甲硝唑根管消毒控释系统的临床应用研究
作者：汪竹平 王 铎 高 静 于亦明
单位：济南山东医科大学口腔系 200011
关键词：药物控释系统；根管治疗；尖周炎；甲硝唑
实用口腔医学杂志990318 〔摘要〕 目的：观察甲硝唑根管消毒控释系统(CRDGM)治疗根尖周病的疗效及体内抑菌情况。方法：对封甲醛甲酚两次以上仍有症状的患牙改封CRDGM；对急性期患牙根管内封CRDGM，以口服甲硝唑对照；根管治疗一次法分CRDGM 及牙胶尖根充两组；将CRDGM 封入单根管患牙内，治疗前后根管内取样作厌氧培养，以甲醛甲酚对照。结果：93.3% 的患牙根尖症状消失；两组在控制急性症状上无差异；CRDGM 根充组术后不良反应及急性症状发生率明显低于牙胶尖组；随着时间延长CRDGM 组根管内厌氧菌检出率明显低于甲醛甲酚组。结论：CRDGM 作根管消毒剂及根充材料有良好的抗感染能力。
, 百拇医药
The clinical study of controlled release delivery gutta-percha point containing metronidazole
Wang Zhuping, Wang Duo, Gao Jing, et al.School of Stomatology, Shandong Medical University, Jinan 250012
〔Abstract〕Objective: To study the effects of controlled release delivery system containing metronidazole(CRDGM) in the treatment of apical periodontal disease and the antibacterial potential of CRDGM.Methods:CRDGM was used in the cases with acute and chronic apical periodontitis. The clinical results were observed by regular follow-up. The in vivo antibacteria action of CRDGM was investigated with an antibiotic susceptibility test. Results:The apical symptoms disappeared in 93.3% of the treated teeth, and the accessory symptoms reduced when CRDGM was used as root canal filling material. The antibacterial effect of CRDGM was superior to that of formocresol.Conclusion:CRDGM, with strong antibacterial potential, can be used as root canal disinfection agent or filling material, and may be used to treat apical periodontitis instead of oral medication under certanin conditions.
, 百拇医药
Key words Controlled release delivery system; Root canal therapy; Periapical periodontitis; Metronidazole
利用牙胶尖为载体，采用膜控技术，制成贮库型甲硝唑根管消毒控释系统，命名为甲硝唑控释牙胶尖(controlled release delivery gutta-percha point containing metronidazole, 简称CRDGM)。本文对其在治疗牙髓、尖周病时作根管消毒剂和根管充填材料的疗效进行了临床观察。
1 材料和方法
1.1 CRDGM 由山东医科大学口腔系研制。每支含甲硝唑2 013 μg，在体外液体环境中24 h释出全部药量的68.27%。将CRDGM 放入离体牙根管在液体环境中，其根周渗出有效药物浓度达10 d以上，第10 d释药仍为3.313×10-2 g/L。
