卡维地洛的药代动力学研究
作者：顾天华 宋代军 张照英
单位：(上海第二医科大学附属瑞金医院上海市高血压研究所，上海 200025)
关键词：卡维地洛；药代动力学；生物利用度
中国新药杂志980428 摘要 目的：测定国产卡维地洛在健康志愿者的药代动力学及相对生物利用度。方法：10名健康志愿者随机交叉口服40 mg国产卡维地洛和进口Dilatrend。用反相HPLC加荧光分光光度检测器法测定。所得结果进行药动学模型拟合。在每次采血同时测量血压及脉率。结果：10名受试者中6名药动学符合一室模型，4名符合二室模型。测得主要药动学参数AUC，Cmax，Tmax，t1/2，CL与进口的Dilatrend相比其平均相对生物利用度为(98.9±11.6)%，两药具生物等效性。正常人一次服卡维地洛后收缩压及舒张压最大下降大多出现在给药后1.5～2 h，幅度为(24±8)/(13±4)mmHg。结论：我国汉族正常人卡维地洛的药动学消除半衰期较短，其余参数基本一致。还提示为使卡维地洛得到更好的降压效果，以每天服用2次为宜。
, http://www.100md.com
STUDY ON PHARMACOKINETICS OF CARVEDILOL
Gu Tianhua,Song Daijun,Zhang Zhaoying
(Shanghai Institute of Hypertension,Shanghai 200025)
ABSTRACT OBJECTIVE：The pharmacokinetics of domestic carvedilol were studied.METHODS:The randomized,crossover study was conducted in ten healthy volunteers.They were treated with 40 mg domestic or imported carvedilol by oral route in a crossover design.The plasma drug levels were determined by RP-HPLC.The changes in Bp and heart rate were recorded.RESULTS:Among the volunteers,6 are conform to one compartment model and 4 conform to two compartment model.Their main pharmacokinetic parameters:AUC;Cmax;Tmax;t1/2 and CL were calculated.The relative bioavailability of the domestic drug,(98.9±11.6)%,was comparable to that of the imported one.The Bp of the volunteers were decreased after dosing with a maximum decrease at 1.5～2.0 h of administration and with an extents of (24±8)/(13±4) mmHg.No changes in heart rate were observed.CONCLUSION:The elimination half life of the drug was shorter in Chinese in comparison with foreigners and a regimen of twice daily is suggested for Chinese.
, 百拇医药
KEY WORDS Carvedilol;Pharmacokinetics;Bioavailability
卡维地洛(carvedilol)是具扩血管作用的β-受体阻滞剂，具有抗高血压及抗心衰作用〔1，2〕。我们对国产卡维地洛在健康志愿者的药动学进行研究，为临床应用提供参考。
材料与方法
1 受试者选择
健康志愿受试者，男性，汉族，年龄 20～50岁，体重 55～75 kg。
常规临床体检及病史询问：无阳性体征，血压低于140/90 mmHg，无阻塞性肺部疾患、房室传导阻滞、末梢血管疾患、充血性心力衰竭和糖尿病史 。
