抗真菌药物与其他药物间的相互作用及机制
作者：吴绍熙 郭宁如
单位：(中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所，南京 210042)
关键词：咪唑类；丙烯胺类；角鲨烯环氧酶；P450酶；相互作用
中国新药杂志980507 摘要 目的：介绍抗真菌药物尤其是咪唑类和丙烯酰胺类药物与其他药物间的相互作用和其机制研究进展。方法：分别介绍抗真菌药物主要是通过作用于致病真菌细胞膜的角鲨烯环氧酶和细胞色素P450酶(尤其是3A4酶)，而再与其他作用于这些酶的药相互作用和其机制。结果与结论：应更好地发挥抗真菌药物和其他有关药物的作用，减少不良反应。
THE DRUG INTERACTIONS OF ANTIFUNGAL
AGENTS AND THEIR MECHANISUMS
, 百拇医药
Wu Shaoxi,Guo Ningru
(Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences
and Chinese Union Medical University,Nanjing 210042)
ABSTRACT OBJECTIVE：The interactions of antifungal agents including imidazoles and allylamines with other drugs were introduced.METHODS:The mechanisums of interaction of antifungal drugs were presented and drugs appears to be react with cytochrome P450 3A4 likely to occur interactions with antifungal agents.RESULTS AND CONCLUSION:The information included in this paper may be helpful in rational use of antifungal drugs in clinical and thus the ADRs of antifungal drugs may be reduced.
, 百拇医药
KEY WORDS Imidazoles;Allylamines;Squalen epoxidase;Cytochrome P450;Interaction
自咪唑类抗真菌药临床应用以来，尤其是可口服的酮康唑问世以来，研究者发现通过作用于真菌细胞膜合成的途径中可影响细胞色素P450的一些酶，尤其是其中的3A4酶，可与其他有类似作用的药物发生相互作用，有时二药合用时可提高抗真菌药的药效，有时则降低其药效，或二药合用时可反过来被抗真菌药提高或降低其原有的药效〔1〕。现就这些药物的相互作用情况及其可能机制，简要综述如下。
1 抗真菌药与药物间的相互作用机制〔2〕
1.1 可提高抗真菌药药效者 双氢克尿噻可提高氟康唑的药效，西咪替丁可提高特比萘芬的药效〔3〕。
, 百拇医药 1.2 可降低抗真菌药药效者 巴比妥类可降低灰黄霉素药效，利福平可降低氟康唑的药效，利福平、异烟肼、苯妥英、H2受体拮抗剂(抗酸和抗胆碱能药)及苯巴比妥可降低酮康唑的药效，利福平、异烟肼、苯巴比妥及卡马西平可降低伊曲康唑的药效，利福平、苯巴比妥可降低特比萘芬的药效〔4〕。
1.3 可被抗真菌药物提高药效者 与酒精同服灰黄霉素更易引起酒精中毒。华法林、口服降糖药、苯妥英、环孢素、H2-受体拮抗剂、特非那丁可被氟康唑提高疗效；苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮卓，可被酮康唑提高药效；苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇、氯氮卓、三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利及利眠宁可被伊曲康唑提高药效〔5〕。
1.4 可被抗真菌药降低药效者 华法林、口服避孕药、环孢素可被灰黄霉素降低药效；口服避孕药可被氟康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被酮康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被伊曲康唑降低药效〔6〕。
