氯氮平的药代动力学及其优化给药方案
作者：朱凤艳 吉中孚
单位：(北京回龙观医院，北京 100085)
关键词：氯氮平；精神分裂症；药代动力学
中国新药杂志980426 摘要 目的：进一步研究氯氮平的药代动力学特征，运用药代动力学参数预测服药的适宜剂量，为临床合理应用氯氮平，防止副反应的发生提供帮助。方法：对住院前至少2周未用过抗精神病药的患者，空腹12 h后po 50 mg氯氮平，在给药后测定血药浓度，求得氯氮平的药代动力学参数，按照个体参数计算其服药间隔和服药量，与实际服药间隔和服药剂量进行比较，比较血药浓度与有效浓度范围的差异，提出氯氮平的给药方案。结果：精神分裂症患者氯氮平吸收相的半衰期平均0.52 h，消除相的半衰期平均17.83 h，清除率为42 L/h。口服氯氮平吸收较快，平均2 h达高峰浓度(0.26～4.44 h)，相同剂量的不同个体达峰浓度差异较大，最低浓度和最高浓度相差8倍多。结论：剂量的调节尽量做到给药个体化，达到安全有效血药浓度。
, 百拇医药
THE PHARMACOKINETICS AND OPTIMIZED REGIMEN OF CLOZAPINE
Zhu Fengyan,Ji Zhongfu
(Beijing Huilongguan Hospital,Beijing 100085)
ABSTRACT OBJECTIVE：The aim of the study is to examine the pharmacokinetic feature of clozapine and to optimize its regimen in order to minimize its adverse reactions and promote the rational use of clozapine in clinical practice.METHODS：The study was conducted in 15 patients with schizophrenic disorder for whom no antipsychotic drugs were taken at least within two weeks before hospitalization.They were treated with 50 mg oral dose of clozapine after 12 hours fasting and blood samples were taken after dosing.The pharmacokinetic parameters were calculated from blood drug concentration obtained.An optimized regimen could be obtained by comparing the calculated dose and dosing interval with those of actually used.RESULTS:From this study ,it was revealed that the blood drug concentration varied widely among persons by whom a same dose of clozapine was taken.The difference between the highest and the lowest may be as high as 8 folds.CONCLUSION:For obtaining a safe and effective drug concentration in blood,the dose of clozapine should be individualized.
, 百拇医药
KEY WORDS Clozapine;Schizophrenia;Pharmacokinetic
氯氮平为非典型抗精神病药，在精神科的使用越来越广泛，据国内许多单位的统计，上海住院精神病患者所使用的抗精神病药物中，氯氮平仅次于氯丙嗪居第2位〔1〕。我院1994年的统计结果为氯氮平使用频度居第1位〔2〕。国内外关于氯氮平的药代动力学及其临床应用的研究报道不多。普遍认为服用同样剂量的抗精神病药后血药浓度、吸收速率、达峰时间、排泄速率及AUC的个体差异很大。顾牛范等〔3〕提出氯氮平的吸收速度有较大个体差异，存在快速吸收型与慢速吸收型的可能。氯氮平在体内的平均半衰期为9 h左右，女性AUC大于男性，认为女性偏向快速吸收型。Cheng等〔4〕提出患者口服同样剂量的药物在稳态血药浓度、生物利用度、清除率之所以差异很大，其原因是内部个体差异较大。关于氯氮平血浓度与临床疗效间相互关系的研究，多数认为二者之间有关。Perry〔5〕就持肯定的观点，而且建议将血药浓度作为氯氮平治疗精神分裂症患者达到好转效果的预测指标。本文就此问题报道如下。
