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编号:10274343
扎鲁司特对支气管哮喘患者的疗效评价
http://www.100md.com 《中华内科杂志》 2000年第8期
     作者:李强 赵秋良 刘忠令 孙德明 白冲 张殿尧

    单位:上海,第二军医大学附属长海医院呼吸科 200433

    关键词:哮喘;白三烯拮抗剂;气道反应性

    中华内科杂志000812 【摘要】 目的 观察白三烯受体拮抗剂——扎鲁司特对轻、中度哮喘缓解期患者的疗效及其对气道炎症和气道高反应性的影响。方法 将36例轻、中度哮喘缓解期患者随机分为2组:扎鲁司特组22例,口服扎鲁司特20 mg,2次/d,加吸吸入型β2-肾上腺素能受体激动剂(喘乐宁气雾剂,每喷100 μg),按需使用;对照组14例,按需使用喘乐宁气雾剂。疗程均为4周。治疗前后观察日间哮喘症状评分、夜间憋醒次数、吸入喘乐宁的使用量,测定肺功能和气道反应性,同时测血清嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、肿瘤坏死因子(TNF)α及白细胞介素(IL)-8。结果 (1)扎鲁司特组患者治疗后日间哮喘症状评分下降[治疗前为(1.7±0.7)分,治疗后为(1.1±0.8)分;P<0.01],夜间憋醒次数减少[治疗前为(1.1±0.9)次/晚,治疗后为(0.6±0.7)次/晚;P<0.01],吸入喘乐宁的使用量减少[治疗前为(3.6±1.2)喷/d,治疗后为(2.4±1.1)喷/d;P<0.01];(2)肺功能:1秒钟用力呼气容积升高[治疗前为(2.15±0.42)L,治疗后为(2.41±0.63) L;P<0.01],最大呼气流速峰值升高[治疗前为(4.58±1.22)L/s,治疗后为(5.19±1.26)L/s;P<0.05];(3)气道反应性:起始呼吸阻力下降[治疗前为(6.39±2.25) cm H2O. L-1.s-1,治疗后为(5.36±1.94) cm H2O..L-1.s-1;P<0.01],气道反应阈值升高[治疗前为(1.96±1.88)u,治疗后为(22.04±20.65)u;P<0.01],阻力上升度下降[治疗前为(3.26±2.14) cm H2O.L-1.s-1.U-1,治疗后为(0.29±0.25) cm H2O.L-1.s-1.U-1;P<0.01];(4)血清ECP浓度下降[治疗前为(7.98±6.38) μg/L,治疗后为(4.22±2.45) μg/L;P<0.01]。结论 扎鲁司特对轻、中度哮喘缓解期患者具有抗气道炎症、减轻症状、改善肺功能、降低气道高反应性的作用。
, 百拇医药
    The effects of leukotriene receptor antagonist zafirlukast in patients with asthma and its mechanisms

    LI Qiang ZHAO Qiuliang LIU Zhongling et al

    ( Respiratory Department, Changhai Hospital, Sanghai 200433, China)

    【Abstract】 Objective To observe the effect of zafirlukast in treating mild to moderate interval phase asthma and its influence on airway inflammation and airway hyperresponsiveness. Methods 36 interval phase patients with mild to moderate asthma were assigned to 2 groups. The zafirlukast group was treated with oral zafirlukast(20 mg,bid) plus inhaled β-agonist as needed for 4 weeks. The control group was treated with inhaled β-agonist alone as needed for 4 weeks. Changes in daytime asthma symptom scores, nighttime awakening, use of inhaled β-agonist, respiratory function test, airway responsiveness, concentrations of serum eosinophil cationic protein, tumor necrosis factor-α and interleukin-8 were observed oresfimated. Results (1) Zafirlukast significantly decreased daytime symptoms scores [(1.7±0.7)score vs (1.1±0.8)score;P<0.01], nighttime awakening(1.1±0.9 vs 0.6±0.7;P<0.01),inhaled β-agonist use [(3.6±1.2)puffs/d vs( 2.4±1.1) puffs/d; P<0.01];(2)It significantly increased forced expiratory volume in 1 second [(2.15±0.42)L vs(2.41±0.63)L;P<0.01],and peak expiratory flow rate[(4.58±1.22)L/s vs (5.19±1.26) L/s;P<0.05];(3)It significantly decreased airway responsiveness ,Rrs(6.39±2.25) cm H2O.L-1.s-1 vs( 5.36±1.94) cm H2O.L-1.s-1,P<0.01; Dmin(1.96±1.88)u vs (22.04±20.65)u,P<0.01;Sd(3.26±2.14) cm H2O.L-1.s-1.U-1 vs (0.29±0.25) cm H2O.L-1.s-1.U-1, P<0.01;respectively;(4)It significantly decreased the concentrations of serum eosinophil cationic protein[(7.98±6.38) μg/L vs (4.22±2.45) μg/L;P<0.01]. Conclusions Zafirlukast has therapeutic effect in mild-to-moderate interval phase asthma, including decreasing asthma symptoms, improving respiratiory function, diminishing airway hyperresponsiveness and anti-airway inflammation.
, 百拇医药
    【Key words】 Asthma; Leukotriene receptor antagonists; Airway hyperresponsiveness;

