罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度
作者:龙启才 黄丽慧 曾桂雄
单位:(中山医科大学临床药理教研室,广州510089)
关键词:罗红霉素干混悬剂;生物利用度;微生物法
中国新药杂志980427 摘要 目的:观察口服罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。方法:用微生物法测定10名男性健康志愿者分别口服罗红霉素干混悬剂和片剂各150 mg后的血药浓度,以观察罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。结果:罗红霉素干混悬剂和片剂的Tmax分别为(1.2±0.4) h及(1.8±0.5) h(P=0.01),Cmax分别为(4.66±0.47)mg/L及(4.06±0.89)mg/L(P>0.05),AUC0~48 h分别为(36.35±5.32)mg*h/L及(35.63±4.19)mg*h/L(t检验P>0.05,生物等效性检验P<0.05)。干混悬剂的相对生物利用度(F)为(102±10)%(85%~116%)。Tmax和Cmax两参数经生物等效性检验P>0.05。与罗红霉素片剂比较,干混悬剂的Tmax平均提前30 min,Cmax提高15%。两药的t1/2β、V/F和MRT等参数差异无显著性(P>0.05)。结论:以AUC和F衡量口服给药后的吸收程度,两制剂具有生物等效性。以Tmax和Cmax作指标,罗红霉素干混悬剂比片剂吸收快,达峰时间提前,峰浓度提高。两种制剂在消除方面基本一致。
, 百拇医药
THE RELATIVE BIOAVAILABILITY OF ROXITHROMYCIN DRY SUSPENSION
Long Qicai,Huang Lihui,Zeng Guixiong
(Department of Clinical Pharmacology,Sun Yat-sen
University of Medical Sciences,Guangzhou 510089)
ABSTRACT OBJECTIVE:Determination of the relative bioavailability of roxithromycin dry suspension(RDS).METHODS:The study was conducted in 10 male volunteers.Their plasma concentration of roxithromycin were determined after oral administration of 150mg of RDS or roxithromycin tablet(RT).RESULTS:The pharmacokinetic parameters (AUC;t1/2β;V/F;CL and MRT) showed no statistical significant differences between RDS and RT except Tmax and Cmax.The mean Tmax for RDS was appeared 30 minutes before that of RT and the mean Cmax for RDS was 15% higher than that of RT.CONCLUSION:The two dosage forms are bioequivalent when evaluated by AUC and F.The absorption of RDS is more rapid than that of RT and the Tmax of RDS is appeared before that of RT.
, 百拇医药
KEY WORDS Roxithromycin dry suspension;Bioavailability;Microbiological assay
罗红霉素(roxithromycin)具有口服吸收好,血药浓度高,半衰期长,抗菌作用较红霉素强的特点,胃肠道刺激等不良反应较红霉素轻〔1〕,对多种细菌感染具有良好的疗效〔2~4〕,对某些细菌有抗生素后效应〔5〕,故该药被认为是一个较好的大环内酯类抗生素。本实验的目的是以罗红霉素片(罗力得)为参照,研究口服罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。
材料与方法
1 药品
罗红霉素片(商品名罗力得,法国Usiphar药厂产品,批号322481)150 mg/粒,含量为标示量的98.1%。罗红霉素干混悬剂(山东天达药业有限公司提供,批号960603)150 mg/袋。罗红霉素标准对照品由绍兴制药厂提供,经中国药检所标化,含量大于99.9%。
, 百拇医药
2 给药和取样方法
健康志愿者男性10名,年龄(21±1)岁;体重(60±3)kg,身高(170±3)cm,经系统体检,证实肝、肾功能等正常。受试者不嗜烟、酒,试验前1月未服其他药物,签署知情同意书。
10名受试者服药前空腹12 h,服药后禁食2 h。自身对照,随机交叉的次序分别服用罗红霉素干混悬剂及罗红霉素片各150 mg,用200 ml温水吞服,2次服药间隔为1周。于服药前及服药后48 h 内15个时间点自上肢静脉取血,注入肝素化管中即刻分离血浆,-20℃储存待检测血药浓度。