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材料与方法
1 病例选择
符合CCMD-2精神分裂症诊断标准；年龄18～45岁；未经抗精神病药治疗或入组前至少2周未用过抗精神病药；无癫痫、脑炎、血液病以及严重心血管系统疾病病史。
全部入组15例患者中有2例服药8 h后仍感头晕，测血压分别为80/70，80/60 mmHg，而改用其他抗精神病药治疗。年龄最小23岁，最大45岁，平均(33.6±7.7)岁。8例(占58%)有阳性家族史。病期最短4个月，最长276个月，平均(82.8±77.3)月。发病年龄最小23岁，最大45岁，平均(33.8±8.0)岁。住院次数最少1次，最多9次，平均(2.8±2.02)次。全部患者中偏执型8例，占53%，未定型4例占27%，青春型2例占13%，衰退型1例占7%。15例患者体重最轻50 kg，最重70 kg，平均(64.8±5.66)kg。
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2 研究方法
2.1 评定工具 采用简明精神病评定量表(BPRS，18项，1～7级)、阴性症状评定量表(SANS，24项，0～4级)、临床总体评定量表(CGI)、功能总体评定量表(GAF)评定氯氮平的疗效，采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS，35项，0～4级)评定其副反应。
2.2 一致性的培训 本研究开始前对使用评定工具进行一致性培训，对12例患者的评定结果输入微机采用SPSS+4.0组内相关系数(ICC)分析，BPRS总分的ICC值为0.85，SANS总分的ICC值为0.94，TESS总分的ICC值为0.76。
2.3 实验室检查 疗前检查血常规、生化系列(包括肝功能、 血糖、肾功能等)、心电图、脑电图、胸部X线照像，以除外躯体疾患禁忌症。
2.4 实验剂量观察 服氯氮平前及观察过程中禁服安定、硝基安定、安眠酮、利眠宁等药物。24 h内低脂肪饮食，空腹12 h后次日晨8∶00给予一次性实验剂量氯氮平50 mg，嘱患者平卧于床，以防服药后体位性低血压等。服药后36 h内禁吃油腻食物，然后于服药后0.5，2,5,8,12,24,36 h取肘静脉血3～4 ml，离心后取血清于-25℃冰箱冷冻保存。
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2.5 给药方法及评定 患者入组后即服药，2周内加至治疗量，治疗量按临床医生的观察确定。分别于治疗前、治疗后4周末进行BPRS、SANS评定，治疗后4周末于次日晨空腹12 h后取血检测血药浓度，同时评定TESS得分。
3 血药浓度的测定
3.1 仪器 用岛津LC-10A高效液相色谱仪，紫外检测器，C-R7A数据处理机。
3.2 方法 采用殷金龙等〔6〕建立的高效液相色谱法测定氯氮平血药浓度。取完血后2 h内以2 000～3 000 r/min的速度离心，取血清于塑料管置-25℃保存待测。采用安定作内标(上海精神卫生中心提供)，纯品氯氮平由宁波制药厂提供。流动相甲醇∶水＝78∶22，含0.5%三乙胺，pH=8.0，检测波长254 nm，柱温30℃，柱压=8.3 kg/cm2，流速1 ml/min。
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最低检测浓度20 ng/ml，对50，200，300 ng/ml氯氮平标准液回收率为91%～103.2%，CV为2.9%～6.8%。
3.3 色谱图 见图1。
4 统计学处理
在微机上采用3P87药代动力学软件、SPSS+4.0软件处理。
结果
1 氯氮平的药代动力学特征
血药浓度实测数据经3P87程序拟合氯氮平的药代动力学特征符合一室开放模型。药代动力学参数见表1。
表1 氯氮平的药代动力学参数 编 号
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A
(ng/ml)
Ke
(1/h)
Ka
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2Ke
(h)
Tmax
(h)
, http://www.100md.com Cmax
(ng/ml)
AUC
(ng*h/ml)
CL/F(s)
(L/h)
V/F(c)
(Lh)
1
47.82
0.12
10.6
0.065
, http://www.100md.com
5.59
0.42
44.84
381.24
0.13
1.06
2
42.41
0.04
1.32
0.53
17.23
2.73
, 百拇医药
36.84
1 022.1
0.049