实验室检查血、尿常规，肝、肾功能，血清电介质，血尿酸、血糖及常规心电图。
, 百拇医药
2周内未服用过任何影响血压、心脏功能及可能影响药物代谢的药物。 3 月内未服用过任何对脏器功能有明显损害的药物。
2 方法
经检查符合上述要求的志愿者10名进入试验后，随机交叉服用卡维地洛或Dilatrend 40 mg。两剂药物间清除期不小于1 周。
试验药品：卡维地洛(第一军医大学药物研究所)20 mg/片，批号960725。Dilatrend(德国Boehringer Maannheim公司生产)25 mg/片，批号12-94。
受试者服药前12 h开始禁食。受试日上午7:30～8:00 给予卡维地洛或Dilatrend 40 mg，用200 ml开水吞服，1 h后用餐。
服药前及服药后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3，4，6，8，10和12 h从左肘静脉抽血4 ml，置试管内离心分离血清。血清立即测定血药浓度或于 -30°C 保存。
, 百拇医药
血清中药物浓度参照Raff〔3〕略加改变用HPLC测定。血清中加入内标(β-萘酚)后用二氯甲苯抽提，离心，吸出有机相，蒸去二氯甲苯，残渣用甲醇溶解，取 50 μl 进样于HPLC 中。主要仪器为岛津LC-4A色谱仪，RF-530荧光检测器。色层分离条件：参照文献并稍加改变〔3〕。流动相1/30 mol/L磷酸缓冲液∶甲醇(52∶48)(v/v),流速1.5 ml/min，柱温35℃，Bio-Sil-ODS柱(250 mm×4 mm)，激发波长285 nm，检测波长340 nm。
线性范围：1.3～30 ng，相应的回归方程为Y = 0.968X+0.064。最小检出量: 0.5 ng。回收率：30 ng时为(95±9)%，7.5 ng时为(99±9)%，1.9 ng时为(94±9)%。批内变异：30 ng 时8.8%，8.3 ng时5.2%，2.0 ng时7.0%。批间变异：30 ng时6.7%，8.3 ng时6.0%，2.0 ng时8.2%。采用上海第二医科大学编制的 PK-GRAPH 程序计算有关药动学参数〔4〕，根据两种片剂AUC计算相对生物利用度。在每次抽血同时测量血压和脉率。
, 百拇医药
结果
1 卡维地洛的 HPLC 色谱图及标准曲线
见图1及图 2。
图1 卡维地洛的HPLC色层分离图谱(C：卡维地洛，Ⅰ：内标)
图2 HPLC测定卡维地洛的标准曲线
10名受试者经拟合后6名的药动学符合一室模型，另4名符合二室模型。 每个受试者的各项药动学参数及平均值见表1。
表1 卡维地洛的药代动力学参数(一房室) No.
, 百拇医药
Ka
(1/h)
Ke
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2Ke
(h)
AUC
(ng*h/ml)
CL
(L/h)
, 百拇医药
Vc/F
(L)
LT
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(ng/ml)
F
(%)
1
2.5
0.34
, 百拇医药
0.28
2.1
542
74
220
0.06
1.0
133
96
2
0.7
0.63
0.94
, http://www.100md.com
1.1
254
157
254
0.57
2.0
62
98
3
1.9
0.22
0.40
3.2
, http://www.100md.com
230
174
803
0.27
1.5
38
81
4
0.7
0.61
1.01
1.1
323
, 百拇医药
124
204
0.60
2.1
76
117
5
1.6
0.46
0.42
1.5
206
194
, 百拇医药
424
0.48
1.6
58
92
6
0.7
0.68
0.93
1.0
329
122
183
, 百拇医药
0.56
2.0
84
114
1.4
0.49
0.66
1.7
314
141
348
0.42
, http://www.100md.com
1.7
75
99
S
0.8
0.18
0.33
0.8
122
43
239
0.21
0.4
, 百拇医药
32
14
表2 卡维地洛的药代动力学参数(二房室) No.
