆置换缓解其症状的报告。
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三、 异位内分泌综合征
肺癌分泌激素或生物活性物质达20余种，从而引起内分泌腺体功能的亢进症状，诊断异位内分泌综合征应符合以下几个条件：(1)肺癌伴某个内分泌腺体功能增强的症状；(2)血浆内某种内分泌激素水平增高；(3)存在跨肿瘤的动静脉浓度差；(4)切除肿瘤后血浆内激素水平恢复，复发时又上升；(5)肿瘤内激素高于周围组织；(6)肿瘤组织的培养液或移植于动物体内的肿瘤能释放某种激素；(7)切除某种有关内分泌腺后，血浆激素浓度不下降。本组有异位内分泌综合征22例，其中抗利尿激素分泌不合适综合征发生率高。其他有库兴综合征、高钙血症、类癌综合征、高血糖、低血糖等。据文献报道肺癌中高钙血症近12.5%，本组仅2例，可能与医师未重视本综合征有关。下面对常见的综合征进行讨论。
1.已证明SIADH与恶性肿瘤相关，最常见为小细胞肺癌，其与SIADH的相关性达75%[5] 。除小细胞肺癌外，还包括支气管类癌、食道癌、十二指肠癌、胰腺癌、膀胱癌和颈部肿瘤、淋巴瘤、胸腺瘤。本组SIADH 12例，临床主要表献为低钠血症及中枢神经系统紊乱，如厌食、恶心和呕吐，严重或快速者可引起脑水肿、人格变化、意识模糊及昏迷，也可有癫痫发作和呼吸停止。SIADH症状可出现于肺癌症状前2～3个月，或肺癌症状出现后12～16个月、或同时出现。医生对具有SIADH症状者应考虑排除肿瘤。本组320例小细胞肺癌中仅发现3例；其可能有隐匿性血钠排出而未被发现。肿瘤致ADH分泌异常增多，使肾远曲小管及集合管抑制钠再吸收，促使水再吸收，使尿渗透压、水容量及尿浓缩功能改变。其诊断要点是：(1)持续性低钠血症，血清钠<120 mmol/L；(2)血浆渗透压下降；(3)尿呈反常的高渗透压；(4)尿钠浓度增高；(5)内生肌酐清除率和肾小球滤过率正常；(6)临床无失水及水肿；(7)垂体、肾上腺和甲状腺功能正常；(8)限水摄入可纠正低钠血症；(9)水负荷试验示水排泄障碍。经治疗后，SIADH 88% 症状可缓解。当肺癌复发时，SIADH也可能复发。
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2.异位促肾上腺皮质激素综合征：约15%～20% 的库兴综合征病人是由异位ACTH或促皮质素释放激素(CRH)产生的，常见于小细胞肺癌和支气管类癌。Shepherd等[6]报告500例SCLC病人中23例(4.5%)有库兴综合征表现，其中13例在肺癌诊断时即有，10例于化疗后再次复发时产生库兴综合征。多数病人因肺癌恶化迅速，因此不易产生库兴综合征，仅表现为体重减轻、水肿、近端肌无力和高血压，有时可产生低钾性碱中毒和葡萄糖耐量试验阳性。确定本病主要是测定24 h尿中皮质醇的含量或小剂量氟美松抑制试验阴性，当ACTH水平>40 pmol/L，24 h尿皮质醇>275 μmol时应考虑异位ACTH。约有一半的异位ACTH或CRH需用大剂量氟美松抑制。本组3例出现库兴综合征。作者等[7]曾测定104例肺癌病人血清N-POMC水平，超高限50.5%，其中鳞癌超高限为52.2%，腺癌为50%，SCLC 为47.3%，均无库兴综合征表现。异位ACTH引起的库兴综合征应用氨基苯乙哌啶酮及ketoconazole可阻断肾上腺类固醇侧链，抑制皮质醇的产生，使病人在1～2周内发生急性肾上腺皮质功能减退，因此开始用ketoconazole 800 mg/d，以后减量，以维持正常皮质醇水平，避免复发。如是小细胞肺癌应进行有效的化疗及ketoconatole治疗[8]。
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四、 其他副癌综合征
Trousseau首先报告了深静脉血栓、肺动脉血栓栓塞与恶性肿瘤的关系密切，本组深静脉血栓8例，肺动脉血栓6例。因此对于既往健康者,当出现不明原因的深静脉血栓或肺动脉栓塞时，应警惕有隐匿性恶性肿瘤的可能。不管患者有无呼吸道症状和体征，均应作胸部X线或CT检查，无异常者也应定期随访观察。
本组4例非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)病人，尸检在心瓣膜上发现有赘生物形成及纤维素、血小板聚集，但无炎症及细菌存在的证据[9]，有报道某医院7 840例尸检中75例有NBTE，其中肺癌病人发生率最高，约占7.7%，而肺腺癌为7.1%。推测腺癌有黏液分泌，癌性的黏液或蛋白使心瓣膜产生变态反应，易形成赘生物。其中75例NBTE病人中42例发生脑梗死，以NSCLC最常见，与本组报告一致。多发性肌炎、皮肌炎与肺癌的关系已有许多报告，在396例多发性肌炎及皮肌炎病人中与肺癌的相关危险指数是1.8(95% CI为 1.1～2.7)，男性肺癌危险指数更高，为5.6。皮肌炎病人中危险指数为2.4，女性为3.4。复发性肌炎和肺癌间相关性尚有争论。本组皮肌炎4例，症状均出现于肺癌确诊前。故对有皮肌炎的病人也应寻找隐匿性恶性肿瘤。硬皮病与恶性肿瘤的共同发病率为3%～7%，恶性肿瘤多发生于硬皮病之后，也可出现于硬皮病之前或与其同时发生。肺癌大多发生于患硬皮病10年之后，常见为腺癌或肺泡癌。引起腺癌的原因推测可能是硬皮病使肺组织纤维化及接受免疫抑制剂治疗有关。