    支气管哮喘(哮喘)是一种以气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的气道慢性炎症性疾病,多种炎症细胞和炎性介质参与了哮喘的气道炎症反应过程。白三烯是其中最重要的炎性介质之一,它可引起支气管平滑肌收缩,刺激黏液分泌,增加血管通透性,促进黏膜水肿形成,使得炎症细胞向肺内浸润,造成哮喘气道炎症的加剧,并使气道反应性升高[1-4]。国外已有用抗白三烯药物治疗哮喘的临床报道[5],但对哮喘气道高反应性尤其是炎性介质的影响报道较少。本研究旨在观察白三烯受体拮抗剂——扎鲁司特对轻、中度哮喘缓解期患者的疗效,并对其作用机制进行探讨。

    对象与方法

    一、对象
, 百拇医药
    选择1998年10月~1999年4月我院门诊轻、中度哮喘缓解期病人36例,男16例,女20例,年龄16~58岁,平均(38.4±15.3)岁,病程7~42年。均符合中华医学会呼吸病学分会制定的哮喘诊断标准[6]。1秒钟用力呼气容积(FEV1)大于预计值的60%,无急、慢性心、肝、肾疾病和其他肺部疾病。治疗期间无上呼吸道感染症状,所有病人在接受本治疗前1个月内未使用过糖皮质激素及其他炎性介质拮抗剂和细胞膜稳定剂。

    二、方法

    1. 采用随机表法将病人随机分为2组,两组病情相当。扎鲁司特组22例,男13例,女9例,年龄16~52岁,平均(35.6±10.0)岁,每次口服扎鲁司特(商品名安可来,英国捷利康公司,每片剂量20 mg)20 mg,2次/d,加吸吸入性β2-肾上腺素能受体激动剂(喘乐宁气雾剂,英国葛兰素威康公司,每喷100 μg);对照组14例,男8例,女6例,年龄18~58岁,平均(38.3±11.2)岁,仅吸入喘乐宁气雾剂,按需使用。疗程均为4周。治疗前先观察病情3 d,确定其平均日间哮喘症状评分、夜间憋醒次数、每日吸入喘乐宁的使用量后,再分别测定肺功能[FEV1和最大呼气流量(PEF)]、气道反应性、血清肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-8、嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、血尿常规、肝肾功能和心电图。疗程中每日观察并记录日间哮喘症状评分、夜间憋醒次数、喘乐宁气雾剂的使用量和药物副作用。疗程结束时复查上述指标。肺功能及气道反应性测定前均停用喘乐宁气雾剂8 h,复查前2~3 h临床给予扎鲁司特20 mg口服。同一患者治疗前后于相同时段(14∶00~16∶00)复查。
, 百拇医药
    2. 日间哮喘症状评分标准为:0分为无任何不适;1分为出现轻度发作性咳嗽、胸闷、喘鸣和气急,对日常活动影响不大;2分为上述症状呈中度,影响日常生活;3分为上述症状呈重度,严重影响日常生活。

    3.肺功能测定采用V622型自动体积描记肺功能仪(美国Series)。支气管激发试验采用Astograph TCK-6000M气道反应测定仪(日本Chest),乙酰甲胆碱购自美国Sigma公司。先吸入生理盐水,记录基线平稳定,依次吸入10个倍增浓度的乙酰甲胆碱生理盐水溶液(最小浓度为49 mg/L,最大浓度为25×103 mg/L)各1 min,当呼吸阻力呈线性增高2倍或吸至最高剂量时,停止吸入乙酰甲胆碱生理盐水溶液,给予异丙肾上腺素溶液吸入。由剂量反应曲线计算起始呼吸阻力、反应阈值、阻力上升度,其分别反映气道平滑肌的基础张力、气道敏感性和气道反应性。反应阈值越小,气道敏感性越高,阻力上升度值越大,气道反应性越高。

    4.采集血标本后离心,分离血清,-20℃冰箱保存待测。血清ECP检测采用荧光免疫法,应用瑞曲Pharmacia CAP变应原检测系统,由Pharmacia公司提供试剂。血清TNFα、IL-8测定采用双抗体夹心ELISA,试剂盒购自深圳晶美公司,操作均按说明进行。
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    三、统计学方法