1.22
3
42.54
0.093
2.44
0.28
7.48
1.39
36.0
441.4
, 百拇医药
0.113
1.22
4
30.75
0.029
0.76
0.91
23.56
4.44
25.95
1 005.06
0.050
1.69
, http://www.100md.com
5
46.3
0.088
0.187
3.71
7.86
7.61
43.96
975.39
0.05
0.58
6
156.1
, 百拇医药
0.063
18.7
0.037
11.06
0.31
152.63
2 482
0.020
0.32
7
221
0.024
9.07
, 百拇医药
0.076
28.76
0.66
217
9 144
0.005
0.23
8
77
0.011
1.55
0.45
60.39
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3.19
73.7
6 660
0.0075
0.654
9
70.4
0.046
1.73
0.4
15.16
2.16
62.1
, 百拇医药
1 499
0.033
0.73
10
149.6
0.095
0.999
0.69
7.32
2.61
105.76
1 429
0.035
, 百拇医药
0.37
11
31.08
0.042
24.9
0.028
16.43
0.26
30.7
735.7
0.068
1.61
12
, 百拇医药
110.5
0.022
8.53
0.08
31.2
0.7
108.5
4 960.4
0.010
0.45
13
192.5
0.058
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4.81
0.14
11.96
1.31
180.2
3 282
0.015
0.26
14
144.53
0.038
1.92
0.36
, 百拇医药
18.2
2.08
130.83
3 714
0.013
0.35
15
176.2
0.132
18.34
0.038
5.25
0.27
, 百拇医药
168.8
1 324.74
0.038
0.286
102.6
0.06
7.06
0.52
17.83
2.0
94.52
2603.74
, 百拇医药
0.042
0.736
s
65.35
0.037
7.87
0.92
14.29
1.99
62.63
2 557.06
0.037
0.5
, 百拇医药
女性
134.2
0.056
4.97
0.336
20.53
1.88
121.9
3509.35
0.024
0.513
(n=8)s
, 百拇医药
64.2
0.04
6.05
0.23
17.7
1.0
63.4
2 654.4
0.016
0.34
男性
83.1
, 百拇医药
0.065
9.35
0.73
14.74
2.16
63.2
1 568.68
0.063
0.958
(n=7)s
58.9
0.03
9.5
, 百拇医药
1.4
9.6
2.8
48.1
1 652.5
0.04
0.4
t值
1.60
0.49
1.11
0.79
0.771
, 百拇医药
0.27
1.79
1.54
2.55
2.33
P值
>0.05
>0.25
>0.1
>0.1
>0.1
>0.25
<0.05
, 百拇医药
>0.05
<0.025
<0.025
氯氮平存在快速吸收和慢速吸收的可能，假定快速吸收型达峰时间≤1.5 h，慢速吸收型达峰时间>2 h。8例患者在1.5 h内达峰浓度，其中男性5例，女性3例。7例患者超过2 h达高峰，其中女性5例，男性2例。因此男性偏向快速吸收型，女性偏向慢速吸收型。
进一步分析清除率及Ke值的个体差异，氯氮平存在快速代谢和慢速代谢的可能。假定快速代谢型。清除率>42 L/h,Ke值>0.056 L/h，否则为慢速代谢型。清除率低于42 L/h共有9例，其中女性7例，男性2例；高于平均水平42 L/h的共有6例，其中男性5例，女性1例。Ke值低于0.056 L/h的共9人，其中女性6人，男性3人；高于0.056 L/h的共6人，其中男性4人，女性2人。男性偏向快速代谢，女性偏向慢速代谢。
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2 药代动力学的临床应用
2.1 给药间隔和有效治疗剂量的计算〔7〕 入组患者按照有关公式及药代动力学参数计算每位患者的给药间隔和有效治疗剂量。每位患者在2周内加至治疗量后，于第4周末取血做血药浓度检测。据文献报道氯氮平的有效血药浓度范围为200～600 ng/ml，血浓度>600 ng/ml，增加剂量，疗效并不增加〔8〕。氯氮平的有效血药浓度阈值为400 ng/ml〔5，9〕。因此，可以认为Cmax=600 ng/ml,Cmin=200 ng/ml,平均稳态血药浓度(Cav)=400 ng/ml。