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参考文献
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9，李龙芸,张慧信,潘家琦，等.无菌性血栓性心内膜炎的临床及病理.中华内科杂志，1988，27:469-471.
收稿日期：1999-09-21, http://www.100md.com
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关键词：肿瘤；临床研究；副癌综合征
中华内科杂志000706 【摘要】目的 为防止肺癌诊断的延误，对肺癌副癌综合征进行讨论。方法 我院80～90年代有病理及细胞学确诊的1 048例肺癌病人，分析其有副癌综合征的病例与肺癌的关系。结果 有副癌综合征者104例(9.9%)，其中杵状指常见，为34.6%，神经系副癌综合征为24.0%，异位内分泌综合征为21.1%，肥大性骨关节病为13.8%，血栓性静脉炎为7.7%，肺动脉血栓栓塞为5.8%，非细菌性血栓性心内膜炎及皮肌炎为3.9%等。结论 因临床医师对上述综合征与肺癌的关系不熟悉或未予重视，95.2%有副癌综合征的病例被延误了肺癌的诊断，因此对有上述综合征者应寻找有无隐匿性肺癌病灶。
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Paraneoplastic syndromes related to lung cancer：an analysis of 104 cases
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【Abstract】Objective To discuss the paraneoplastic syndromes of lung cancer in order to prevent missing of the diagnosis of lung cancer.Method The clinical data of lung cancer patients confirmed by pathology or cytology in PUMC hospital in the last 20 years were analyzed in order to study the relationship between lung cancer and paraneoplastic syndromes.Results 104(9.9%) of the 1048 patients were found to have paraneoplastic syndromes.Digital clubbing was very common;it occurred in 34.6% of the 104 cases.The other findings were as follows:neurologic paraneoplastic syndromes 24.0%,ectopic endocrinologic syndromes 21.1%,hypertrophic pulmonary osteoarthropathy 13.5%,thrombophlebitis 7.7%,pulmonary embolism 5.8% and nonbacterial thrombotic endocarditis(3.9%) and dermatomyositis 3.9%.Conclusions Because some physicians are not familiar with the relationship between paraneoplastic syndromes and lung cancer,95.2% of the lung cancers with paraneoplastic syndromes are missed.For patients with the above presentations,physicians should investigate more carefully to find if they have concealed lung cancers.
