胃肠肽类激素的临床应用与基础研究进展
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中华内科杂志 2000年第9期第39卷
作者：钱家鸣
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院消化内科
关键词：
中华内科杂志000902 胃肠激素是广大医务工作者并不陌生的名词, 早在20世纪初期，Bayliss和Starling就发现了第一个胃肠激素——胰泌素, 并由此诞生和发展了内分泌学。20世纪60年代，Gregory首先纯化了胃泌素并阐明其氨基酸结构，推动了胃肠肽类激素的研究，使人们认识到了胃肠激素在胃肠胰腺功能调节中的重要作用。70年代以后，胃肠激素作为胃肠病学中一个新的分支学科脱颖而出。迄今，胃肠肽类激素包括胃肠激素、胃肠神经肽和生长因子3大类共计50余种，胃肠道已成为体内最大的内分泌器官。近年来，胃肠激素的基础研究向临床应用的转化取得了前所未有的进展。在基础研究中，胃肠激素对疾病发病与预后的影响，以及在与其他领域之间的渗透倍受重视, 例如对肿瘤的生长等方面。
, 百拇医药
在临床上，由于胃肠道的每一功能几乎均受到各种肽类激素的调节，故其在许多胃肠疾病的发病中均有意义。其中胰腺内分泌肿瘤与胃肠肽类激素的关系最为直接，最多见的内分泌肿瘤是由异位胃泌素分泌引起的卓-艾综合征，由于大量胃泌素的分泌，造成高胃酸分泌导致难治性溃疡的形成。尽管尸检研究得出的内分泌肿瘤的患病率为0.5%～1.5% , 但有症状的内分泌肿瘤的患病率却低于百万分之一[1]。 其原因之一是由于内分泌肿瘤的多激素分泌，使其临床症状和体征缺乏特征性。北京协和医院对胃泌素瘤进行免疫组化检查的结果提示，83%的病例分泌2种以上的激素[2]。原因之二是由于原发肿瘤小，不易被发现，定位诊断难度大。常用的超声、CT扫描、核磁共振对胰腺内分泌肿瘤的诊断效果不满意，对于直径<3cm的肿瘤只能检出30%～40%，血管造影的检出率稍高，尤其对肝转移瘤，但仍有相当数量的患者漏诊[3]。由于许多肿瘤、特别是神经内分泌肿瘤具有高密度的生长抑素受体表达，随着胃肠激素研究的深入及向临床转化，不仅阐明了生长抑素的结构及其受体的亚型，而且采用核素标记的生长抑素的类似物进行核素显影来诊断与鉴别各种内分泌肿瘤的方法应运而生，即生长抑素受体显像(SRS)。因此，可以通过检测生长抑素受体对肿瘤进行定位诊断。这一方法最近成为诊断研究的一大进展。
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常用于胰腺内分泌肿瘤定位检查的有123I-奥曲肽、125I-Tyr-奥曲肽、111In-生长抑素五肽和[111In-DTTPA-D-Phe1]-奥曲肽。其中前两者的制备过程繁琐且价格昂贵，由于奥曲肽在肝脏和胆道被排泄清除，因此难以对右上腹病变进行定位；且其半衰期短(13.2 h)。而后两者的优点是由肾脏排泄而非胆汁分泌，不影响肝脏和上腹部病变的定位，故而显影清晰；且半衰期长(1.0～2.8 d)。据报道，使用核素标记的奥曲肽扫描可发现75%～100%的胃泌素瘤和80%～90%的非胰岛素瘤的胰腺内分泌肿瘤[4]。奥曲肽核素扫描能检出92%的肝内转移灶，对鉴别小的肝内转移灶和肝内血管性病变特别有帮助。北京协和医院核医学科已研制出111In-生长抑素五肽，将其用于15例神经内分泌肿瘤的临床诊断，阳性率为86.7%(13/15) ； 6例无典型临床症状的胃肠道神经内分泌肿瘤经SRS明确肿瘤部位及肝转移的性质，其中5例经手术证实 。但应提请注意的是SRS在其他疾病中也可阳性，如小细胞肺癌、肺结核和肺结节病[4]。在2000年美国胃肠疾病周会议中，美国学者Tampa L.Kvols提出: 在肿瘤中不仅有生长抑素受体的高表达, 还存在着血管活性肠肽(VIP)及相关肽, 即VIP/ 垂体腺苷环化酶激活肽(PACAP)的高表达。VIP/PACAP在结肠癌和胰腺癌中的分布分别达96%和65%，由于胰腺癌的诊断方法有限，人们已在试图将其用于胰腺癌的诊断中。