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1.5 作用机制及有关实验情况 凡是作用于真菌细胞膜合成途径中的细胞色素P450中任何成分的咪唑类及三氮唑类药物，较易与同种有作用于此成分的药物如苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、口服降糖药、地高辛、三唑仑、西沙必利、美乐地辛、利眠宁、利福平、异烟肼、H1受体拮抗剂、安替比林、口服避孕药等产生相互作用。而丙烯胺类抗真菌药，由于作用位点主要是在羊毛固醇的前体-角鲨烯环氧酶，因而影响角鲨烯的转化，从而使之一方面不能合成真菌细胞膜而发挥其抗真菌作用，另一方面是由于其转化失灵而造成角鲨烯大量堆积于真菌细胞内而使之不能存活，造成真菌死亡而产生抗真菌的作用。同时由于其不影响细胞色素P450的各个成分，因而与其他有关此类酶药物之间相互作用的机会较少〔6〕。
已知人类细胞色素P450酶中已发现17～20种单体酶，其中第3族中的酶与药物间有密切关系，尤其是3A4酶。根据生物化学、免疫化学和酶的特性以及其序列的相似性，已发现18种人类细胞色素P450，而其中细胞色素P450之3A4及2C 8～2C 10是成人肝中主要的酶，因此，不涉及这2种酶的抗真菌药物就很少引起人类肝酶的改变〔7〕。
, 百拇医药
Back等曾于1990年通过人类肝微粒体外研究酮康唑、伊曲康唑、氟康唑(唑类)及特比萘芬(丙烯胺类)与环孢素A及皮质类固醇之间的相互作用，先选用酮康唑的IC50为(0.24±0.01)μmol/L，后测出伊曲康唑的IC50是酮康唑的10倍，为(0.3±0.01)μmol/L，氟康唑及特比萘芬的IC50为100 μmol/L，在这样浓度时，可明显抑制环孢素羟化酶代谢成M17及M19。同样，酮康唑对皮质类固醇代谢成6β羟化皮质类固醇的IC50为2.4 μmol/L，而氟康唑及特比萘芬则无明显作用，这些资料可证明酮康唑是一种细胞色素P450 3A4的强有力抑制剂。此外，实验室证明氟康唑的抑制细胞色素P450 3A4的作用虽然明显为低，但由于其在血中多呈游离状态，故亦有一定抑制作用〔8〕。
1992年Back又用同样方法观察了酮康唑与特比萘芬对甲苯磺丁脲、炔雌醇及环孢素A代谢的影响。当用酮康唑对甲苯磺丁脲羟化酶的IC50为17.9 μmol/L，对炔雌醇及羟化酶为1.9 μmol/L，对环孢素羟化酶为2.1 μmol/L时，酮康唑可明显抑制各种酶的活性，而特比萘芬的IC50为50 μmol/L时，其对甲苯磺丁脲的抑制则不足5%，对二型环孢素为12%，对炔雌醇亦只达3%，提示特比萘芬的抑制作用远比酮康唑的抑制作用要低得多〔9〕。
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1995年Ahonen等曾在健康志愿者中观察伊曲康唑及特比萘芬对咪达唑仑的药代动力学的影响，这种短效催眠剂口服生物利用度只有50%，此药主要是由细胞色素P4503A4(CYP3A4)介导在肝脏内进行生物转化，酮康唑及伊曲康唑因之亦可明显升高咪达唑仑的血浆浓度而增高其药效。在人类肝微粒体中，酮康唑对CYP3A4酶具有明显的抑制作用，其强度可高出伊曲康唑10倍，而特比萘芬的作用位点在角鲨烯环氧酶，故在肝内对细胞色素P450一般无抑制作用〔10〕。
1996年Varhe等又用双盲随机交叉法研究了氟康唑、特比萘芬对三唑仑的增效作用。12名青年健康志愿者服100 mg氟康唑，250 mg特比萘芬或安慰剂，qd,共4 d,在d4再给三唑仑0.25 mg，po，其后17 h对志愿者作药代动力学观察，结果发现氟康唑可增加三唑仑的AUC 2倍以上(P<0.001)，并延长其半衰期2倍(P<0.001)，亦可明显升高其血浆浓度(P<0.05)，临床上亦证明可增加三唑仑的嗜睡作用，而特比萘芬则无类似影响，因而临床上可与三唑仑同服。
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2 几种抗真菌药与其他药物相互作用情况及其处理方法