3 血药浓度的检测方法
按我国90版药典规定的抗微生物方法测定血药浓度。检定菌为藤黄八迭球菌(28001)。培养基为90年版药典2号方,pH为7.8。将37℃培养72 h的藤黄八迭球菌用生理盐水从培养基中洗脱,调节光密度值为0.17(波长为600 nm),置冰箱保存备用。另分装成10 ml/管的培养基水浴加温溶化后冷至50℃左右,加入上述菌液0.2 ml,摇匀,趁热倾入培养皿中铺成平板,冷却后放置不锈钢小杯(牛津杯),分别加入用小牛血清配制的不同浓度的罗红霉素标准液(0.1 ml/杯)。用浓度为0.47 mg/L的标准液作为校正,标准溶液浓度范围为0.029~15.0 mg/L。于(37±1)℃培养16 h后测量抑菌圈的直径D。以D为纵坐标,浓度C的对数为横坐标绘制标准曲线。血样本的检测方法同上,所测的抑菌圈代入标准曲线计算血药浓度。
, 百拇医药
4 数据处理
血药浓度-时间数据用3P87程序进行拟合计算, AUC0~24h计算采用统计矩法。相对生物利用度(F)用下式计算:F=AUC0~24h(干混悬剂)/ AUC0~24h(片剂),计算出的参数进行配对t检验,观察是否具有显著性差异,AUC0~24h、Tmax及Cmax进行生物等效性检验。
结果
1 标准曲线的线性范围
罗红霉素在0.029~15.0 mg/L时成线性关系。回归方程为log C=0.1180D+2.592(r=0.9972, n=10)。最低检测限为0.019 mg/L。
2 回收率和精密度
, 百拇医药
取低(0.058 mg/L)、中(0.47 mg/L)、高(7.5 mg/L)3个浓度罗红霉素的回收率分别为101.2%、107.2%及102.3%。上述浓度于1 d内和3 d内重复测定,求得的日内 RSD分别为5.79%、4.70%及3.68%,日间RSD分别为2.83%、8.19%及 4.50%。
3 相对生物利用度
10名受试者分别po 150 mg罗红霉素片剂及干混悬剂后,受试期间均未发生不良反应。血药浓度-时间曲线符合具有滞后时间的一级吸收一级消除的二房室模型方程:C=Ae-αt+Be-βt-(A+B) e-kat。权重系数取1/C,算出药动学参数,见表1;平均血药浓度-时间曲线,见图1。
表1 10名健康志愿者口服罗红霉素两种制剂平均药代动力学参数(±s)
, 百拇医药
干混悬剂
片剂
t检验P
生物等效性P
t0(h)
0.12±0.04
0.21±0.10
>0.05
t1/2α(h)
0.91±0.26
1.09±0.51
>0.05
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t1/2β(h)
9.26±1.38
9.71±2.36
>0.05
Tmax(h)
1.2±0.4
1.8±0.5
=0.01
>0.05
Cmax(mg/L)
4.66±0.47
4.06±0.89
, 百拇医药
>0.05
>0.05
V/F(L)
17.0±2.1
20.1±5.0
>0.05
CL(L/h)
4.37±0.59
4.52±0.66
>0.05
AUC0~48h(mg*h/L)
36.35±5.32
, http://www.100md.com
35.63±4.19
>0.05
<0.05
MRT(h)
9.81±1.33
10.84±1.68
>0.05
F(%)
102±10
100
图1 口服两种制剂平均药-时曲线
, http://www.100md.com
讨 论
从表1的药动学参数看出在吸收方面,罗红霉素干混悬剂与片剂的延滞吸收时间(t0)比较P <0.05,有显著差异。达峰时间Tmax经配对t检验P=0.01,生物等效性检验P>0.05,罗红霉素干混悬剂的Tmax平均提前30 min。干混悬剂与片剂的峰浓度Cmax 经配对t检验P>0.05,但生物等效性检验P>0.05,干混悬剂的平均Cmax比参比药高15%,10名受试者中6名高6%~72%,2名相等,另2名低5%~10%,说明口服罗红霉素干混悬剂后吸收比片剂快。口服干混悬剂和片剂后AUC0~48h经配对t检验差异无显著性(P>0.05)。经生物等效性检验,两制剂具有生物等效性(P<0.05)。干混悬剂和片剂比较,口服给药后相对生物利用度(F)为(102±10)%(85%~116%),表明以参数AUC和 F衡量口服后的吸收程度,两种制剂具有生物等效性。以参数Tmax和Cmax作比较,干混悬剂比片剂具有吸收快、达峰时间提前、峰浓度较高的特点。从药物在体内分布和消除的角度比较,受试和参比制剂体内的比分布容积(V/F)、消除半衰期t1/2β、清除率CL、MRT经t检验差异无显著意义(P>0.05),提示两种制剂在消除方面基本一致。
, http://www.100md.com
实验结果表明,10名健康男性志愿者分别口服罗红霉素干混悬剂与片剂各150 mg后,两药的体内分布和消除过程基本一致。吸收程度具有生物等效性,但罗红霉素干混悬剂比片剂吸收快,峰浓度比片剂高。
参考文献
1 Young RA,Gonzalez JP,Sorkin EM.Roxithromycin,a review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and clinical efficacy.Drug,1989,37(1)∶8