, 百拇医药
1.2 临床实验
1.2.1 选择75 个牙(前牙35， 后牙40)临床诊断为龋源性慢性根尖周炎，在常规根管预备后封药甲醛甲酚两次以上仍有症状的患牙，去除原暂封物，用2.5×10-2 kg/L 氯亚明和体积分数3% 过氧化氢液冲洗并拭干后，将CRDGM 松松地置入前牙根管，后牙弯卷后放于髓室，丁氧膏暂封，1 周后复诊。这些牙齿取自75 名年龄16～68 岁患者，其中男32 人，女43 人。疗效评定：优：原阳性症状完全消失；良：原阳性症状明显改善；无效：原阳性症状无改善和加重。以优、良为有效。
1.2.2 选择龋源性单根管急性浆液性根尖周炎患牙(A) 和急性化脓性根尖周炎根尖脓肿阶段患牙(B) 随机分为实验组：A，34 个牙；B，38个牙。对照组：A，33个牙；B，30个牙。患者就诊前均未全身用药。开髓、拔髓后试验组在根管内松松地放入CRDGM， 暂封。对照组开放髓腔不封药，口服甲硝唑0.2g/d, 3 d后复诊。疗效观察：有效：所有急性症状消失或明显减轻；无效：急性症状无改善或加重。
, 百拇医药
1.2.3 选择无临床症状、无瘘道，X 片显示根周膜增宽、模糊或根尖阴影小于5 mm的龋源性慢性根尖周炎单根管患牙84 个，行常规根管预备。将它们随机分为实验组：42 个牙，以CRDGM 加丁氧膏根充，对照组：42 个牙，以牙胶尖加丁氧膏根充。均一次完成治疗，拍片显示根充剂均距根尖1 mm以内，3 d后复诊或有急性症状随时就诊。疗效观察：不良反应包括咬合不适，轻度咬合痛，根尖区压痛或轻度自发痛。急性根尖周炎表现为患者有急性严重疼痛患牙区肿胀或患牙有伸长浮起感，明显咀嚼痛、叩痛。
1.3 体内抑菌试验
选择近3 个月内未接受抗生素治疗、无牙周病和穿髓点的根尖周炎单根管患牙60 个。开髓，拭干根管口液体，将无菌纸捻插入根管至根尖留置3 min无菌取样，放入预还原硫代乙醇酸钠琼脂转送培养基内，上覆0.5 ml石蜡油。行常规根管预备，将60 个患牙随机分为2 组，每组30 个，一组患牙根管内置CRDGM，另一组患牙根管内置甲醛甲酚棉捻作对照，丁氧膏暂封。两组牙再随机分别于第3、7 和10 d各复诊10 个。复诊时将药物取出，如上述操作取样，30 min内将转送培养基放入厌氧缸(北京明新技术研究所生产)内，在含N2、H2、CO2 的体积分数分别为80%、10%、10%条件下37 ℃厌氧培养48 h，先行增菌。将增菌后的标本立即种于牛心脑浸液血琼脂平板上，置厌氧缸内相同条件下厌氧培养48 h，将厌氧培养结果作统计学分析。
, http://www.100md.com
2 结 果
2.1 75 个牙(前牙35， 后牙40)封CRDGM 后有效率为93.3%。前、后牙无显著性差异(P<0.05)，见表1。
表1 75 个牙封CRDGM 的疗效观察 疗效
前牙
后牙
合计
优
31
34
65
良
, 百拇医药 2
3
5
无效
2
3
5
有效率
94.4%
92.5%
93.3%
2.2 急性浆液性根尖周炎和急性化脓性尖周炎根尖脓肿阶段患牙根管内封CRDGM 组与口服甲硝唑组之间经四格表确切概率法分析得知均无显著性(P>0.05)，见表2。表2 根管内置CRDGM 与口服甲硝唑疗效观察
, 百拇医药
浆液性根尖周炎
根尖脓肿
有效
无效
有效
无效
CRDGM 组
32
2
34
5
口服甲硝唑组
30
, 百拇医药
3
27
3
P值
>0.05
>0.05
2.3 CRDGM 根充组术后有4 例出现不良反应而未见有急性根尖周炎发生，与牙胶尖根充组相比有显著性差异(P<0.05)，见表3。表3 CRDGM 根充组与牙胶尖根充组术后观察
n
不良反应
急性根尖周炎
合计
, http://www.100md.com
CRDGM 根充组
42
4
0
4
牙胶尖根充组
42
9
6
15
P值
<0.05
2.4 体内厌氧培养结果表明，封药3 d时CRDGM 组与甲醛甲酚组相比无显著性差异(P>0.05)；封药7 d和10 d两组间均有高度显著性差异(P<0.01)。随着时间的延长CRDGM 组根管内厌氧菌检出率明显低于甲醛甲酚组，见表4。表4 CRDGM 组与甲醛甲酚组根管内厌氧菌培养结果(n=10)
, http://www.100md.com