2.1 静脉注射两性霉素B ① 与氨基甙类合用有可增加肾毒性作用，应注意。② 与其他排钾利尿药、刺激性泻药、糖及盐皮质激素如与替可克肽合用可增加低血钾危险，应注意定期监测血钾，必要时及时纠正，尤其是互用洋地黄治疗时，更应引起重视。③ 与其他致尖端扭转药物如胺碘酮、阿司咪唑、苄普比尔、溴苄胺、丙吡胺、红霉素、卤泛群、喷他脒、奎尼丁类、索他洛尔、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等可引起尖端扭曲，诱发低血钾、心动过缓、Q-T间期延长等。故如与胺碘酮、奎尼丁类、索他洛尔合用应注意预防低血钾，必要时应纠正之，并监测Q-T间期。如出现尖端扭曲，则不宜服抗心律失常药。另外两性霉素B不宜与阿司咪唑、苄普地尔、红霉素、卤泛群、喷他咪、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等合用。④ 与环孢素合用，则可使血肌酐比单用环孢素时明显增加，因两药对肾脏毒性有协同作用，应予重视。⑤ 与洋地黄类合用，则低血钾症易引起洋地黄的中毒作用，应监测血钾及心电图。⑥ 与齐多夫定合用，可增加对骨髓及血液的毒性作用，故应定期检查血相。
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2.2 氟康唑、伊曲康唑、酮康唑 与环孢素合用，有增加环孢素循环量的危险，因这些咪唑类药可抑制环孢素的代谢，进而有增加血肌酐的危险，故应密切监测肾功能，测环孢素的血循环量，并注意调整剂量。与利福平合用，由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收，可使二者的抗感染血浓度作用均下降，而氟康唑的血浆浓度下降可低于伊曲康唑及酮康唑，处理方法是间隔服用两种抗感染药，监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度以及尽可能地调整剂量，如酮康唑与利福平合用时可间隔12 h。
2.2.1 氟康唑 ① 与口服华法林抗凝剂合用，可抑制肝脏代谢、降低华法林的抗凝作用，增加出血危险，如需合用则应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率；在服用氟康唑期间及停用8 d后，应适当调整华法林剂量。② 与苯妥英合用，氟康唑可使后者血浆浓度增至中毒值，因其可抑制苯妥英的肝脏代谢。故应密切临床监测苯妥英的血浆浓度并在用氟康唑期间或停用后适当注意调整其剂量。③ 与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖，故应注意患者有出现低血糖的危险，加强血糖的自我监测，并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。④ 与茶碱及氨茶碱等合用，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血浓度而出现过量的危险，故应加强监护并尽可能监测其浓度，在应用氟康唑期间及停用后，应调整其剂量。⑤ 与齐多夫定合用，由于氟康唑可增加循环量而增加其不良反应的危险，故应定期进行临床检测。
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2.2.2 伊曲康唑 ① 与华法林合用，由于可降低其肝脏代谢，而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险，故应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率。在用伊曲康唑期间或服用后应调整其剂量。② 与阿司咪唑、特非那丁合用，由于可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险，尤其是尖端扭转，应禁止合用。③ 与西沙必利合用，可增加室性心律失常尤其是尖端扭转的危险，应禁止合用。④ 与双脱氧肌苷合用，由于胃内pH值升高而降低伊曲康唑的吸收，故应在服双脱氧肌苷前2 h或者后6 h服伊曲康唑。⑤ 与地高辛合用，由于可使排泄降低而增加地高辛浓度，可出现恶心、呕吐、心律紊乱等，故应加强临床监护，必要时应监测心电图及地高辛血浓度，在应用此药期间及停用后应适当调整地高辛的剂量。⑥ 与酶诱导剂如抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮等合用，可降低伊曲康唑的血浓度及疗效，故应临床监护，必要时测伊曲康唑的血浆浓度并尽可能地调整其剂量。⑦ 与咪达唑仑、三唑仑合用，可因抑制其肝脏代谢，升高苯二氮(艹)/(卓)类的血浆浓度而明显增强其镇静作用，故对咪达唑仑不宜合用，对三唑仑更应禁止合用。