血药浓度<200 ng/ml的2例患者，1例治疗前后BPRS得分无变化，另1例4周末BPRS减分值为5，提示血药浓度低于200 ng/ml疗效不好。血药浓度<300 ng/ml的5例患者BPRS平均减分值为10.8±8.23；血药浓度>300 ng/ml的8例患者BPRS平均减分值为22.3±16.2(t=1.46,P>0.05)。血药浓度>800 ng/ml的4例患者的平均TESS总分为15.75±7.54，血药浓度<800 ng/ml的9例患者平均TESS总分为18.3±6.08(t=0.65,P>0.05)。结果差异均无显著性，由于本研究的样本较小，拟进一步扩大样本进行研究。
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2.2 给药间隔和治疗剂量的计算值和实际值的比较 13例患者中2例血药浓度低于200 ng/ml，其实际服药量比计算服药量明显低。4例患者的血药浓度高于600 ng/ml，其实际服药量比计算服药量明显高。按照15例患者药代动力学参数的均值，计算最大给药间隔为20.31 h，给药最佳剂量为341 mg。
2.3 预测有效剂量的方法 个体化给药步骤是，患者经检查明确诊断，确定服用氯氮平后，由临床医生与实验室人员制订试验剂量和给药时间，给药后，按一定时间采取适当次数的血标本，测定血药浓度，然后根据血药浓度-时间数据，求得患者的药代动力学参数，结合有关文献资料与患者实际情况选择适宜的血药浓度(一般认为氯氮平的有效浓度为400 ng/ml)，调整给药剂量和给药间隔时间。因此，确定最佳剂量，须按照药代动力学参数来计算给药方案，药动学参数可以是正常人的平均值、各类患者的平均值或由具体患者算得的参数，当然以后者为最可靠，第1种可靠性差。
如患者陈某，男性，23岁，入院诊断精神分裂症，未分型，住院前2年自行停药，经检查后确定给予氯氮平治疗。给予1次po氯氮平50 mg，在服药后不同时间点取血测定血液中氯氮平浓度，计算药代动力学参数，结果为：A=46.3,Ke=0.088,Ka=0.187,t1/2Ka=3.71 h,t1/2Ke=7.86 h,Tmax=7.61 h,Cmax=43.96 ng/ml,AUC=975.39 ng*h/ml,CL/F(s)=0.050 L/h,V/F(c)=0.58L。
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按照药代动力学参数计算最大给药间隔为20.1 h，给药最佳剂量为402 mg。表明为使患者稳态血浓度达400 ng/ml(200～600 ng/ml)，最大给药间隔为20 h时，给药剂量在20 h内为402 mg。讨论
本研究结果表明，精神分裂症患者氯氮平吸收相的半衰期平均0.52 h，消除相的半衰期平均17.83 h，口服氯氮平吸收较快，平均2 h达高峰浓度(0.26～4.44 h)。这与Lieberman等〔10〕和Stephens〔11〕的报道结果接近，但与李焕德等〔12〕报道的结果差异较大。
氯氮平存在快速吸收与慢速吸收型的可能，这与顾牛范等〔3〕的研究结果一致，但性别差异有所不同，男性偏向快速吸收，女性偏向慢速吸收。出现这样的差异可能与研究中所用的样本不同有关，顾氏所用样本为青年志愿者。
, 百拇医药 氯氮平还存在快速代谢型和慢速代谢型的可能，而且男性偏向快速吸收，快速代谢，女性偏向慢速吸收，慢速代谢。因此，男性患者首次剂量宜小，服药间隔可稍短，但维持剂量应相对高一些，女性患者首次剂量可比男性患者稍大，服药间隔可长一些，但维持剂量应该相对较低一些。
关于血药浓度与临床疗效关系的研究已有报道，多数持肯定观点。Perry等〔5〕研究结果显示氯氮平的血药浓度与临床疗效之间有重要关系，用血药浓度来预测其疗效是有用的，回归分析表明血药浓度与BPRS评分呈线性相关。盛小奇等〔13〕结果为血药浓度与结束时BPRS评分呈负相关。况伟宏等〔9〕研究认为血药浓度与口服剂量之间呈正相关，血药浓度与BPRS评分之间存在负性相关。有研究报道相同剂量水平的不同个体间血药浓度变异很大，血药浓度个体差异最大为94倍〔8〕。本研究结果显示相同剂量的不同个体达峰浓度，最低浓度和最高浓度相差8倍多。实际服药剂量比计算服药剂量明显低的2例患者，其血药浓度达不到治疗范围，疗效欠佳；实际服药量比计算服药量明显高的4例患者，其血药浓度明显高出治疗范围。因此，有必要调节剂量，使之适合每个患者的要求，且能达到有效治疗浓度。目前，国内对氯氮平治疗精神分裂症剂量范围为300～600 mg/d，个别报道达500～700 mg/d〔14〕。盛小奇等〔13〕认为300 mg/d和600 mg/d的临床疗效无显著差异。我们建议给予一次口服剂量计算氯氮平的药代动力学参数，按照药代动力学参数来计算给药方案，做到个体化给药。一般来说，服用氯氮平的平均最大间隔时间为20 h，为使稳态血药浓度达到400 ng/ml，20 h内平均服药剂量为350 mg。