    数据资料以±s表示,采用配对t检验、组间t检验和直线相关分析。

    结果

    一、两组病人治疗前后临床症状、喘乐宁使用量和肺功能的改变

    两组病人治疗前后临床症状、喘乐宁使用量和肺功能的变化见表1。由表1可见,扎鲁司特组治疗后患者日间哮喘症状评分、夜间憋醒次数、吸入喘乐宁使用量较治疗前均下降或减少(P<0.01),FEV1、PEF较治疗后升高(P<0.01,P<0.05)。扎鲁司特组治疗后各项指标较对照组治疗后均有改善。

    二、两组病人治疗前后气道反应性的变化

, 百拇医药     两组病人治疗前后气道反应性的改变见表2。由表2可见,扎鲁司特组治疗后气道反应阈值较治疗前升高(P<0.01),起始呼吸阻力及阻力上升度较治疗前下降(P<0.01)。扎鲁司特组治疗后其气道反应阈值、起始呼吸阻力和阻力上升度与对照组相比,均有显著性改善。

    表1 两组病人治疗前后临床症状、喘乐定使用量

    和肺功能的改变(±s) 组别

    例数

    日间哮喘

    症状评分

    (分)

    夜间憋
, 百拇医药
    醒次数

    (次/晚)

    喘乐宁

    吸入次数

    (喷/d)

    FEV1

    (L)

    PEF

    (L/S)

    对照组

    14

    治疗前

    1.9±
, http://www.100md.com
    0.9

    1.2±

    0.6

    3.3±

    1.4

    2.00±

    0.39

    4.39±

    1.44

    治疗后

    1.8±

    1.0

    1.3±
, 百拇医药
    0.8

    3.5±

    1.5

    2.02±

    0.20

    4.24±

    1.28

    扎鲁司特组

    22

    治疗前

    1.7±

    0.7

    1.1±
, 百拇医药
    0.9

    3.6±

    1.2

    2.15±

    0.42

    4.58±

    1.22

    治疗后

    1.1±

    0.8△

    0.6±

    0.7▲
, 百拇医药
    2.4±

    1.1△

    2.41±

    0.63△

    5.19±

    1.26△

    注:与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组治疗后比较,P<0.05,P<0.01表2 两组病人治疗前后气道反应性的变化(±s) 组别

    例数
, 百拇医药
    呼吸阻力(cm H2O.L-1.

    s-1)

    反应阈值

    (u)

    阻力上升度

    (cm H2O.L-1.

    s-1.U-1)

    对照组

    14

    治疗前
, 百拇医药
    6.58±1.73

    2.87± 2.69

    2.45±2.02

    治疗后

    6.87±2.01

    2.34± 2.10

    2.94±2.66

    扎鲁司特组

    22

    治疗前

    6.39±2.25

    1.96± 1.88
, http://www.100md.com
    3.26±2.14

    治疗后

    5.36±1.94*△

    22.04±20.65*▲

    0.29±0.25*▲

    注:与本组治疗前比较,*P<0.01; 与对照组治疗后比较,P<0.05,P<0.01

    三、两组病人治疗前后血清ECP、TNFα、IL-8水平的改变

    两组病人治疗前后血清ECP、TNFα、IL-8水平的改变见表3。由表3可见,扎鲁司特组治疗后血清ECP水平较治疗前有显著下降(P<0.01),而对照组治疗后血清ECP水平无明显下降(P>0.05),两组治疗前后血清TNFα、IL-8水平改变不显著(P>0.05)。相关分析结果显示,血清ECP水平与气道反应阈值及阻力上升度无相关关系(r=0.270,P>0.05;r=-0.229,P>0.05)。
, 百拇医药
    表3 两组病人治疗前后血清ECP、TNFα、IL-8水平的改变(±s) 组别

    例数

    ECP(μg/L)

    TNFα(ng/L)

    IL-8(ng/L)

    对照组

    14

    治疗前

    8.45±6.91

    4.68±4.04

, 百拇医药     8.03±3.13

    治疗后

    7.73±5.62

    3.70±3.05

    6.85±2.44

    扎鲁司特组

    22

    治疗前

    7.98±6.38

    4.74±2.75

    7.71±3.05

    治疗后
, 百拇医药
    4.22±2.45*△

    5.17±3.14

    7.14±3.66

    注:与本组治疗前比较,*P<0.01;与对照组治疗后比较,P<0.05 四、副作用

    22例服用扎鲁司特的患者中,有1例病人于服药当天即出现胃部不适、恶心,给予胃复安5 mg口服,3次/d,2d后症状缓解,停用胃复安后未再出现上述症状;另有1例病人于服药后第3天出现轻度头晕,未做特殊处理,1周后症状逐渐消失。