3d
7d
10d
阳性
阴性
阳性
阴性
阳性
阴性
CRDGM 组
3
7
1
9
, 百拇医药
0
10
甲醛甲酚组
2
8
4
6
6
4
P值
>0.05
<0.01
<0.01
3 讨 论 根尖周病是以厌氧菌为主的混合感染[1]。何国华等人[2]选用与感染根管关系密切的几种优势菌，其中多数为专性厌氧菌及兼性厌氧菌，进行感染根管常用药物的抗菌作用实验研究，结果表明甲醛甲酚和甲硝唑对多数细菌均有明显的抗菌作用。Tronstad 报道将甲醛甲酚棉捻封入动物牙齿根管内24 h后即失去抑菌能力[3]。我们将CRDGM 置入人体根尖周病患牙根管内，分别在第3、7、10 d取出，于根管内取样作厌氧培养，并以甲醛甲酚为对照，结果表明随着时间的延长，CRDGM 组根管内厌氧菌的阳性率明显低于甲醛甲酚组。提示甲硝唑的控释剂型较甲醛甲酚能对根管及根尖周产生更为长效的消毒作用，对根部牙本质小管、侧支根管的细菌产生持续抑菌作用，从而可防止再感染的发生。在临床上我们对封甲醛甲酚两次以上根尖周症状仍不消失的患牙改封CRDGM， 结果有93.3%的牙齿根尖周症状消失或明显改善，说明CRDGM 对感染根管的抗菌作用优于甲醛甲酚。另外，由于使用CRDGM 可7～10 d不换药，也避免了因频繁换药而将感染带入髓腔的可能性。关于CRDGM 的使用方法，我们在前牙将其置入根管，在后牙放入髓室，两者在疗效上没有显著性差异，这支持药物在根管口可扩散入牙本质小管并通过牙齿结构扩散到尖周而发挥作用的观点[4]。
, 百拇医药
牙本质是潜在的可通透性组织，一定大小分子的药物可通过牙本质小管向根周扩散[5]。我们的研究亦证明将CRDGM 插入离体牙根管内甲硝唑可扩散至根周液体环境中。急性浆液性根尖周炎和急性化脓性根尖周炎根尖脓肿阶段的病变主要集中于患牙根尖周围，往往不伴有或仅有较轻全身症状。因此我们采取开髓拔髓后将CRDGM 松松插入根管，留有根尖渗出引流的余地，洞口以丁氧膏不加压暂封方法治疗患牙。经与全身用药对比观察，根管内封含甲硝唑2 013 μg的CRDGM 与口服1 800 mg的甲硝唑其疗效相当。表明在一定情况下CRDGM 可代替全身用药治疗急性根尖周炎。且由于是局部用药，药物可直达病区，用药量明显较全身用药量少。
根管治疗一次疗效具有方便医患的特点，但由于易产生术后不良反应或急性根尖周炎，在临床上不能代替根管治疗的多次疗法[1]。造成这种情况的原因有多种，缺少根管消毒这一环节即是其重要原因之一。据报道[6]根管内没有使用药剂处理的患者中31%术后发生中度到严重疼痛，而使用具有抗菌作用的冲洗剂和糊剂的患者仅8% 术后有轻微不适，这说明术后疼痛可能是根管内继续存在着致病力强的微生物引起的。我们研制的CRDGM 改变了牙胶尖无消毒杀菌力的缺点，在临床上用于根管一次疗法，观察表明疗效明显优于牙胶尖根充组，间接地证明了CRDGM 与丁氧膏联合作根充材料可产生持续的消毒作用。
, 百拇医药
参考文献
1 张举之主编. 口腔内科学. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1995.155～183
2 何国华，谭红，刘天佳，等. 感染根管常用药物抗菌作用的实验研究. 临床口腔医学杂志, 1990,6(3):132
3 Tronstad L, Yang ZP, Trope M, et al. Controlled release of medicaments in endodontic therapy. Endod Dent Traumatol, 1985,1:130
4 李卫东，王光华，肖明振. 猴牙尖周病空管药物疗法的实验研究. 实用口腔医学杂志, 1986,2(1):15
5 Abbort DV, Heithersay GS, Hume WR. Release and diffusion through human tooth roots in vitro of corticosteroid and tetracycline trace molecules from Ledermix paste. Endod Dent Traumatol, 1988,4:55
6 张光斌综述，王嘉德审校. 根管治疗期间的急症. 国外医学口腔医学分册, 1990,17(5):279