2 Markham A,Faulds D.Roxithromycins an update of its antimicrobial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic use.Drugs,1994,48(2)∶297
, 百拇医药
3 Niki Y,Tamaoki J.Revaluation of current antimicrobials.Series 18:Roxithromycin.Jpn J Antibiot,1994, 47(10)∶1275
4 Akamatsu H, Nishijima S, Akamatsu M,et al.Clinical evaluation of roxithromycin in patients with acne.J Int Med Res,1996,24(1)∶109
5 Shibl AM,Ramadan MA,Tawfik AK.Postantibiotic effect of roxithromycin on streptolysin O production,hydrophobicity,and bactericidal activity of PMNL by Streptococcus pyogenes.Diagn Microbiol Infect Dis,1994,20(1)∶7
(收稿:1997—10—11 修回:1997—12—29), 百拇医药
单位:(中山医科大学临床药理教研室,广州510089)
关键词:罗红霉素干混悬剂;生物利用度;微生物法
中国新药杂志980427 摘要 目的:观察口服罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。方法:用微生物法测定10名男性健康志愿者分别口服罗红霉素干混悬剂和片剂各150 mg后的血药浓度,以观察罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。结果:罗红霉素干混悬剂和片剂的Tmax分别为(1.2±0.4) h及(1.8±0.5) h(P=0.01),Cmax分别为(4.66±0.47)mg/L及(4.06±0.89)mg/L(P>0.05),AUC0~48 h分别为(36.35±5.32)mg*h/L及(35.63±4.19)mg*h/L(t检验P>0.05,生物等效性检验P<0.05)。干混悬剂的相对生物利用度(F)为(102±10)%(85%~116%)。Tmax和Cmax两参数经生物等效性检验P>0.05。与罗红霉素片剂比较,干混悬剂的Tmax平均提前30 min,Cmax提高15%。两药的t1/2β、V/F和MRT等参数差异无显著性(P>0.05)。结论:以AUC和F衡量口服给药后的吸收程度,两制剂具有生物等效性。以Tmax和Cmax作指标,罗红霉素干混悬剂比片剂吸收快,达峰时间提前,峰浓度提高。两种制剂在消除方面基本一致。
, 百拇医药
THE RELATIVE BIOAVAILABILITY OF ROXITHROMYCIN DRY SUSPENSION
Long Qicai,Huang Lihui,Zeng Guixiong
(Department of Clinical Pharmacology,Sun Yat-sen
University of Medical Sciences,Guangzhou 510089)
ABSTRACT OBJECTIVE:Determination of the relative bioavailability of roxithromycin dry suspension(RDS).METHODS:The study was conducted in 10 male volunteers.Their plasma concentration of roxithromycin were determined after oral administration of 150mg of RDS or roxithromycin tablet(RT).RESULTS:The pharmacokinetic parameters (AUC;t1/2β;V/F;CL and MRT) showed no statistical significant differences between RDS and RT except Tmax and Cmax.The mean Tmax for RDS was appeared 30 minutes before that of RT and the mean Cmax for RDS was 15% higher than that of RT.CONCLUSION:The two dosage forms are bioequivalent when evaluated by AUC and F.The absorption of RDS is more rapid than that of RT and the Tmax of RDS is appeared before that of RT.