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【Key words】Neoplasms;Clinical studies;Paraneoplastic syndromes
肺癌是当今世界上发病率和病死率增长最快的肿瘤，对人类健康和生命的威胁最大。如何早期诊断和及早治疗是提高治愈率的前提之一。北京协和医院曾报道一组延误肺癌诊断病例分析，其中因副癌综合征(paraneoplastic syndromes)不被医师熟悉而导致诊断延误者达17.2%。本组有病理或细胞学确诊的1 048例肺癌患者中，具有副癌综合征104例(9.9%)，其中99例(95.2%)亦因之而延误诊断。希望通过下述病例分析能有助于临床医师对本综合征的重视。
临床资料
副癌综合征患者104例，男74例，女30例，年龄25～80岁，平均年龄(56.2±11.9)岁。均有病理及细胞学诊断，其中鳞癌26例，腺癌20例，小细胞癌(SCLC)32例，细支气管肺泡癌9例，大细胞癌1例，未分型癌11例，混合型3例，类癌2例。所有副癌症状均除外肿瘤转移、压迫及可能导至副癌综合征症状的其他疾病。副癌综合征的临床表现见表1。22例肺癌患者具有2种副癌综合征表现，2例具有3种副癌综合征表现。
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结果
一、杵状指(趾)
共36例，为最常见表现。其中鳞癌及腺癌各13例，SCLC 8例，未分型2例。男性25例，女性11例。一般出现于肺癌确诊前1～36个月；于确诊后出现仅2例。合并肥大性肺性骨关节病(hypertrophic pulmonary osteoarthropathy,HPO)12例(33.3%)。患者经过化疗或手术治疗后，杵状指(趾)可明显好转或消失。
表1 104例肺癌与副癌综合征患者的临床表现 副癌综合征的临床表现
肺癌病理分型(例数)
未
分
型
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鳞
癌
腺
癌
肺
泡
癌
小细
胞肺
癌
类
癌
总
计
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神经肌病
肌无力综合征
9
9
周围神经病变
3
1
1
5
脑病
1
2
3
脊髓病
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2
2
小脑变性
1
2
3
精神病
1
1
痴呆
1
1
2
皮肤病变
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杵状指(趾)
2
13
13
8
36
皮肌炎
1
1
2
4
硬皮病
1
1
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2
肌肉骨骼
肥大性骨关节病
2
1
8
2
1
14
肌病
2
2
内分泌
库兴综合征
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2
1
3
抗利尿激素分泌
3
5
3
1
12
不合适综合征
高钙血症
1*
1
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2
类癌综合征
1
1
高血糖
1
1
低血糖
1
1
肾上腺皮质功能减退症
1
1
2
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血液
嗜酸细胞增多
2
2
贫血
1
1
2
血管方面
血栓性静脉炎
1
3
2
2
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8
非细菌性血栓性
2**
1
1
4
心内膜炎
肺栓塞
1
1
1
1
2
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6