(收稿：1998-10-26 修回：1998-09-), 百拇医药
单位：济南山东医科大学口腔系 200011
关键词：药物控释系统；根管治疗；尖周炎；甲硝唑
实用口腔医学杂志990318 〔摘要〕 目的：观察甲硝唑根管消毒控释系统(CRDGM)治疗根尖周病的疗效及体内抑菌情况。方法：对封甲醛甲酚两次以上仍有症状的患牙改封CRDGM；对急性期患牙根管内封CRDGM，以口服甲硝唑对照；根管治疗一次法分CRDGM 及牙胶尖根充两组；将CRDGM 封入单根管患牙内，治疗前后根管内取样作厌氧培养，以甲醛甲酚对照。结果：93.3% 的患牙根尖症状消失；两组在控制急性症状上无差异；CRDGM 根充组术后不良反应及急性症状发生率明显低于牙胶尖组；随着时间延长CRDGM 组根管内厌氧菌检出率明显低于甲醛甲酚组。结论：CRDGM 作根管消毒剂及根充材料有良好的抗感染能力。
, 百拇医药
The clinical study of controlled release delivery gutta-percha point containing metronidazole
Wang Zhuping, Wang Duo, Gao Jing, et al.School of Stomatology, Shandong Medical University, Jinan 250012
〔Abstract〕Objective: To study the effects of controlled release delivery system containing metronidazole(CRDGM) in the treatment of apical periodontal disease and the antibacterial potential of CRDGM.Methods:CRDGM was used in the cases with acute and chronic apical periodontitis. The clinical results were observed by regular follow-up. The in vivo antibacteria action of CRDGM was investigated with an antibiotic susceptibility test. Results:The apical symptoms disappeared in 93.3% of the treated teeth, and the accessory symptoms reduced when CRDGM was used as root canal filling material. The antibacterial effect of CRDGM was superior to that of formocresol.Conclusion:CRDGM, with strong antibacterial potential, can be used as root canal disinfection agent or filling material, and may be used to treat apical periodontitis instead of oral medication under certanin conditions.
, 百拇医药
Key words Controlled release delivery system; Root canal therapy; Periapical periodontitis; Metronidazole
利用牙胶尖为载体，采用膜控技术，制成贮库型甲硝唑根管消毒控释系统，命名为甲硝唑控释牙胶尖(controlled release delivery gutta-percha point containing metronidazole, 简称CRDGM)。本文对其在治疗牙髓、尖周病时作根管消毒剂和根管充填材料的疗效进行了临床观察。
1 材料和方法
1.1 CRDGM 由山东医科大学口腔系研制。每支含甲硝唑2 013 μg，在体外液体环境中24 h释出全部药量的68.27%。将CRDGM 放入离体牙根管在液体环境中，其根周渗出有效药物浓度达10 d以上，第10 d释药仍为3.313×10-2 g/L。