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在基础研究方面， 胃肠激素参与肿瘤生长是不同学科相互渗透的研究位点之一。胃肠激素对细胞增生的影响，尤其对肿瘤细胞生长的影响，已有大量的研究。其中胃泌素与铃蟾肽有着细胞增殖作用，后者的细胞增殖作用是通过有丝分裂素蛋白激酶介导的。 我们的研究显示， 蛙皮素对胃癌细胞株与胃黏膜上皮细胞永生细胞株具有促生长作用，并且是通过细胞内三磷酸肌醇和蛋白激酶C介导，还具有自分泌调节作用。胃肠激素在细胞周期中作用的研究虽倍受关注，但尚处在起步阶段。细胞周期的转换是由细胞周期蛋白/细胞周期依赖性激酶系统调控的。我们新近的研究还提示: 蛙皮素对胃黏膜上皮永生细胞株的促生长作用, 是影响细胞周期调节因子cyclin D1与CDK4。再者, 胰岛素样生长因子(IGF)对肿瘤细胞生长的作用, 特别是在肝癌中被誉为加速肿瘤生长的自分泌生长因子。胃肠激素的研究还渗透到多种消化道疾病中，在急性重症胰腺炎的肠黏膜损伤中, 生长激素是通过上调IGF-I mRNA 的表达以减轻肠黏膜损伤。总之，胃肠激素具有非常广泛的生物作用，相信随着研究的深入， 胃肠激素与细胞周期调控之间的关系也将随之明了， 终将为胃肠激素在临床诊断与治疗中的应用开辟广阔的途径。
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参考文献
1，Yamada T. 导论.见：陈元方，Yamada T，主编.胃肠肽类激素的基础与临床.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997.3-7.
2，李小波，钱家鸣，陈元方.胃泌素瘤临床病例分析.中国医学科学院学报，1998，20：419-422.
3，Jensen RT. Gastrin-producing tumors. Cancer Treat Res，1997，89: 293-334.
4，Gibril F， Reynolds JC，Chen CC， et al. Specificity of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study and effects of false-positive localizations on management in patients with gastrinomas .J Nucl Med ，1999，40:553-554.
(收稿日期：2000-06-20), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院消化内科
关键词：
中华内科杂志000902 胃肠激素是广大医务工作者并不陌生的名词, 早在20世纪初期，Bayliss和Starling就发现了第一个胃肠激素——胰泌素, 并由此诞生和发展了内分泌学。20世纪60年代，Gregory首先纯化了胃泌素并阐明其氨基酸结构，推动了胃肠肽类激素的研究，使人们认识到了胃肠激素在胃肠胰腺功能调节中的重要作用。70年代以后，胃肠激素作为胃肠病学中一个新的分支学科脱颖而出。迄今，胃肠肽类激素包括胃肠激素、胃肠神经肽和生长因子3大类共计50余种，胃肠道已成为体内最大的内分泌器官。近年来，胃肠激素的基础研究向临床应用的转化取得了前所未有的进展。在基础研究中，胃肠激素对疾病发病与预后的影响，以及在与其他领域之间的渗透倍受重视, 例如对肿瘤的生长等方面。
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在临床上，由于胃肠道的每一功能几乎均受到各种肽类激素的调节，故其在许多胃肠疾病的发病中均有意义。其中胰腺内分泌肿瘤与胃肠肽类激素的关系最为直接，最多见的内分泌肿瘤是由异位胃泌素分泌引起的卓-艾综合征，由于大量胃泌素的分泌，造成高胃酸分泌导致难治性溃疡的形成。尽管尸检研究得出的内分泌肿瘤的患病率为0.5%～1.5% , 但有症状的内分泌肿瘤的患病率却低于百万分之一[1]。 其原因之一是由于内分泌肿瘤的多激素分泌，使其临床症状和体征缺乏特征性。北京协和医院对胃泌素瘤进行免疫组化检查的结果提示，83%的病例分泌2种以上的激素[2]。原因之二是由于原发肿瘤小，不易被发现，定位诊断难度大。常用的超声、CT扫描、核磁共振对胰腺内分泌肿瘤的诊断效果不满意，对于直径<3cm的肿瘤只能检出30%～40%，血管造影的检出率稍高，尤其对肝转移瘤，但仍有相当数量的患者漏诊[3]。由于许多肿瘤、特别是神经内分泌肿瘤具有高密度的生长抑素受体表达，随着胃肠激素研究的深入及向临床转化，不仅阐明了生长抑素的结构及其受体的亚型，而且采用核素标记的生长抑素的类似物进行核素显影来诊断与鉴别各种内分泌肿瘤的方法应运而生，即生长抑素受体显像(SRS)。因此，可以通过检测生长抑素受体对肿瘤进行定位诊断。这一方法最近成为诊断研究的一大进展。