    讨论

    目前认为,哮喘的本质是一种气道慢性炎症性疾病,而参与这一炎症过程的炎症细胞主要通过释放组胺、白三烯、血小板活化因子及ECP等炎性介质而发挥各种生物效应,导致哮喘发作[7]。已有研究表明[8],白三烯不仅可以促进气道的黏液分泌,且可引起气道黏膜毛细血管的通透性增加和黏膜水肿、气道平滑肌收缩;同时白三烯还能够引起嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞聚集于气道黏膜及其周围组织,加剧气道炎症并形成恶性循环。
, 百拇医药
    众所周知,糖皮质激素是目前哮喘治疗中疗效最为确切的药物,但其潜在的全身和局部副作用如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松、向心性肥胖、儿童生长减慢、口咽部念珠菌感染、失音等,以及患者因未能掌握吸入技术而对它的依从性差等原因,使其长期使用受到一定的限制。因此研制新型高效的抗炎药物已成为目前哮喘防治管理中的热点。国外研究表明,白三烯受体拮抗剂作为特异性炎性介质拮抗剂,通过阻断白三烯在哮喘发病过程中的作用而发挥抗哮喘作用。在轻、中度哮喘治疗的临床应用中取得了较好的预期效果[5],并已被全球哮喘防治战略委员会列为治疗哮喘缓解期的重要药物之一。

    本研究结果显示,白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗轻、中度哮喘缓解期患者,可减轻哮喘症状,减少吸入性喘乐宁的使用量,改善患者肺功能,与Fish等[5]的报道结果相近。此外,本研究结果还表明,口服扎鲁司特治疗后,病人气道反应性显著降低,与Taylor等[9]的研究结果相似。

, 百拇医药     TNFα、IL-8 和ECP作为反映哮喘气道炎症的实验室指标,对哮喘病情有较高的预示价值,尤其是血清ECP水平更能反映哮喘患者的气道炎症程度[10,11],通过监测ECP水平可在一定程度上反映哮喘患者的治疗效果及气道炎症控制情况[12]。本研究结果显示,白三烯受体拮抗剂扎鲁司特在阻断白三烯的致病作用而减轻哮喘症状、改善患者肺功能、降低气道高反应性的同时,血清 ECP水平亦显著降低,提示扎鲁司特在阻断白三烯致哮喘作用的同时,还切断白三烯在哮喘气道炎症形成环路中的作用,从而使哮喘病人的气道炎症得到了一定的控制,进而使气道高反应性降低。另外本研究结果显示,哮喘病人血清ECP水平与气道反应性之间无明显相关,提示哮喘病人的气道高反应性除与气道嗜酸粒细胞浸润有关外,可能还受到其他炎性介质及气道结构重塑等因素的影响。

    参考文献

    1,Dahlen SE, Hedqvist P,Hammarstrom S, et al. Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature, 1980,288:484-486.
, 百拇医药
    2,Marom Z, Shelhamer JH,Bach MK, et al. Slow-reacting substances, leukotrienes C4 and D4 ,increase the release of mucus from human airways in vitro . Am Rev Respir Dis, 1982,126:449-451.

    3,Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, et al. Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet, 1993,341:989-990.

    4,O′Hickey SP,Hawksworth RJ, Fong CY, et al. Leukotrienes C4,D4 and E4 enhance histamine responsiveness in asthmatic airways . Am Rev Respir Dis, 1991,144:1053-1057.
, http://www.100md.com
    5,Fish JE, Kemp JP,Lockey RF, et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma:a 13-week multicenter study. The Zafirlukast Trialists Group. Clin Ther, 1997,19:675-690.

    6,支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准(修订方案).中华结核和呼吸杂志 ,1993,16哮喘增刊:5.

    7,Djukanovic R,Roche WR, Wilson JW, et al. Mucosal inflammation in asthma. Am Rev Respir Dis, 1990,142:434-457.

    8,Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in asthma. Thorax, 1993,48:103-109.
, http://www.100md.com
    9,Taylor IK, O′Shaughnessy KM, Fuller RW, et al. Effect of cysteinyl-leukotriene receptor antagonist ICI 204.219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects . Lancet, 1991,337,690-694.

    10,吴伟,王新力.白细胞介素8和肿瘤坏死因子α与哮喘病情.中华结核和呼吸杂志,1998,21:326.

    11,Niimi A, Amitani R, Suzuki K, et al. Serum eosinophil cationic protein as a marker of eosinophilic inflammation in asthma. Clin Exp Allergy, 1998,28:233-240.

    12,谷伟,季寿琪.阳离子蛋白与气道高反应性.国外医学呼吸系统分册,1998,18:15-16.

    (收稿日期:2000-02-23), http://www.100md.com