其他
恶液质
1
1
2
肾功能不全
1
1
2
乏力
1
1
进行性厌食
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3
1
1
5
注：*此例为大细胞肺癌 **2例均为腺鳞癌 二、肥大性肺性骨关节病
14例HPO中腺癌8例，细支气管肺泡癌和未分型各2例，鳞癌和SCLC各1例。男、女各7例。发生于肺癌确诊前1～12个月。1例鳞癌在确诊前3年即有HPO，辗转许多医院均按类风湿治疗。另有6例也误诊为类风湿关节炎。但X线片均显示无关节腔狭窄、唇样增生及骨赘形成。患者经化疗或手术切除病灶后，关节症状明显缓解。
三、异位内分泌综合征
1.抗利尿激素分泌不合适综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)12例，其中腺癌5例，鳞癌及SCLC各3例，类癌1例。男8 例，女4例。发病年龄均在肺癌好发年龄(47～80岁)，仅1例类癌为26岁。患者主要表现为纳差、多饮和多尿各5例次，1例 1天饮水量达12 000 ml；低钠、恶心、呕吐各2例次；表情淡漠及恍惚，此后发展为神志不清1例；精神症状1例；仅1 例无症状。3例SIADH症状出现于肺癌症状前2～3个月，2例于肺癌症状后12～16个月，同时出现3例，4例无肺癌症状。均曾误诊为其他疾病，如SIADH分泌异常4例，中枢性尿崩症及低钠血症各2例，糖尿病、老年痴呆、精神分裂症、神经性呕吐各1例。本综合征实验室检查均有低钠血症[(117±8) mmol/L]，血浆渗透压低于(225±27) mmol/kg；尿钠增高[>(112±34) mmol/L]，尿渗透压增高[(>225±27) mmol/kg]，高渗盐水试验无反应，水负荷试验有水排泄障碍，血抗利尿激素(ADH)水平增高[达60 ng/L，正常为(13.4±9.0) ng/L]。患者经化疗或手术后，症状均缓解或消失。5例失访。
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2.异位促肾上腺皮质激素综合征3例，其中类癌1例(男性)，未分型2例(男、女各1例)。分别在肺癌确诊前的3、5、10个月出现库兴综合征，1例出现典型的临床症状，如向心性肥胖、皮肤紫纹、头晕、头痛、高血压、低血钾和性欲减退至丧失。余2例仅表现满月脸，四肢消瘦，皮肤菲薄，多毛，双下肢水肿，乏力。确定本综合征主要是血和24 h尿中皮质醇含量增高，小剂量氟美松不能抑制；而大剂量氟美松抑制试验阳性。血促肾上腺皮质激素(ACTH)及血促肾上腺皮质激素原氨基端肽 (NPOMC)水平增高明显。本组均误诊为库兴综合征。1例手术治疗(肿瘤组织中NPOMC浓度极高)，2例化疗，疗后综合征症状均得以缓解。
3.其他异位内分泌综合征。肺鳞癌、大细胞癌伴高钙血症各1例，于肺癌确诊后10～28个月血钙达13.0～15.4 g/L，血磷0.78～0.9 mmol/L，尿钙、尿磷及血碱性磷酸酶基本正常。甲状旁腺激素(PTH)分泌过多，化疗后好转 。
类癌综合征、高血糖、低血糖各1例。1例男性58岁，发作抽搐伴意识丧失，发作时血糖为1.12～3.3 mmol/L,1个月后出现咯血丝痰，直至9个月后摄X线胸片发现肺内阴影，纤维支气管镜检查病理确诊为小细胞肺癌 ，才考虑低血糖可能是副癌综合征表现，测血内前胰岛素为17～14.3 μg/L，前胰岛素/血糖>0.3。经化疗及肺内肿瘤切除后，低血糖症状消失，考虑本例为肿瘤组织产生刺激胰岛β细胞分泌物质或类胰岛素活性物质所致。
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四、神经副癌综合征
共25例，占本组全部肺癌的2.4%，其中表现为肌无力综合征(LEMS)9例，周围神经病变5例，脑病及小脑变性各3例，脊髓病及痴呆各2例，精神病1例。