, 百拇医药
参考文献
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13 盛小奇，华卡，阎翰，等.氯氮平治疗精神分裂症血药浓度与剂量、疗效和副反应关系的研究.中国神经精神疾病杂志，1990，16(2)∶90
14 王杰，庞月岱，孟庆林，等.国产氯氮平治疗精神分裂症47例临床分析.中华神经精神科杂志，1985，18(6)∶352
(收稿：1997—11—02 修回：1998—04—08), 百拇医药
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ABSTRACT OBJECTIVE：The aim of the study is to examine the pharmacokinetic feature of clozapine and to optimize its regimen in order to minimize its adverse reactions and promote the rational use of clozapine in clinical practice.METHODS：The study was conducted in 15 patients with schizophrenic disorder for whom no antipsychotic drugs were taken at least within two weeks before hospitalization.They were treated with 50 mg oral dose of clozapine after 12 hours fasting and blood samples were taken after dosing.The pharmacokinetic parameters were calculated from blood drug concentration obtained.An optimized regimen could be obtained by comparing the calculated dose and dosing interval with those of actually used.RESULTS:From this study ,it was revealed that the blood drug concentration varied widely among persons by whom a same dose of clozapine was taken.The difference between the highest and the lowest may be as high as 8 folds.CONCLUSION:For obtaining a safe and effective drug concentration in blood,the dose of clozapine should be individualized.
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KEY WORDS Clozapine;Schizophrenia;Pharmacokinetic
氯氮平为非典型抗精神病药，在精神科的使用越来越广泛，据国内许多单位的统计，上海住院精神病患者所使用的抗精神病药物中，氯氮平仅次于氯丙嗪居第2位〔1〕。我院1994年的统计结果为氯氮平使用频度居第1位〔2〕。国内外关于氯氮平的药代动力学及其临床应用的研究报道不多。普遍认为服用同样剂量的抗精神病药后血药浓度、吸收速率、达峰时间、排泄速率及AUC的个体差异很大。顾牛范等〔3〕提出氯氮平的吸收速度有较大个体差异，存在快速吸收型与慢速吸收型的可能。氯氮平在体内的平均半衰期为9 h左右，女性AUC大于男性，认为女性偏向快速吸收型。Cheng等〔4〕提出患者口服同样剂量的药物在稳态血药浓度、生物利用度、清除率之所以差异很大，其原因是内部个体差异较大。关于氯氮平血浓度与临床疗效间相互关系的研究，多数认为二者之间有关。Perry〔5〕就持肯定的观点，而且建议将血药浓度作为氯氮平治疗精神分裂症患者达到好转效果的预测指标。本文就此问题报道如下。
, http://www.100md.com
材料与方法
1 病例选择
符合CCMD-2精神分裂症诊断标准；年龄18～45岁；未经抗精神病药治疗或入组前至少2周未用过抗精神病药；无癫痫、脑炎、血液病以及严重心血管系统疾病病史。