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2.2.3 酮康唑 ① 与乙醇合用或饮烈性酒可出现发热、面红、呕吐、心动过速等双硫仑样作用，故应避免同时服用含酒精的饮料和药物。② 与阿司咪唑、特非那丁合用，因其可降低抗组胺药的肝脏代谢，而有增强室性心律失常危险，尤其是出现尖端扭转，故应禁止合用。③ 与西沙必利合用，有增强室性心律失常危险，尤其是尖端扭转危险，故应禁止合用。④ 与双脱氧肌苷合用，因其抗酸使胃内pH值增高而降低酮康唑的吸收，故酮康唑服用期间此药应在其前2 h或其后6 h服用。⑤ 与异烟肼合用，可降低酮康唑的血浆浓度，故本药应至少间隔2 h服用，并应监测酮康唑的血浆浓度，并调整其剂量。⑥ 与咪达唑仑、三唑仑合用，由于酮康唑可抑制其肝脏代谢，而使其血浓度升高，三唑仑更为明显，可增强其镇静作用，故如与咪达唑仑合用，应加强临床监护并降低其剂量，应禁止与三唑仑合用。⑦ 与氢氧化镁、钙、铝等合用，因可增高胃内pH值，而降低酮康唑的吸收，故应间隔2 h以上，分开服用。
2.3 咪康唑 ① 与口服抗凝药华法林合用，因其可使后者增加血中游离形式并抑制其代谢，故可引起严重出血，应禁止合用。② 与阿司咪唑合用，因咪康唑可使其在肝中代谢降低，增加室性心律失常危险，尤其可致尖端扭转，故禁止合用。③ 与西沙必利合用，可增加室性心律失常危险，尤其易致尖端扭转，故应禁止合用。④ 与苯妥英合用，因咪康唑可抑制其在肝中代谢，增加其血浆浓度达中毒值，故应密切临床监测其血浆浓度，并在服用咪康唑期间及其后尽可能调整其剂量。⑤ 与磺脲类降糖药合用，因咪康唑可增加低血糖而使致昏迷等，故应禁止合用。
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2.4 氟胞嘧啶 与齐多夫定合用，因其骨髓毒性可相加，而增加对血液的毒性作用，故应经常检测血相。
2.5 灰黄霉素 ① 如加用乙醇类，因其可致发热、面红、呕吐、心动过速等双硫仑样作用，故不宜合用。② 与口服抗凝药等合用，因其肝脏代谢增加而降低口服抗凝药的作用，故应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率，使用灰黄霉素期间及停用8 d后调整口服抗凝药的剂量。③ 与溴隐亭合用，因可增加其肝脏代谢而影响溴隐亭的疗效，应引起重视。④ 与环孢素合用，因可加速其代谢而降低环孢素的循环量，而停用诱导剂后环孢素的循环量上升，故应控制环孢素循环量而提高剂量，而在停用诱导剂后再减少环孢素剂量。⑤ 与口服避孕药、孕激素、雌激素合用，则在用灰黄霉素期间及停用1个周期后其避孕效果可下降，故不宜合用。⑥ 与甲状腺激素合用，因其可增加T3、T4的代谢而对甲状腺功能减退的患者可出现甲状腺功能降低或不全的危险，故应监测T3、T4的血清浓度，并在服用灰黄霉素期间及停用后调整其剂量。⑦ 与异烟肼合用，因其可加快异烟肼毒性代谢物的形成而增加异烟肼的肝毒性作用，故应作临床及血生化监测，如出现肝损伤应即停异烟肼。⑧ 与齐多夫定合用，可因加快肝脏代谢而降低齐多夫定的疗效，故应定期进行临床监测。
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2.6 特比萘芬 与利福平合用，可降低其血浆浓度，故在用利福平期间及停药后应调整其剂量。
总之，抗真菌药与一些其他药互用时，由于酶的作用而相互增加或降低各自的疗效，甚至出现不良反应，应引起重视。
参考文献
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4 Gupta AK,Sauder DN,Shear NH.Antifungal agents:an overview.Part 1.J Am Acad Dermatol,1996,30(1)∶677
5 Gupta AK,Sauder DN,Shear NH.Antifungal agents:an overview.Part 1.J Am Acad Dermatol,1996,30(3)∶911
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7 Brodell RT.Elewski BE.Clinical Pearl:systemic antifungal drugs and drug interactions.J Am Acad Dermatol,1995,33(1)∶259
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8 Back DJ,Tija JE.Azole and allylamine:the clinical implications of interactions of cytochrome P-450 enzymes.J Dermatol Treat,1990,1(Suppl 2)∶S115