Ka
(1/h)
α
(1/h)
β
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2α
, 百拇医药
(h)
t1/2β
(h)
AUC
(ng*h/ml)
CL
(L/h)
Vc/F
(L)
K10
(1/h)
K12
, 百拇医药
(1/h)
K 21
(1/h)
LT
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(ng/ml)
F
(%)
7
1.0
, 百拇医药
1.0
0.07
0.66
0.69
9.4
368
109
360
0.30
0.62
0.12
0.41
1.5
, 百拇医药
45
109
8
2.2
1.6
0.05
0.31
0.42
15.1
294
136
300
0.45
, 百拇医药
1.11
0.10
0.09
0.6
59
102
9
2.1
0.8
0.16
0.33
0.87
4.3
, http://www.100md.com
335
119
212
0.56
0.17
0.23
0.35
1.1
108
93
10
3.8
3.1
, http://www.100md.com
0.24
0.18
0.22
2.8
491
81
74
1.13
1.57
0.69
0.22
0.6
240
, http://www.100md.com
88
2.3
1.6
0.13
0.37
0.55
7.9
372
111
236
0.61
0.87
, 百拇医药
0.28
0.27
1.0
113
98
S
1.2
1.0
0.09
0.20
0.29
5.6
85
, 百拇医药
23
124
0.36
0.60
0.28
0.14
0.4
89
9
卡维地洛的相对平均生物利用度(98.9±11.6)%。团体及配对t检验表明国产及进口卡维地洛的AUC0～∞无显著差异。方差分析进一步表明AUC方差来源主要在个体间，而两组间并无显著差异。因此提示两药具有生物等效性。
, 百拇医药
3 卡维地洛对血压及脉率的影响
正常人服用卡维地洛后1 h左右血压开始下降，1.5～2 h降至最低，6～8 h后基本恢复至用药前水平。收缩及舒张压最大下降幅度为(24±8)/(13±4) mmHg。其对脉率影响不大。讨论
健康志愿者口服国产卡维地洛后，其药动学特点为吸收较快(达峰时间1～2 h)，清除速度因房室数而异。一房室者清除半衰期平均为1.7 h，二房室者最长可达10 h以上。不同受试者之间药动学参数差异较大可能与卡维地洛有广泛的首过代谢有关。根据正常人药代动力学研究及血压测量结果，在一次给药后8 h血药浓度已降至0.5 ng/ml以下，此时血压也基本恢复至用药前水平，这提示我国人服卡维地洛以每日服2次较为合理。
HPLC测定时，峰面积主要与进入仪器中的药量成比例，故在作标准曲线时以加入及测得量表示。在样品测定时根据测得量计算血清中药物浓度。
, http://www.100md.com
国产卡维地洛在正常志愿受试者的药代动力学研究结果表明，中国汉族人清除半衰期较短，平均为1.7～7.9 h。其余主要药动学参数与文献报道相似。
参考文献
1 Meyer SW,Schulte KL,Distler A,et al.Circadian antihypertensive profile of carvedilol (BM14190).J Cardiovasc Pharmacol，1987, 10(Suppl 11)∶S119
2 McTavish D,Campoli RD,Sorkin EM.Carvedilol.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetics,and therapeutic efficacy.Drugs,1993,45(2)∶232
3 Raff K.High-performance liquid chromatographic method for the determination of carvedilol and its desmethyl metabolite in body fluids.J Chromatograph,1987,413(5)∶355
4 尹忠铭.微机图示人控计算药动学参数.上海第二医科大学学报,1992,12(5)∶272
(收稿：1997—09—16 修回：1998—04—20), 百拇医药
单位：(上海第二医科大学附属瑞金医院上海市高血压研究所，上海 200025)
关键词：卡维地洛；药代动力学；生物利用度
中国新药杂志980428 摘要 目的：测定国产卡维地洛在健康志愿者的药代动力学及相对生物利用度。方法：10名健康志愿者随机交叉口服40 mg国产卡维地洛和进口Dilatrend。用反相HPLC加荧光分光光度检测器法测定。所得结果进行药动学模型拟合。在每次采血同时测量血压及脉率。结果：10名受试者中6名药动学符合一室模型，4名符合二室模型。测得主要药动学参数AUC，Cmax，Tmax，t1/2，CL与进口的Dilatrend相比其平均相对生物利用度为(98.9±11.6)%，两药具生物等效性。正常人一次服卡维地洛后收缩压及舒张压最大下降大多出现在给药后1.5～2 h，幅度为(24±8)/(13±4)mmHg。结论：我国汉族正常人卡维地洛的药动学消除半衰期较短，其余参数基本一致。还提示为使卡维地洛得到更好的降压效果，以每天服用2次为宜。
, http://www.100md.com
STUDY ON PHARMACOKINETICS OF CARVEDILOL
Gu Tianhua,Song Daijun,Zhang Zhaoying
(Shanghai Institute of Hypertension,Shanghai 200025)
ABSTRACT OBJECTIVE：The pharmacokinetics of domestic carvedilol were studied.METHODS:The randomized,crossover study was conducted in ten healthy volunteers.They were treated with 40 mg domestic or imported carvedilol by oral route in a crossover design.The plasma drug levels were determined by RP-HPLC.The changes in Bp and heart rate were recorded.RESULTS:Among the volunteers,6 are conform to one compartment model and 4 conform to two compartment model.Their main pharmacokinetic parameters:AUC;Cmax;Tmax;t1/2 and CL were calculated.The relative bioavailability of the domestic drug,(98.9±11.6)%,was comparable to that of the imported one.The Bp of the volunteers were decreased after dosing with a maximum decrease at 1.5～2.0 h of administration and with an extents of (24±8)/(13±4) mmHg.No changes in heart rate were observed.CONCLUSION:The elimination half life of the drug was shorter in Chinese in comparison with foreigners and a regimen of twice daily is suggested for Chinese.