全部入组15例患者中有2例服药8 h后仍感头晕，测血压分别为80/70，80/60 mmHg，而改用其他抗精神病药治疗。年龄最小23岁，最大45岁，平均(33.6±7.7)岁。8例(占58%)有阳性家族史。病期最短4个月，最长276个月，平均(82.8±77.3)月。发病年龄最小23岁，最大45岁，平均(33.8±8.0)岁。住院次数最少1次，最多9次，平均(2.8±2.02)次。全部患者中偏执型8例，占53%，未定型4例占27%，青春型2例占13%，衰退型1例占7%。15例患者体重最轻50 kg，最重70 kg，平均(64.8±5.66)kg。
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2 研究方法
2.1 评定工具 采用简明精神病评定量表(BPRS，18项，1～7级)、阴性症状评定量表(SANS，24项，0～4级)、临床总体评定量表(CGI)、功能总体评定量表(GAF)评定氯氮平的疗效，采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS，35项，0～4级)评定其副反应。
2.2 一致性的培训 本研究开始前对使用评定工具进行一致性培训，对12例患者的评定结果输入微机采用SPSS+4.0组内相关系数(ICC)分析，BPRS总分的ICC值为0.85，SANS总分的ICC值为0.94，TESS总分的ICC值为0.76。
2.3 实验室检查 疗前检查血常规、生化系列(包括肝功能、 血糖、肾功能等)、心电图、脑电图、胸部X线照像，以除外躯体疾患禁忌症。
2.4 实验剂量观察 服氯氮平前及观察过程中禁服安定、硝基安定、安眠酮、利眠宁等药物。24 h内低脂肪饮食，空腹12 h后次日晨8∶00给予一次性实验剂量氯氮平50 mg，嘱患者平卧于床，以防服药后体位性低血压等。服药后36 h内禁吃油腻食物，然后于服药后0.5，2,5,8,12,24,36 h取肘静脉血3～4 ml，离心后取血清于-25℃冰箱冷冻保存。
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2.5 给药方法及评定 患者入组后即服药，2周内加至治疗量，治疗量按临床医生的观察确定。分别于治疗前、治疗后4周末进行BPRS、SANS评定，治疗后4周末于次日晨空腹12 h后取血检测血药浓度，同时评定TESS得分。
3 血药浓度的测定
3.1 仪器 用岛津LC-10A高效液相色谱仪，紫外检测器，C-R7A数据处理机。
3.2 方法 采用殷金龙等〔6〕建立的高效液相色谱法测定氯氮平血药浓度。取完血后2 h内以2 000～3 000 r/min的速度离心，取血清于塑料管置-25℃保存待测。采用安定作内标(上海精神卫生中心提供)，纯品氯氮平由宁波制药厂提供。流动相甲醇∶水＝78∶22，含0.5%三乙胺，pH=8.0，检测波长254 nm，柱温30℃，柱压=8.3 kg/cm2，流速1 ml/min。
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最低检测浓度20 ng/ml，对50，200，300 ng/ml氯氮平标准液回收率为91%～103.2%，CV为2.9%～6.8%。
3.3 色谱图 见图1。
4 统计学处理
在微机上采用3P87药代动力学软件、SPSS+4.0软件处理。
结果
1 氯氮平的药代动力学特征
血药浓度实测数据经3P87程序拟合氯氮平的药代动力学特征符合一室开放模型。药代动力学参数见表1。
表1 氯氮平的药代动力学参数 编 号
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A
(ng/ml)
Ke
(1/h)
Ka
(1/h)
t1/2Ka
(h)
t1/2Ke
(h)
Tmax
(h)
, http://www.100md.com Cmax
(ng/ml)
AUC
(ng*h/ml)
CL/F(s)
(L/h)
V/F(c)
(Lh)
1
47.82
0.12
10.6
0.065
, http://www.100md.com
5.59
0.42
44.84
381.24
0.13
1.06
2
42.41
0.04
1.32
0.53
17.23
2.73
, 百拇医药
36.84
1 022.1
0.049
1.22
3
42.54
0.093
2.44
0.28
7.48
1.39
36.0
441.4
, 百拇医药
0.113
1.22
4
30.75
0.029
0.76
0.91
23.56
4.44
25.95
1 005.06
0.050
1.69
, http://www.100md.com
5
46.3
0.088
0.187
3.71
7.86
7.61
43.96
975.39
0.05