9 Back DJ,Tija JE,Abel SM.Azoles,allylamines and drug metabolism.Br J Dermatol,1993,126(Suppl 39)∶S118
10 Ahonen J,Alkkole KT,Neuvonen PU.Effect of itraconazole and terbinafine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam on healthy volenteers.Br J Clin Pharamcol,1995,40(2)∶270
(收稿：1997—07—14 修回：1998—05—12), http://www.100md.com
单位：(中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所，南京 210042)
关键词：咪唑类；丙烯胺类；角鲨烯环氧酶；P450酶；相互作用
中国新药杂志980507 摘要 目的：介绍抗真菌药物尤其是咪唑类和丙烯酰胺类药物与其他药物间的相互作用和其机制研究进展。方法：分别介绍抗真菌药物主要是通过作用于致病真菌细胞膜的角鲨烯环氧酶和细胞色素P450酶(尤其是3A4酶)，而再与其他作用于这些酶的药相互作用和其机制。结果与结论：应更好地发挥抗真菌药物和其他有关药物的作用，减少不良反应。
THE DRUG INTERACTIONS OF ANTIFUNGAL
AGENTS AND THEIR MECHANISUMS
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Wu Shaoxi,Guo Ningru
(Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences
and Chinese Union Medical University,Nanjing 210042)
ABSTRACT OBJECTIVE：The interactions of antifungal agents including imidazoles and allylamines with other drugs were introduced.METHODS:The mechanisums of interaction of antifungal drugs were presented and drugs appears to be react with cytochrome P450 3A4 likely to occur interactions with antifungal agents.RESULTS AND CONCLUSION:The information included in this paper may be helpful in rational use of antifungal drugs in clinical and thus the ADRs of antifungal drugs may be reduced.
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KEY WORDS Imidazoles;Allylamines;Squalen epoxidase;Cytochrome P450;Interaction
自咪唑类抗真菌药临床应用以来，尤其是可口服的酮康唑问世以来，研究者发现通过作用于真菌细胞膜合成的途径中可影响细胞色素P450的一些酶，尤其是其中的3A4酶，可与其他有类似作用的药物发生相互作用，有时二药合用时可提高抗真菌药的药效，有时则降低其药效，或二药合用时可反过来被抗真菌药提高或降低其原有的药效〔1〕。现就这些药物的相互作用情况及其可能机制，简要综述如下。
1 抗真菌药与药物间的相互作用机制〔2〕
1.1 可提高抗真菌药药效者 双氢克尿噻可提高氟康唑的药效，西咪替丁可提高特比萘芬的药效〔3〕。
, 百拇医药 1.2 可降低抗真菌药药效者 巴比妥类可降低灰黄霉素药效，利福平可降低氟康唑的药效，利福平、异烟肼、苯妥英、H2受体拮抗剂(抗酸和抗胆碱能药)及苯巴比妥可降低酮康唑的药效，利福平、异烟肼、苯巴比妥及卡马西平可降低伊曲康唑的药效，利福平、苯巴比妥可降低特比萘芬的药效〔4〕。