, 百拇医药
KEY WORDS Roxithromycin dry suspension;Bioavailability;Microbiological assay
罗红霉素(roxithromycin)具有口服吸收好,血药浓度高,半衰期长,抗菌作用较红霉素强的特点,胃肠道刺激等不良反应较红霉素轻〔1〕,对多种细菌感染具有良好的疗效〔2~4〕,对某些细菌有抗生素后效应〔5〕,故该药被认为是一个较好的大环内酯类抗生素。本实验的目的是以罗红霉素片(罗力得)为参照,研究口服罗红霉素干混悬剂的相对生物利用度。
材料与方法
1 药品
罗红霉素片(商品名罗力得,法国Usiphar药厂产品,批号322481)150 mg/粒,含量为标示量的98.1%。罗红霉素干混悬剂(山东天达药业有限公司提供,批号960603)150 mg/袋。罗红霉素标准对照品由绍兴制药厂提供,经中国药检所标化,含量大于99.9%。
, 百拇医药
2 给药和取样方法
健康志愿者男性10名,年龄(21±1)岁;体重(60±3)kg,身高(170±3)cm,经系统体检,证实肝、肾功能等正常。受试者不嗜烟、酒,试验前1月未服其他药物,签署知情同意书。
10名受试者服药前空腹12 h,服药后禁食2 h。自身对照,随机交叉的次序分别服用罗红霉素干混悬剂及罗红霉素片各150 mg,用200 ml温水吞服,2次服药间隔为1周。于服药前及服药后48 h 内15个时间点自上肢静脉取血,注入肝素化管中即刻分离血浆,-20℃储存待检测血药浓度。
3 血药浓度的检测方法
按我国90版药典规定的抗微生物方法测定血药浓度。检定菌为藤黄八迭球菌(28001)。培养基为90年版药典2号方,pH为7.8。将37℃培养72 h的藤黄八迭球菌用生理盐水从培养基中洗脱,调节光密度值为0.17(波长为600 nm),置冰箱保存备用。另分装成10 ml/管的培养基水浴加温溶化后冷至50℃左右,加入上述菌液0.2 ml,摇匀,趁热倾入培养皿中铺成平板,冷却后放置不锈钢小杯(牛津杯),分别加入用小牛血清配制的不同浓度的罗红霉素标准液(0.1 ml/杯)。用浓度为0.47 mg/L的标准液作为校正,标准溶液浓度范围为0.029~15.0 mg/L。于(37±1)℃培养16 h后测量抑菌圈的直径D。以D为纵坐标,浓度C的对数为横坐标绘制标准曲线。血样本的检测方法同上,所测的抑菌圈代入标准曲线计算血药浓度。
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4 数据处理
血药浓度-时间数据用3P87程序进行拟合计算, AUC0~24h计算采用统计矩法。相对生物利用度(F)用下式计算:F=AUC0~24h(干混悬剂)/ AUC0~24h(片剂),计算出的参数进行配对t检验,观察是否具有显著性差异,AUC0~24h、Tmax及Cmax进行生物等效性检验。
结果
1 标准曲线的线性范围
罗红霉素在0.029~15.0 mg/L时成线性关系。回归方程为log C=0.1180D+2.592(r=0.9972, n=10)。最低检测限为0.019 mg/L。
2 回收率和精密度
, 百拇医药
取低(0.058 mg/L)、中(0.47 mg/L)、高(7.5 mg/L)3个浓度罗红霉素的回收率分别为101.2%、107.2%及102.3%。上述浓度于1 d内和3 d内重复测定,求得的日内 RSD分别为5.79%、4.70%及3.68%,日间RSD分别为2.83%、8.19%及 4.50%。
3 相对生物利用度
10名受试者分别po 150 mg罗红霉素片剂及干混悬剂后,受试期间均未发生不良反应。血药浓度-时间曲线符合具有滞后时间的一级吸收一级消除的二房室模型方程:C=Ae-αt+Be-βt-(A+B) e-kat。权重系数取1/C,算出药动学参数,见表1;平均血药浓度-时间曲线,见图1。
表1 10名健康志愿者口服罗红霉素两种制剂平均药代动力学参数(±s)
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干混悬剂
片剂
t检验P
生物等效性P
t0(h)
0.12±0.04
0.21±0.10
>0.05
t1/2α(h)
0.91±0.26
1.09±0.51
>0.05
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t1/2β(h)