0.58
6
156.1
, 百拇医药
0.063
18.7
0.037
11.06
0.31
152.63
2 482
0.020
0.32
7
221
0.024
9.07
, 百拇医药
0.076
28.76
0.66
217
9 144
0.005
0.23
8
77
0.011
1.55
0.45
60.39
, http://www.100md.com
3.19
73.7
6 660
0.0075
0.654
9
70.4
0.046
1.73
0.4
15.16
2.16
62.1
, 百拇医药
1 499
0.033
0.73
10
149.6
0.095
0.999
0.69
7.32
2.61
105.76
1 429
0.035
, 百拇医药
0.37
11
31.08
0.042
24.9
0.028
16.43
0.26
30.7
735.7
0.068
1.61
12
, 百拇医药
110.5
0.022
8.53
0.08
31.2
0.7
108.5
4 960.4
0.010
0.45
13
192.5
0.058
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4.81
0.14
11.96
1.31
180.2
3 282
0.015
0.26
14
144.53
0.038
1.92
0.36
, 百拇医药
18.2
2.08
130.83
3 714
0.013
0.35
15
176.2
0.132
18.34
0.038
5.25
0.27
, 百拇医药
168.8
1 324.74
0.038
0.286
102.6
0.06
7.06
0.52
17.83
2.0
94.52
2603.74
, 百拇医药
0.042
0.736
s
65.35
0.037
7.87
0.92
14.29
1.99
62.63
2 557.06
0.037
0.5
, 百拇医药
女性
134.2
0.056
4.97
0.336
20.53
1.88
121.9
3509.35
0.024
0.513
(n=8)s
, 百拇医药
64.2
0.04
6.05
0.23
17.7
1.0
63.4
2 654.4
0.016
0.34
男性
83.1
, 百拇医药
0.065
9.35
0.73
14.74
2.16
63.2
1 568.68
0.063
0.958
(n=7)s
58.9
0.03
9.5
, 百拇医药
1.4
9.6
2.8
48.1
1 652.5
0.04
0.4
t值
1.60
0.49
1.11
0.79
0.771
, 百拇医药
0.27
1.79
1.54
2.55
2.33
P值
>0.05
>0.25
>0.1
>0.1
>0.1
>0.25
<0.05
, 百拇医药
>0.05
<0.025
<0.025
氯氮平存在快速吸收和慢速吸收的可能，假定快速吸收型达峰时间≤1.5 h，慢速吸收型达峰时间>2 h。8例患者在1.5 h内达峰浓度，其中男性5例，女性3例。7例患者超过2 h达高峰，其中女性5例，男性2例。因此男性偏向快速吸收型，女性偏向慢速吸收型。
进一步分析清除率及Ke值的个体差异，氯氮平存在快速代谢和慢速代谢的可能。假定快速代谢型。清除率>42 L/h,Ke值>0.056 L/h，否则为慢速代谢型。清除率低于42 L/h共有9例，其中女性7例，男性2例；高于平均水平42 L/h的共有6例，其中男性5例，女性1例。Ke值低于0.056 L/h的共9人，其中女性6人，男性3人；高于0.056 L/h的共6人，其中男性4人，女性2人。男性偏向快速代谢，女性偏向慢速代谢。
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2 药代动力学的临床应用
2.1 给药间隔和有效治疗剂量的计算〔7〕 入组患者按照有关公式及药代动力学参数计算每位患者的给药间隔和有效治疗剂量。每位患者在2周内加至治疗量后，于第4周末取血做血药浓度检测。据文献报道氯氮平的有效血药浓度范围为200～600 ng/ml，血浓度>600 ng/ml，增加剂量，疗效并不增加〔8〕。氯氮平的有效血药浓度阈值为400 ng/ml〔5，9〕。因此，可以认为Cmax=600 ng/ml,Cmin=200 ng/ml,平均稳态血药浓度(Cav)=400 ng/ml。
血药浓度<200 ng/ml的2例患者，1例治疗前后BPRS得分无变化，另1例4周末BPRS减分值为5，提示血药浓度低于200 ng/ml疗效不好。血药浓度<300 ng/ml的5例患者BPRS平均减分值为10.8±8.23；血药浓度>300 ng/ml的8例患者BPRS平均减分值为22.3±16.2(t=1.46,P>0.05)。血药浓度>800 ng/ml的4例患者的平均TESS总分为15.75±7.54，血药浓度<800 ng/ml的9例患者平均TESS总分为18.3±6.08(t=0.65,P>0.05)。结果差异均无显著性，由于本研究的样本较小，拟进一步扩大样本进行研究。