1.3 可被抗真菌药物提高药效者 与酒精同服灰黄霉素更易引起酒精中毒。华法林、口服降糖药、苯妥英、环孢素、H2-受体拮抗剂、特非那丁可被氟康唑提高疗效；苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮卓，可被酮康唑提高药效；苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇、氯氮卓、三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利及利眠宁可被伊曲康唑提高药效〔5〕。
1.4 可被抗真菌药降低药效者 华法林、口服避孕药、环孢素可被灰黄霉素降低药效；口服避孕药可被氟康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被酮康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被伊曲康唑降低药效〔6〕。
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1.5 作用机制及有关实验情况 凡是作用于真菌细胞膜合成途径中的细胞色素P450中任何成分的咪唑类及三氮唑类药物，较易与同种有作用于此成分的药物如苯妥英、华法林、环孢素、H2受体拮抗剂、口服降糖药、地高辛、三唑仑、西沙必利、美乐地辛、利眠宁、利福平、异烟肼、H1受体拮抗剂、安替比林、口服避孕药等产生相互作用。而丙烯胺类抗真菌药，由于作用位点主要是在羊毛固醇的前体-角鲨烯环氧酶，因而影响角鲨烯的转化，从而使之一方面不能合成真菌细胞膜而发挥其抗真菌作用，另一方面是由于其转化失灵而造成角鲨烯大量堆积于真菌细胞内而使之不能存活，造成真菌死亡而产生抗真菌的作用。同时由于其不影响细胞色素P450的各个成分，因而与其他有关此类酶药物之间相互作用的机会较少〔6〕。
已知人类细胞色素P450酶中已发现17～20种单体酶，其中第3族中的酶与药物间有密切关系，尤其是3A4酶。根据生物化学、免疫化学和酶的特性以及其序列的相似性，已发现18种人类细胞色素P450，而其中细胞色素P450之3A4及2C 8～2C 10是成人肝中主要的酶，因此，不涉及这2种酶的抗真菌药物就很少引起人类肝酶的改变〔7〕。
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Back等曾于1990年通过人类肝微粒体外研究酮康唑、伊曲康唑、氟康唑(唑类)及特比萘芬(丙烯胺类)与环孢素A及皮质类固醇之间的相互作用，先选用酮康唑的IC50为(0.24±0.01)μmol/L，后测出伊曲康唑的IC50是酮康唑的10倍，为(0.3±0.01)μmol/L，氟康唑及特比萘芬的IC50为100 μmol/L，在这样浓度时，可明显抑制环孢素羟化酶代谢成M17及M19。同样，酮康唑对皮质类固醇代谢成6β羟化皮质类固醇的IC50为2.4 μmol/L，而氟康唑及特比萘芬则无明显作用，这些资料可证明酮康唑是一种细胞色素P450 3A4的强有力抑制剂。此外，实验室证明氟康唑的抑制细胞色素P450 3A4的作用虽然明显为低，但由于其在血中多呈游离状态，故亦有一定抑制作用〔8〕。
1992年Back又用同样方法观察了酮康唑与特比萘芬对甲苯磺丁脲、炔雌醇及环孢素A代谢的影响。当用酮康唑对甲苯磺丁脲羟化酶的IC50为17.9 μmol/L，对炔雌醇及羟化酶为1.9 μmol/L，对环孢素羟化酶为2.1 μmol/L时，酮康唑可明显抑制各种酶的活性，而特比萘芬的IC50为50 μmol/L时，其对甲苯磺丁脲的抑制则不足5%，对二型环孢素为12%，对炔雌醇亦只达3%，提示特比萘芬的抑制作用远比酮康唑的抑制作用要低得多〔9〕。
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1995年Ahonen等曾在健康志愿者中观察伊曲康唑及特比萘芬对咪达唑仑的药代动力学的影响，这种短效催眠剂口服生物利用度只有50%，此药主要是由细胞色素P4503A4(CYP3A4)介导在肝脏内进行生物转化，酮康唑及伊曲康唑因之亦可明显升高咪达唑仑的血浆浓度而增高其药效。在人类肝微粒体中，酮康唑对CYP3A4酶具有明显的抑制作用，其强度可高出伊曲康唑10倍，而特比萘芬的作用位点在角鲨烯环氧酶，故在肝内对细胞色素P450一般无抑制作用〔10〕。