, 百拇医药
1.2 临床实验
1.2.1 选择75 个牙(前牙35， 后牙40)临床诊断为龋源性慢性根尖周炎，在常规根管预备后封药甲醛甲酚两次以上仍有症状的患牙，去除原暂封物，用2.5×10-2 kg/L 氯亚明和体积分数3% 过氧化氢液冲洗并拭干后，将CRDGM 松松地置入前牙根管，后牙弯卷后放于髓室，丁氧膏暂封，1 周后复诊。这些牙齿取自75 名年龄16～68 岁患者，其中男32 人，女43 人。疗效评定：优：原阳性症状完全消失；良：原阳性症状明显改善；无效：原阳性症状无改善和加重。以优、良为有效。
1.2.2 选择龋源性单根管急性浆液性根尖周炎患牙(A) 和急性化脓性根尖周炎根尖脓肿阶段患牙(B) 随机分为实验组：A，34 个牙；B，38个牙。对照组：A，33个牙；B，30个牙。患者就诊前均未全身用药。开髓、拔髓后试验组在根管内松松地放入CRDGM， 暂封。对照组开放髓腔不封药，口服甲硝唑0.2g/d, 3 d后复诊。疗效观察：有效：所有急性症状消失或明显减轻；无效：急性症状无改善或加重。
, 百拇医药
1.2.3 选择无临床症状、无瘘道，X 片显示根周膜增宽、模糊或根尖阴影小于5 mm的龋源性慢性根尖周炎单根管患牙84 个，行常规根管预备。将它们随机分为实验组：42 个牙，以CRDGM 加丁氧膏根充，对照组：42 个牙，以牙胶尖加丁氧膏根充。均一次完成治疗，拍片显示根充剂均距根尖1 mm以内，3 d后复诊或有急性症状随时就诊。疗效观察：不良反应包括咬合不适，轻度咬合痛，根尖区压痛或轻度自发痛。急性根尖周炎表现为患者有急性严重疼痛患牙区肿胀或患牙有伸长浮起感，明显咀嚼痛、叩痛。
1.3 体内抑菌试验
选择近3 个月内未接受抗生素治疗、无牙周病和穿髓点的根尖周炎单根管患牙60 个。开髓，拭干根管口液体，将无菌纸捻插入根管至根尖留置3 min无菌取样，放入预还原硫代乙醇酸钠琼脂转送培养基内，上覆0.5 ml石蜡油。行常规根管预备，将60 个患牙随机分为2 组，每组30 个，一组患牙根管内置CRDGM，另一组患牙根管内置甲醛甲酚棉捻作对照，丁氧膏暂封。两组牙再随机分别于第3、7 和10 d各复诊10 个。复诊时将药物取出，如上述操作取样，30 min内将转送培养基放入厌氧缸(北京明新技术研究所生产)内，在含N2、H2、CO2 的体积分数分别为80%、10%、10%条件下37 ℃厌氧培养48 h，先行增菌。将增菌后的标本立即种于牛心脑浸液血琼脂平板上，置厌氧缸内相同条件下厌氧培养48 h，将厌氧培养结果作统计学分析。
, http://www.100md.com
2 结 果
2.1 75 个牙(前牙35， 后牙40)封CRDGM 后有效率为93.3%。前、后牙无显著性差异(P<0.05)，见表1。
表1 75 个牙封CRDGM 的疗效观察 疗效
前牙
后牙
合计
优
31
34
65
良
, 百拇医药 2
3
5
无效
2
3
5
有效率
94.4%
92.5%
93.3%
2.2 急性浆液性根尖周炎和急性化脓性尖周炎根尖脓肿阶段患牙根管内封CRDGM 组与口服甲硝唑组之间经四格表确切概率法分析得知均无显著性(P>0.05)，见表2。表2 根管内置CRDGM 与口服甲硝唑疗效观察
, 百拇医药
浆液性根尖周炎
根尖脓肿
有效
无效
有效
无效
CRDGM 组
32
2
34
5
口服甲硝唑组
30
, 百拇医药
3
27
3
P值
>0.05
>0.05
2.3 CRDGM 根充组术后有4 例出现不良反应而未见有急性根尖周炎发生，与牙胶尖根充组相比有显著性差异(P<0.05)，见表3。表3 CRDGM 根充组与牙胶尖根充组术后观察
n
不良反应
急性根尖周炎
合计
, http://www.100md.com
CRDGM 根充组
42
4
0
4
牙胶尖根充组
42
9
6
15
P值
<0.05
2.4 体内厌氧培养结果表明，封药3 d时CRDGM 组与甲醛甲酚组相比无显著性差异(P>0.05)；封药7 d和10 d两组间均有高度显著性差异(P<0.01)。随着时间的延长CRDGM 组根管内厌氧菌检出率明显低于甲醛甲酚组，见表4。表4 CRDGM 组与甲醛甲酚组根管内厌氧菌培养结果(n=10)
, http://www.100md.com
3d
7d
10d
阳性