1.LEMS：本组320例SCLC中即有9例(2.8%)，均为男性。3例患者主要表现为双下肢无力，走路时有踩棉花感，晨起加重；双上肢无力，不能抬重物及吞咽困难。声嘶、构音障碍及复视各1例。LEMS均发生于肺癌确定诊断前2～36个月，其中1例曾误诊为重症肌无力。本综合征实验室检查：新斯的明试验(-)，肌电图显示为LEMS。2例经化疗后症状消失，1例因肿瘤复发LEMS症状又加重。
2.感觉神经障碍5例，其中男3例，女2例。表现为双手、上肢、岗上肌及双下肢麻木、疼痛、抽搐，远端感觉差，渐发展为无力，活动受限及肌萎缩。一般症状出现于肺癌确诊前2个月～3年。肌电图显示周围神经元性损害(或轴索性)，4例经化疗及1例手术后症状好转。
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五、血液、血管副癌综合征
周围血嗜酸细胞增高、贫血各2例，均已除外其他各种病因。
深静脉血栓性静脉炎8例，肺动脉血栓栓塞(PE)6例。上述血管疾病中6例发生于肺癌确诊前1/2～6个月，1例发生于确诊后24个月，3例发生于术后3天～1个月。6例行下肢多普勒检查阳性、V/Q显像、尸检证实PE各3例。
非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)4例，其中腺鳞癌2例，腺癌、肺泡癌各1例。3例于肺癌确诊前2周～7个月出现脑栓塞表现或周围动脉栓塞，1例出现于肺癌确诊后1个月。4例均经尸检证实二尖瓣或(及)主动脉瓣上有成堆的无菌性赘生物伴多脏器栓塞。
六、其他
本组4例患有皮肌炎，其中小细胞癌2例，鳞癌1例，未分型肺癌 1例。肌酶谱、肌电图及尿肌酸检查符合皮肌炎诊断，1例抗着丝点抗体阳性。症状发生于肺癌诊断前2、4、8、24个月。病初仅1例有肺部症状如咯血，因此4例均误为皮肌炎，且用泼尼松治疗均无效，病情迅速恶化。
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2例硬皮病，均为女性，经皮肤活检确诊。逐渐发展为吞咽困难，分别于12～14年后发生肺癌(腺癌及肺泡细胞癌)。
讨论
肺癌副癌综合征系因癌细胞产生的某些特殊激素、抗原、酶或代谢产物引起的临床表现，与肺癌所致的直接侵蚀、转移、阻塞无关。本组报告肺癌副癌综合征发生率为9.9%(104/1 048)，国外报告为10%～20%[1]，因此并非罕见。其可出现于肿瘤诊断之前或同时，因此有利于肿瘤的诊断。本组副癌综合征常见临床症状中杵状指36例(34.6%)，神经副癌综合征25例(24%)，异位内分泌综合征22例(21.1%)，HPO 14例(13.5%)，其次为血栓性静脉炎8例(7.7%)，肺动脉血栓栓塞6例(5.8%)，NBTE及皮肌炎各4例(3.9%)等。贫血、嗜酸粒细胞增多、肾功能不全及厌食等，虽例数不多，但也应引起临床医师注意，以便使肺癌病人得到尽早诊断。下面将对各种常见副癌综合征进行讨论。
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一、 肺癌引起的肌肉与骨骼改变
杵状指(趾)常常是肺癌早期的惟一症状 。由于远端指(趾)软组织增生致指(趾)甲变圆，呈对称性指(趾)膨大，甲床和甲床上皮之间角度变小。其也可发生于遗传性疾病、非肺或肺部疾病，且常常是肺癌早期的惟一症状。本组36例发生杵状指(趾)，见于鳞、腺及小细胞肺癌，男、女均可发生。出现于肺癌确诊前，仅2例在确诊后发生。经化疗或手术后94.4%好转，12例并有HPO。HPO呈对称性关节痛，以踝关节、膝、腕及肘关节受累最常见。不仅累及长骨，也累及掌骨、跖骨和指(趾)骨。长骨X线检查显示胫腓骨有新骨骨膜形成，核素显像骨膜表面摄取量高，推测可能与体液抗原有关；也有人推测与肺癌患者瘤体分泌生长激素(PTH)、长效甲状腺刺激物(LATS)、血管扩张物质等有关[2]。Midthun和Jett[1]曾报告开胸证实的1 879例肺癌中179例(9%)有HPO，其中88%由原发性肺癌引起，12%为肺转移瘤。大细胞癌、腺癌与HPO相关性较密切， SCLC中发生率为5%。本组在肺癌中HPO发生率为1.5%，发生于肺癌确诊前1～36个月，7例误诊为类风湿性关节病，有的甚至长达3年之久；其中3例作X线关节片均未见关节腔狭窄、关节面唇样增生及骨赘形成。经化疗及手术后HPO均好转；复发时症状又可出现。上述特点可作为与类风湿关节炎的鉴别诊断。