1996年Varhe等又用双盲随机交叉法研究了氟康唑、特比萘芬对三唑仑的增效作用。12名青年健康志愿者服100 mg氟康唑，250 mg特比萘芬或安慰剂，qd,共4 d,在d4再给三唑仑0.25 mg，po，其后17 h对志愿者作药代动力学观察，结果发现氟康唑可增加三唑仑的AUC 2倍以上(P<0.001)，并延长其半衰期2倍(P<0.001)，亦可明显升高其血浆浓度(P<0.05)，临床上亦证明可增加三唑仑的嗜睡作用，而特比萘芬则无类似影响，因而临床上可与三唑仑同服。
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2 几种抗真菌药与其他药物相互作用情况及其处理方法
2.1 静脉注射两性霉素B ① 与氨基甙类合用有可增加肾毒性作用，应注意。② 与其他排钾利尿药、刺激性泻药、糖及盐皮质激素如与替可克肽合用可增加低血钾危险，应注意定期监测血钾，必要时及时纠正，尤其是互用洋地黄治疗时，更应引起重视。③ 与其他致尖端扭转药物如胺碘酮、阿司咪唑、苄普比尔、溴苄胺、丙吡胺、红霉素、卤泛群、喷他脒、奎尼丁类、索他洛尔、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等可引起尖端扭曲，诱发低血钾、心动过缓、Q-T间期延长等。故如与胺碘酮、奎尼丁类、索他洛尔合用应注意预防低血钾，必要时应纠正之，并监测Q-T间期。如出现尖端扭曲，则不宜服抗心律失常药。另外两性霉素B不宜与阿司咪唑、苄普地尔、红霉素、卤泛群、喷他咪、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等合用。④ 与环孢素合用，则可使血肌酐比单用环孢素时明显增加，因两药对肾脏毒性有协同作用，应予重视。⑤ 与洋地黄类合用，则低血钾症易引起洋地黄的中毒作用，应监测血钾及心电图。⑥ 与齐多夫定合用，可增加对骨髓及血液的毒性作用，故应定期检查血相。
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2.2 氟康唑、伊曲康唑、酮康唑 与环孢素合用，有增加环孢素循环量的危险，因这些咪唑类药可抑制环孢素的代谢，进而有增加血肌酐的危险，故应密切监测肾功能，测环孢素的血循环量，并注意调整剂量。与利福平合用，由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收，可使二者的抗感染血浓度作用均下降，而氟康唑的血浆浓度下降可低于伊曲康唑及酮康唑，处理方法是间隔服用两种抗感染药，监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度以及尽可能地调整剂量，如酮康唑与利福平合用时可间隔12 h。
2.2.1 氟康唑 ① 与口服华法林抗凝剂合用，可抑制肝脏代谢、降低华法林的抗凝作用，增加出血危险，如需合用则应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率；在服用氟康唑期间及停用8 d后，应适当调整华法林剂量。② 与苯妥英合用，氟康唑可使后者血浆浓度增至中毒值，因其可抑制苯妥英的肝脏代谢。故应密切临床监测苯妥英的血浆浓度并在用氟康唑期间或停用后适当注意调整其剂量。③ 与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖，故应注意患者有出现低血糖的危险，加强血糖的自我监测，并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。④ 与茶碱及氨茶碱等合用，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血浓度而出现过量的危险，故应加强监护并尽可能监测其浓度，在应用氟康唑期间及停用后，应调整其剂量。⑤ 与齐多夫定合用，由于氟康唑可增加循环量而增加其不良反应的危险，故应定期进行临床检测。
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2.2.2 伊曲康唑 ① 与华法林合用，由于可降低其肝脏代谢，而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险，故应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率。在用伊曲康唑期间或服用后应调整其剂量。② 与阿司咪唑、特非那丁合用，由于可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险，尤其是尖端扭转，应禁止合用。