, 百拇医药
KEY WORDS Carvedilol;Pharmacokinetics;Bioavailability
卡维地洛(carvedilol)是具扩血管作用的β-受体阻滞剂，具有抗高血压及抗心衰作用〔1，2〕。我们对国产卡维地洛在健康志愿者的药动学进行研究，为临床应用提供参考。
材料与方法
1 受试者选择
健康志愿受试者，男性，汉族，年龄 20～50岁，体重 55～75 kg。
常规临床体检及病史询问：无阳性体征，血压低于140/90 mmHg，无阻塞性肺部疾患、房室传导阻滞、末梢血管疾患、充血性心力衰竭和糖尿病史 。
实验室检查血、尿常规，肝、肾功能，血清电介质，血尿酸、血糖及常规心电图。
, 百拇医药
2周内未服用过任何影响血压、心脏功能及可能影响药物代谢的药物。 3 月内未服用过任何对脏器功能有明显损害的药物。
2 方法
经检查符合上述要求的志愿者10名进入试验后，随机交叉服用卡维地洛或Dilatrend 40 mg。两剂药物间清除期不小于1 周。
试验药品：卡维地洛(第一军医大学药物研究所)20 mg/片，批号960725。Dilatrend(德国Boehringer Maannheim公司生产)25 mg/片，批号12-94。
受试者服药前12 h开始禁食。受试日上午7:30～8:00 给予卡维地洛或Dilatrend 40 mg，用200 ml开水吞服，1 h后用餐。
服药前及服药后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3，4，6，8，10和12 h从左肘静脉抽血4 ml，置试管内离心分离血清。血清立即测定血药浓度或于 -30°C 保存。
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血清中药物浓度参照Raff〔3〕略加改变用HPLC测定。血清中加入内标(β-萘酚)后用二氯甲苯抽提，离心，吸出有机相，蒸去二氯甲苯，残渣用甲醇溶解，取 50 μl 进样于HPLC 中。主要仪器为岛津LC-4A色谱仪，RF-530荧光检测器。色层分离条件：参照文献并稍加改变〔3〕。流动相1/30 mol/L磷酸缓冲液∶甲醇(52∶48)(v/v),流速1.5 ml/min，柱温35℃，Bio-Sil-ODS柱(250 mm×4 mm)，激发波长285 nm，检测波长340 nm。
线性范围：1.3～30 ng，相应的回归方程为Y = 0.968X+0.064。最小检出量: 0.5 ng。回收率：30 ng时为(95±9)%，7.5 ng时为(99±9)%，1.9 ng时为(94±9)%。批内变异：30 ng 时8.8%，8.3 ng时5.2%，2.0 ng时7.0%。批间变异：30 ng时6.7%，8.3 ng时6.0%，2.0 ng时8.2%。采用上海第二医科大学编制的 PK-GRAPH 程序计算有关药动学参数〔4〕，根据两种片剂AUC计算相对生物利用度。在每次抽血同时测量血压和脉率。
, 百拇医药
结果
1 卡维地洛的 HPLC 色谱图及标准曲线
见图1及图 2。
图1 卡维地洛的HPLC色层分离图谱(C：卡维地洛，Ⅰ：内标)
图2 HPLC测定卡维地洛的标准曲线
10名受试者经拟合后6名的药动学符合一室模型，另4名符合二室模型。 每个受试者的各项药动学参数及平均值见表1。
表1 卡维地洛的药代动力学参数(一房室) No.