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二、 神经副癌综合征
目前推测其发生与自身免疫机制有关。神经副癌综合征包括感觉性、感觉运动性、自主性脑脊髓炎，以及斜视、眼阵挛和视网膜病变。脑脊髓炎症状又包括痴呆(边缘性脑炎)、小脑变性、脑干炎症和脊髓炎。感觉性神经病与脑脊髓炎常一起伴发，多见于SCLC。神经症状往往可先于恶性肿瘤诊断前数月至几年，据报告，约60%～80%神经副癌综合征出现于SCLC症状之前。
已有文献报告小细胞肺癌并神经副癌综合征者有自身抗体[2,3]，如抗神经细胞核抗体(antineuronal nuclear antibody type I,ANNA-I)及抗Hu抗体(anti-Hu-antibody)，它们均为抗核抗体。可出现于神经组织及SCLC细胞株中。抗Hu抗体为蛋白，与抗蒲肯野细胞质抗体或抗Y0抗体是不同的。约15% SCLC病人可能有ANNA-I和抗Hu抗体；ANNA-I可在肺癌病人中存在数月至数年。SCLC病人如ANNA-I阳性伴副癌综合征时，其预后较好。抗Hu抗体阳性的病人，95%病变可得到缓解。
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LEMS临床表现为下肢近端肌无力、反射减弱和自主功能障碍，如本组病人大多表现为骨盆带和大腿肌肉的活动障碍，以至病人不能上楼、洗澡、蹲下起立困难，较少发生构音障碍、吞咽困难、复视及上眼睑下垂。LEMS诊断的主要特征性依据是肌电图，起始诱发电位波幅明显减小，而反复最大限度的神经刺激或肌肉活动后，肌肉的动作电位显示小振幅和快波出现(20～50Hz),并有波幅递增，LEMS多数见于SCLC，偶发生于非小细胞肺癌或其他恶性肿癌。约在SCLC确诊前2～4年即可有LEMS。本组9例均为SCLC，在SCLC中的发生率为2.4%。LEMS主要是胆碱能神经末梢乙酰胆碱量的减少，周围胆碱能神经末梢压力依赖于钙离子通道，已报告23例有LEMS的SCLC病人中，17例有抗电压门控钙通道(VGCC)抗体[4]。本组2例经化疗后LEMS有缓解，但一旦肺癌复发LEMS也加重。免疫抑制剂对LEMS的治疗提供了一定的希望。乙酰胆碱酯酶抑制剂如3、4二氨基吡啶能增强乙酰胆碱的释放，溴化吡啶斯的明可强化3、4 二氨基吡啶的作用。已有经血浆置换缓解其症状的报告。
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三、 异位内分泌综合征
肺癌分泌激素或生物活性物质达20余种，从而引起内分泌腺体功能的亢进症状，诊断异位内分泌综合征应符合以下几个条件：(1)肺癌伴某个内分泌腺体功能增强的症状；(2)血浆内某种内分泌激素水平增高；(3)存在跨肿瘤的动静脉浓度差；(4)切除肿瘤后血浆内激素水平恢复，复发时又上升；(5)肿瘤内激素高于周围组织；(6)肿瘤组织的培养液或移植于动物体内的肿瘤能释放某种激素；(7)切除某种有关内分泌腺后，血浆激素浓度不下降。本组有异位内分泌综合征22例，其中抗利尿激素分泌不合适综合征发生率高。其他有库兴综合征、高钙血症、类癌综合征、高血糖、低血糖等。据文献报道肺癌中高钙血症近12.5%，本组仅2例，可能与医师未重视本综合征有关。下面对常见的综合征进行讨论。