阴性
阳性
阴性
阳性
阴性
CRDGM 组
3
7
1
9
, 百拇医药
0
10
甲醛甲酚组
2
8
4
6
6
4
P值
>0.05
<0.01
<0.01
3 讨 论 根尖周病是以厌氧菌为主的混合感染[1]。何国华等人[2]选用与感染根管关系密切的几种优势菌，其中多数为专性厌氧菌及兼性厌氧菌，进行感染根管常用药物的抗菌作用实验研究，结果表明甲醛甲酚和甲硝唑对多数细菌均有明显的抗菌作用。Tronstad 报道将甲醛甲酚棉捻封入动物牙齿根管内24 h后即失去抑菌能力[3]。我们将CRDGM 置入人体根尖周病患牙根管内，分别在第3、7、10 d取出，于根管内取样作厌氧培养，并以甲醛甲酚为对照，结果表明随着时间的延长，CRDGM 组根管内厌氧菌的阳性率明显低于甲醛甲酚组。提示甲硝唑的控释剂型较甲醛甲酚能对根管及根尖周产生更为长效的消毒作用，对根部牙本质小管、侧支根管的细菌产生持续抑菌作用，从而可防止再感染的发生。在临床上我们对封甲醛甲酚两次以上根尖周症状仍不消失的患牙改封CRDGM， 结果有93.3%的牙齿根尖周症状消失或明显改善，说明CRDGM 对感染根管的抗菌作用优于甲醛甲酚。另外，由于使用CRDGM 可7～10 d不换药，也避免了因频繁换药而将感染带入髓腔的可能性。关于CRDGM 的使用方法，我们在前牙将其置入根管，在后牙放入髓室，两者在疗效上没有显著性差异，这支持药物在根管口可扩散入牙本质小管并通过牙齿结构扩散到尖周而发挥作用的观点[4]。
, 百拇医药
牙本质是潜在的可通透性组织，一定大小分子的药物可通过牙本质小管向根周扩散[5]。我们的研究亦证明将CRDGM 插入离体牙根管内甲硝唑可扩散至根周液体环境中。急性浆液性根尖周炎和急性化脓性根尖周炎根尖脓肿阶段的病变主要集中于患牙根尖周围，往往不伴有或仅有较轻全身症状。因此我们采取开髓拔髓后将CRDGM 松松插入根管，留有根尖渗出引流的余地，洞口以丁氧膏不加压暂封方法治疗患牙。经与全身用药对比观察，根管内封含甲硝唑2 013 μg的CRDGM 与口服1 800 mg的甲硝唑其疗效相当。表明在一定情况下CRDGM 可代替全身用药治疗急性根尖周炎。且由于是局部用药，药物可直达病区，用药量明显较全身用药量少。
根管治疗一次疗效具有方便医患的特点，但由于易产生术后不良反应或急性根尖周炎，在临床上不能代替根管治疗的多次疗法[1]。造成这种情况的原因有多种，缺少根管消毒这一环节即是其重要原因之一。据报道[6]根管内没有使用药剂处理的患者中31%术后发生中度到严重疼痛，而使用具有抗菌作用的冲洗剂和糊剂的患者仅8% 术后有轻微不适，这说明术后疼痛可能是根管内继续存在着致病力强的微生物引起的。我们研制的CRDGM 改变了牙胶尖无消毒杀菌力的缺点，在临床上用于根管一次疗法，观察表明疗效明显优于牙胶尖根充组，间接地证明了CRDGM 与丁氧膏联合作根充材料可产生持续的消毒作用。
, 百拇医药
参考文献
1 张举之主编. 口腔内科学. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1995.155～183
2 何国华，谭红，刘天佳，等. 感染根管常用药物抗菌作用的实验研究. 临床口腔医学杂志, 1990,6(3):132
3 Tronstad L, Yang ZP, Trope M, et al. Controlled release of medicaments in endodontic therapy. Endod Dent Traumatol, 1985,1:130
4 李卫东，王光华，肖明振. 猴牙尖周病空管药物疗法的实验研究. 实用口腔医学杂志, 1986,2(1):15
5 Abbort DV, Heithersay GS, Hume WR. Release and diffusion through human tooth roots in vitro of corticosteroid and tetracycline trace molecules from Ledermix paste. Endod Dent Traumatol, 1988,4:55
6 张光斌综述，王嘉德审校. 根管治疗期间的急症. 国外医学口腔医学分册, 1990,17(5):279
(收稿：1998-10-26 修回：1998-09-), 百拇医药