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常用于胰腺内分泌肿瘤定位检查的有123I-奥曲肽、125I-Tyr-奥曲肽、111In-生长抑素五肽和[111In-DTTPA-D-Phe1]-奥曲肽。其中前两者的制备过程繁琐且价格昂贵，由于奥曲肽在肝脏和胆道被排泄清除，因此难以对右上腹病变进行定位；且其半衰期短(13.2 h)。而后两者的优点是由肾脏排泄而非胆汁分泌，不影响肝脏和上腹部病变的定位，故而显影清晰；且半衰期长(1.0～2.8 d)。据报道，使用核素标记的奥曲肽扫描可发现75%～100%的胃泌素瘤和80%～90%的非胰岛素瘤的胰腺内分泌肿瘤[4]。奥曲肽核素扫描能检出92%的肝内转移灶，对鉴别小的肝内转移灶和肝内血管性病变特别有帮助。北京协和医院核医学科已研制出111In-生长抑素五肽，将其用于15例神经内分泌肿瘤的临床诊断，阳性率为86.7%(13/15) ； 6例无典型临床症状的胃肠道神经内分泌肿瘤经SRS明确肿瘤部位及肝转移的性质，其中5例经手术证实 。但应提请注意的是SRS在其他疾病中也可阳性，如小细胞肺癌、肺结核和肺结节病[4]。在2000年美国胃肠疾病周会议中，美国学者Tampa L.Kvols提出: 在肿瘤中不仅有生长抑素受体的高表达, 还存在着血管活性肠肽(VIP)及相关肽, 即VIP/ 垂体腺苷环化酶激活肽(PACAP)的高表达。VIP/PACAP在结肠癌和胰腺癌中的分布分别达96%和65%，由于胰腺癌的诊断方法有限，人们已在试图将其用于胰腺癌的诊断中。
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在基础研究方面， 胃肠激素参与肿瘤生长是不同学科相互渗透的研究位点之一。胃肠激素对细胞增生的影响，尤其对肿瘤细胞生长的影响，已有大量的研究。其中胃泌素与铃蟾肽有着细胞增殖作用，后者的细胞增殖作用是通过有丝分裂素蛋白激酶介导的。 我们的研究显示， 蛙皮素对胃癌细胞株与胃黏膜上皮细胞永生细胞株具有促生长作用，并且是通过细胞内三磷酸肌醇和蛋白激酶C介导，还具有自分泌调节作用。胃肠激素在细胞周期中作用的研究虽倍受关注，但尚处在起步阶段。细胞周期的转换是由细胞周期蛋白/细胞周期依赖性激酶系统调控的。我们新近的研究还提示: 蛙皮素对胃黏膜上皮永生细胞株的促生长作用, 是影响细胞周期调节因子cyclin D1与CDK4。再者, 胰岛素样生长因子(IGF)对肿瘤细胞生长的作用, 特别是在肝癌中被誉为加速肿瘤生长的自分泌生长因子。胃肠激素的研究还渗透到多种消化道疾病中，在急性重症胰腺炎的肠黏膜损伤中, 生长激素是通过上调IGF-I mRNA 的表达以减轻肠黏膜损伤。总之，胃肠激素具有非常广泛的生物作用，相信随着研究的深入， 胃肠激素与细胞周期调控之间的关系也将随之明了， 终将为胃肠激素在临床诊断与治疗中的应用开辟广阔的途径。
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参考文献
1，Yamada T. 导论.见：陈元方，Yamada T，主编.胃肠肽类激素的基础与临床.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997.3-7.
2，李小波，钱家鸣，陈元方.胃泌素瘤临床病例分析.中国医学科学院学报，1998，20：419-422.
3，Jensen RT. Gastrin-producing tumors. Cancer Treat Res，1997，89: 293-334.
4，Gibril F， Reynolds JC，Chen CC， et al. Specificity of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study and effects of false-positive localizations on management in patients with gastrinomas .J Nucl Med ，1999，40:553-554.
(收稿日期：2000-06-20), 百拇医药