, 百拇医药
Ka
(1/h)
Ke
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2Ke
(h)
AUC
(ng*h/ml)
CL
(L/h)
, 百拇医药
Vc/F
(L)
LT
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(ng/ml)
F
(%)
1
2.5
0.34
, 百拇医药
0.28
2.1
542
74
220
0.06
1.0
133
96
2
0.7
0.63
0.94
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1.1
254
157
254
0.57
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3
1.9
0.22
0.40
3.2
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230
174
803
0.27
1.5
38
81
4
0.7
0.61
1.01
1.1
323
, 百拇医药
124
204
0.60
2.1
76
117
5
1.6
0.46
0.42
1.5
206
194
, 百拇医药
424
0.48
1.6
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0.68
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1.0
329
122
183
, 百拇医药
0.56
2.0
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114
1.4
0.49
0.66
1.7
314
141
348
0.42
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1.7
75
99
S
0.8
0.18
0.33
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0.21
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32
14
表2 卡维地洛的药代动力学参数(二房室) No.
Ka
(1/h)
α
(1/h)
β
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2α
, 百拇医药
(h)
t1/2β
(h)
AUC
(ng*h/ml)
CL
(L/h)
Vc/F
(L)
K10
(1/h)
K12
, 百拇医药
(1/h)
K 21
(1/h)
LT
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(ng/ml)
F
(%)
7
1.0
, 百拇医药
1.0
0.07
0.66
0.69
9.4
368
109
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0.30
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0.12
0.41
1.5
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1.6
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0.8
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0.55
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1.0
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0.20
0.29
5.6
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, 百拇医药
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0.36
0.60
0.28
0.14
0.4
89
9
卡维地洛的相对平均生物利用度(98.9±11.6)%。团体及配对t检验表明国产及进口卡维地洛的AUC0～∞无显著差异。方差分析进一步表明AUC方差来源主要在个体间，而两组间并无显著差异。因此提示两药具有生物等效性。
, 百拇医药
3 卡维地洛对血压及脉率的影响
正常人服用卡维地洛后1 h左右血压开始下降，1.5～2 h降至最低，6～8 h后基本恢复至用药前水平。收缩及舒张压最大下降幅度为(24±8)/(13±4) mmHg。其对脉率影响不大。讨论
健康志愿者口服国产卡维地洛后，其药动学特点为吸收较快(达峰时间1～2 h)，清除速度因房室数而异。一房室者清除半衰期平均为1.7 h，二房室者最长可达10 h以上。不同受试者之间药动学参数差异较大可能与卡维地洛有广泛的首过代谢有关。根据正常人药代动力学研究及血压测量结果，在一次给药后8 h血药浓度已降至0.5 ng/ml以下，此时血压也基本恢复至用药前水平，这提示我国人服卡维地洛以每日服2次较为合理。
HPLC测定时，峰面积主要与进入仪器中的药量成比例，故在作标准曲线时以加入及测得量表示。在样品测定时根据测得量计算血清中药物浓度。
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国产卡维地洛在正常志愿受试者的药代动力学研究结果表明，中国汉族人清除半衰期较短，平均为1.7～7.9 h。其余主要药动学参数与文献报道相似。
参考文献
1 Meyer SW,Schulte KL,Distler A,et al.Circadian antihypertensive profile of carvedilol (BM14190).J Cardiovasc Pharmacol，1987, 10(Suppl 11)∶S119
2 McTavish D,Campoli RD,Sorkin EM.Carvedilol.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetics,and therapeutic efficacy.Drugs,1993,45(2)∶232
3 Raff K.High-performance liquid chromatographic method for the determination of carvedilol and its desmethyl metabolite in body fluids.J Chromatograph,1987,413(5)∶355
4 尹忠铭.微机图示人控计算药动学参数.上海第二医科大学学报,1992,12(5)∶272
(收稿：1997—09—16 修回：1998—04—20), 百拇医药