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2.2 给药间隔和治疗剂量的计算值和实际值的比较 13例患者中2例血药浓度低于200 ng/ml，其实际服药量比计算服药量明显低。4例患者的血药浓度高于600 ng/ml，其实际服药量比计算服药量明显高。按照15例患者药代动力学参数的均值，计算最大给药间隔为20.31 h，给药最佳剂量为341 mg。
2.3 预测有效剂量的方法 个体化给药步骤是，患者经检查明确诊断，确定服用氯氮平后，由临床医生与实验室人员制订试验剂量和给药时间，给药后，按一定时间采取适当次数的血标本，测定血药浓度，然后根据血药浓度-时间数据，求得患者的药代动力学参数，结合有关文献资料与患者实际情况选择适宜的血药浓度(一般认为氯氮平的有效浓度为400 ng/ml)，调整给药剂量和给药间隔时间。因此，确定最佳剂量，须按照药代动力学参数来计算给药方案，药动学参数可以是正常人的平均值、各类患者的平均值或由具体患者算得的参数，当然以后者为最可靠，第1种可靠性差。
如患者陈某，男性，23岁，入院诊断精神分裂症，未分型，住院前2年自行停药，经检查后确定给予氯氮平治疗。给予1次po氯氮平50 mg，在服药后不同时间点取血测定血液中氯氮平浓度，计算药代动力学参数，结果为：A=46.3,Ke=0.088,Ka=0.187,t1/2Ka=3.71 h,t1/2Ke=7.86 h,Tmax=7.61 h,Cmax=43.96 ng/ml,AUC=975.39 ng*h/ml,CL/F(s)=0.050 L/h,V/F(c)=0.58L。
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按照药代动力学参数计算最大给药间隔为20.1 h，给药最佳剂量为402 mg。表明为使患者稳态血浓度达400 ng/ml(200～600 ng/ml)，最大给药间隔为20 h时，给药剂量在20 h内为402 mg。讨论
本研究结果表明，精神分裂症患者氯氮平吸收相的半衰期平均0.52 h，消除相的半衰期平均17.83 h，口服氯氮平吸收较快，平均2 h达高峰浓度(0.26～4.44 h)。这与Lieberman等〔10〕和Stephens〔11〕的报道结果接近，但与李焕德等〔12〕报道的结果差异较大。
氯氮平存在快速吸收与慢速吸收型的可能，这与顾牛范等〔3〕的研究结果一致，但性别差异有所不同，男性偏向快速吸收，女性偏向慢速吸收。出现这样的差异可能与研究中所用的样本不同有关，顾氏所用样本为青年志愿者。
, 百拇医药 氯氮平还存在快速代谢型和慢速代谢型的可能，而且男性偏向快速吸收，快速代谢，女性偏向慢速吸收，慢速代谢。因此，男性患者首次剂量宜小，服药间隔可稍短，但维持剂量应相对高一些，女性患者首次剂量可比男性患者稍大，服药间隔可长一些，但维持剂量应该相对较低一些。
关于血药浓度与临床疗效关系的研究已有报道，多数持肯定观点。Perry等〔5〕研究结果显示氯氮平的血药浓度与临床疗效之间有重要关系，用血药浓度来预测其疗效是有用的，回归分析表明血药浓度与BPRS评分呈线性相关。盛小奇等〔13〕结果为血药浓度与结束时BPRS评分呈负相关。况伟宏等〔9〕研究认为血药浓度与口服剂量之间呈正相关，血药浓度与BPRS评分之间存在负性相关。有研究报道相同剂量水平的不同个体间血药浓度变异很大，血药浓度个体差异最大为94倍〔8〕。本研究结果显示相同剂量的不同个体达峰浓度，最低浓度和最高浓度相差8倍多。实际服药剂量比计算服药剂量明显低的2例患者，其血药浓度达不到治疗范围，疗效欠佳；实际服药量比计算服药量明显高的4例患者，其血药浓度明显高出治疗范围。因此，有必要调节剂量，使之适合每个患者的要求，且能达到有效治疗浓度。目前，国内对氯氮平治疗精神分裂症剂量范围为300～600 mg/d，个别报道达500～700 mg/d〔14〕。盛小奇等〔13〕认为300 mg/d和600 mg/d的临床疗效无显著差异。我们建议给予一次口服剂量计算氯氮平的药代动力学参数，按照药代动力学参数来计算给药方案，做到个体化给药。一般来说，服用氯氮平的平均最大间隔时间为20 h，为使稳态血药浓度达到400 ng/ml，20 h内平均服药剂量为350 mg。
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参考文献
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(收稿：1997—11—02 修回：1998—04—08), 百拇医药