1.已证明SIADH与恶性肿瘤相关，最常见为小细胞肺癌，其与SIADH的相关性达75%[5] 。除小细胞肺癌外，还包括支气管类癌、食道癌、十二指肠癌、胰腺癌、膀胱癌和颈部肿瘤、淋巴瘤、胸腺瘤。本组SIADH 12例，临床主要表献为低钠血症及中枢神经系统紊乱，如厌食、恶心和呕吐，严重或快速者可引起脑水肿、人格变化、意识模糊及昏迷，也可有癫痫发作和呼吸停止。SIADH症状可出现于肺癌症状前2～3个月，或肺癌症状出现后12～16个月、或同时出现。医生对具有SIADH症状者应考虑排除肿瘤。本组320例小细胞肺癌中仅发现3例；其可能有隐匿性血钠排出而未被发现。肿瘤致ADH分泌异常增多，使肾远曲小管及集合管抑制钠再吸收，促使水再吸收，使尿渗透压、水容量及尿浓缩功能改变。其诊断要点是：(1)持续性低钠血症，血清钠<120 mmol/L；(2)血浆渗透压下降；(3)尿呈反常的高渗透压；(4)尿钠浓度增高；(5)内生肌酐清除率和肾小球滤过率正常；(6)临床无失水及水肿；(7)垂体、肾上腺和甲状腺功能正常；(8)限水摄入可纠正低钠血症；(9)水负荷试验示水排泄障碍。经治疗后，SIADH 88% 症状可缓解。当肺癌复发时，SIADH也可能复发。
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2.异位促肾上腺皮质激素综合征：约15%～20% 的库兴综合征病人是由异位ACTH或促皮质素释放激素(CRH)产生的，常见于小细胞肺癌和支气管类癌。Shepherd等[6]报告500例SCLC病人中23例(4.5%)有库兴综合征表现，其中13例在肺癌诊断时即有，10例于化疗后再次复发时产生库兴综合征。多数病人因肺癌恶化迅速，因此不易产生库兴综合征，仅表现为体重减轻、水肿、近端肌无力和高血压，有时可产生低钾性碱中毒和葡萄糖耐量试验阳性。确定本病主要是测定24 h尿中皮质醇的含量或小剂量氟美松抑制试验阴性，当ACTH水平>40 pmol/L，24 h尿皮质醇>275 μmol时应考虑异位ACTH。约有一半的异位ACTH或CRH需用大剂量氟美松抑制。本组3例出现库兴综合征。作者等[7]曾测定104例肺癌病人血清N-POMC水平，超高限50.5%，其中鳞癌超高限为52.2%，腺癌为50%，SCLC 为47.3%，均无库兴综合征表现。异位ACTH引起的库兴综合征应用氨基苯乙哌啶酮及ketoconazole可阻断肾上腺类固醇侧链，抑制皮质醇的产生，使病人在1～2周内发生急性肾上腺皮质功能减退，因此开始用ketoconazole 800 mg/d，以后减量，以维持正常皮质醇水平，避免复发。如是小细胞肺癌应进行有效的化疗及ketoconatole治疗[8]。
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四、 其他副癌综合征
Trousseau首先报告了深静脉血栓、肺动脉血栓栓塞与恶性肿瘤的关系密切，本组深静脉血栓8例，肺动脉血栓6例。因此对于既往健康者,当出现不明原因的深静脉血栓或肺动脉栓塞时，应警惕有隐匿性恶性肿瘤的可能。不管患者有无呼吸道症状和体征，均应作胸部X线或CT检查，无异常者也应定期随访观察。
本组4例非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)病人，尸检在心瓣膜上发现有赘生物形成及纤维素、血小板聚集，但无炎症及细菌存在的证据[9]，有报道某医院7 840例尸检中75例有NBTE，其中肺癌病人发生率最高，约占7.7%，而肺腺癌为7.1%。推测腺癌有黏液分泌，癌性的黏液或蛋白使心瓣膜产生变态反应，易形成赘生物。其中75例NBTE病人中42例发生脑梗死，以NSCLC最常见，与本组报告一致。多发性肌炎、皮肌炎与肺癌的关系已有许多报告，在396例多发性肌炎及皮肌炎病人中与肺癌的相关危险指数是1.8(95% CI为 1.1～2.7)，男性肺癌危险指数更高，为5.6。皮肌炎病人中危险指数为2.4，女性为3.4。复发性肌炎和肺癌间相关性尚有争论。本组皮肌炎4例，症状均出现于肺癌确诊前。故对有皮肌炎的病人也应寻找隐匿性恶性肿瘤。硬皮病与恶性肿瘤的共同发病率为3%～7%，恶性肿瘤多发生于硬皮病之后，也可出现于硬皮病之前或与其同时发生。肺癌大多发生于患硬皮病10年之后，常见为腺癌或肺泡癌。引起腺癌的原因推测可能是硬皮病使肺组织纤维化及接受免疫抑制剂治疗有关。
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收稿日期：1999-09-21, http://www.100md.com