③ 与西沙必利合用，可增加室性心律失常尤其是尖端扭转的危险，应禁止合用。④ 与双脱氧肌苷合用，由于胃内pH值升高而降低伊曲康唑的吸收，故应在服双脱氧肌苷前2 h或者后6 h服伊曲康唑。⑤ 与地高辛合用，由于可使排泄降低而增加地高辛浓度，可出现恶心、呕吐、心律紊乱等，故应加强临床监护，必要时应监测心电图及地高辛血浓度，在应用此药期间及停用后应适当调整地高辛的剂量。⑥ 与酶诱导剂如抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮等合用，可降低伊曲康唑的血浓度及疗效，故应临床监护，必要时测伊曲康唑的血浆浓度并尽可能地调整其剂量。⑦ 与咪达唑仑、三唑仑合用，可因抑制其肝脏代谢，升高苯二氮(艹)/(卓)类的血浆浓度而明显增强其镇静作用，故对咪达唑仑不宜合用，对三唑仑更应禁止合用。
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2.2.3 酮康唑 ① 与乙醇合用或饮烈性酒可出现发热、面红、呕吐、心动过速等双硫仑样作用，故应避免同时服用含酒精的饮料和药物。② 与阿司咪唑、特非那丁合用，因其可降低抗组胺药的肝脏代谢，而有增强室性心律失常危险，尤其是出现尖端扭转，故应禁止合用。③ 与西沙必利合用，有增强室性心律失常危险，尤其是尖端扭转危险，故应禁止合用。④ 与双脱氧肌苷合用，因其抗酸使胃内pH值增高而降低酮康唑的吸收，故酮康唑服用期间此药应在其前2 h或其后6 h服用。⑤ 与异烟肼合用，可降低酮康唑的血浆浓度，故本药应至少间隔2 h服用，并应监测酮康唑的血浆浓度，并调整其剂量。⑥ 与咪达唑仑、三唑仑合用，由于酮康唑可抑制其肝脏代谢，而使其血浓度升高，三唑仑更为明显，可增强其镇静作用，故如与咪达唑仑合用，应加强临床监护并降低其剂量，应禁止与三唑仑合用。⑦ 与氢氧化镁、钙、铝等合用，因可增高胃内pH值，而降低酮康唑的吸收，故应间隔2 h以上，分开服用。
2.3 咪康唑 ① 与口服抗凝药华法林合用，因其可使后者增加血中游离形式并抑制其代谢，故可引起严重出血，应禁止合用。② 与阿司咪唑合用，因咪康唑可使其在肝中代谢降低，增加室性心律失常危险，尤其可致尖端扭转，故禁止合用。③ 与西沙必利合用，可增加室性心律失常危险，尤其易致尖端扭转，故应禁止合用。④ 与苯妥英合用，因咪康唑可抑制其在肝中代谢，增加其血浆浓度达中毒值，故应密切临床监测其血浆浓度，并在服用咪康唑期间及其后尽可能调整其剂量。⑤ 与磺脲类降糖药合用，因咪康唑可增加低血糖而使致昏迷等，故应禁止合用。
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2.4 氟胞嘧啶 与齐多夫定合用，因其骨髓毒性可相加，而增加对血液的毒性作用，故应经常检测血相。
2.5 灰黄霉素 ① 如加用乙醇类，因其可致发热、面红、呕吐、心动过速等双硫仑样作用，故不宜合用。② 与口服抗凝药等合用，因其肝脏代谢增加而降低口服抗凝药的作用，故应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率，使用灰黄霉素期间及停用8 d后调整口服抗凝药的剂量。③ 与溴隐亭合用，因可增加其肝脏代谢而影响溴隐亭的疗效，应引起重视。④ 与环孢素合用，因可加速其代谢而降低环孢素的循环量，而停用诱导剂后环孢素的循环量上升，故应控制环孢素循环量而提高剂量，而在停用诱导剂后再减少环孢素剂量。⑤ 与口服避孕药、孕激素、雌激素合用，则在用灰黄霉素期间及停用1个周期后其避孕效果可下降，故不宜合用。⑥ 与甲状腺激素合用，因其可增加T3、T4的代谢而对甲状腺功能减退的患者可出现甲状腺功能降低或不全的危险，故应监测T3、T4的血清浓度，并在服用灰黄霉素期间及停用后调整其剂量。⑦ 与异烟肼合用，因其可加快异烟肼毒性代谢物的形成而增加异烟肼的肝毒性作用，故应作临床及血生化监测，如出现肝损伤应即停异烟肼。⑧ 与齐多夫定合用，可因加快肝脏代谢而降低齐多夫定的疗效，故应定期进行临床监测。
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2.6 特比萘芬 与利福平合用，可降低其血浆浓度，故在用利福平期间及停药后应调整其剂量。
总之，抗真菌药与一些其他药互用时，由于酶的作用而相互增加或降低各自的疗效，甚至出现不良反应，应引起重视。
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(收稿：1997—07—14 修回：1998—05—12), http://www.100md.com