9.26±1.38
9.71±2.36
>0.05
Tmax(h)
1.2±0.4
1.8±0.5
=0.01
>0.05
Cmax(mg/L)
4.66±0.47
4.06±0.89
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>0.05
>0.05
V/F(L)
17.0±2.1
20.1±5.0
>0.05
CL(L/h)
4.37±0.59
4.52±0.66
>0.05
AUC0~48h(mg*h/L)
36.35±5.32
, http://www.100md.com
35.63±4.19
>0.05
<0.05
MRT(h)
9.81±1.33
10.84±1.68
>0.05
F(%)
102±10
100
图1 口服两种制剂平均药-时曲线
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讨 论
从表1的药动学参数看出在吸收方面,罗红霉素干混悬剂与片剂的延滞吸收时间(t0)比较P <0.05,有显著差异。达峰时间Tmax经配对t检验P=0.01,生物等效性检验P>0.05,罗红霉素干混悬剂的Tmax平均提前30 min。干混悬剂与片剂的峰浓度Cmax 经配对t检验P>0.05,但生物等效性检验P>0.05,干混悬剂的平均Cmax比参比药高15%,10名受试者中6名高6%~72%,2名相等,另2名低5%~10%,说明口服罗红霉素干混悬剂后吸收比片剂快。口服干混悬剂和片剂后AUC0~48h经配对t检验差异无显著性(P>0.05)。经生物等效性检验,两制剂具有生物等效性(P<0.05)。干混悬剂和片剂比较,口服给药后相对生物利用度(F)为(102±10)%(85%~116%),表明以参数AUC和 F衡量口服后的吸收程度,两种制剂具有生物等效性。以参数Tmax和Cmax作比较,干混悬剂比片剂具有吸收快、达峰时间提前、峰浓度较高的特点。从药物在体内分布和消除的角度比较,受试和参比制剂体内的比分布容积(V/F)、消除半衰期t1/2β、清除率CL、MRT经t检验差异无显著意义(P>0.05),提示两种制剂在消除方面基本一致。
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实验结果表明,10名健康男性志愿者分别口服罗红霉素干混悬剂与片剂各150 mg后,两药的体内分布和消除过程基本一致。吸收程度具有生物等效性,但罗红霉素干混悬剂比片剂吸收快,峰浓度比片剂高。
参考文献
1 Young RA,Gonzalez JP,Sorkin EM.Roxithromycin,a review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and clinical efficacy.Drug,1989,37(1)∶8
2 Markham A,Faulds D.Roxithromycins an update of its antimicrobial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic use.Drugs,1994,48(2)∶297
, 百拇医药
3 Niki Y,Tamaoki J.Revaluation of current antimicrobials.Series 18:Roxithromycin.Jpn J Antibiot,1994, 47(10)∶1275
4 Akamatsu H, Nishijima S, Akamatsu M,et al.Clinical evaluation of roxithromycin in patients with acne.J Int Med Res,1996,24(1)∶109
5 Shibl AM,Ramadan MA,Tawfik AK.Postantibiotic effect of roxithromycin on streptolysin O production,hydrophobicity,and bactericidal activity of PMNL by Streptococcus pyogenes.Diagn Microbiol Infect Dis,1994,20(1)∶7
(收稿:1997—10—11 修回:1997—12—29), 百拇医药