右旋酮洛芬的药动学和药效学性质
作者：梅之南 裴小平 蔡鸿生
单位：(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
关键词：酮洛芬；右旋酮洛芬；药动学；药效学
中国新药杂志980503 摘要 目的:综述右旋酮洛芬立体选择性药动学和药效学性质。方法:从药动学、抗炎、镇痛及胃肠道毒副作用等几个方面介绍。结果:po 12.5 mg或25 mg右旋酮洛芬氨丁三醇与po 25 mg或50 mg的酮洛芬的相对生物活性是相同的,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收,Tmax为0.25～0.75 h,而酮洛芬的Tmax为0.5～3 h,右旋酮洛芬的抗炎镇痛作用与2倍量的酮洛芬相同，左旋体的活性很低。结论:酮洛芬的抗炎镇痛作用是右旋体导致的,左旋体几乎无活性。
THE PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC
, 百拇医药
PROPERTIES OF DEXKETOPROFEN
Mei Zhinan，Pei Xiaoping，Cai Hongsheng
(Department of Pharmacy,The First Hospital Affiliated
of Hubei Medicial University，Wuhan 430060)
ABSTRACT OBJECTIVE:The stereoselective pharmacokinetic and pharmacodyamic properties of dexketoprofen were described.METHODS:They were introduced from the aspects of pharmacokinetic,anti-inflammatory potency,analgesic efficacy,and gastrointestinal toxicity.RESULTS:The relative bioavailability of 12.5 mg and 25 mg oral dexketoprofen trometamol is similar to that of 25 mg and 50mg racemic product but the former is absorbed more rapidly than the latter with a Tmax of 0.25 to 0.75 h for the former and a Tmax of 0.5 to 3 h for the latter.The anti-inflammatory and analgesic effect of the dextroisomer was as potency as twice of the racemic isomer but the R(-)-enantiomer has much lower potency.CONCLUSION:The anti-inflammatory and analgesic effect of ketoprofen is due to its dextroisomer and the levoisomer almost has no such effect.
, 百拇医药
KEY WORDS Ketoprofen；Dexketoprofen；Pharmacokinetic；Pharmacodynamic
酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs),此类药物均具有一个手性中心,一般都以外消旋体的形式供临床使用,然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用,左旋体几乎没有药理活性。国外学者对开发他们的单一对映体以减少药物的剂量,同时有可能降低药物的毒副作用进行了研究。右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。我们对其药动学和药效学性质进行综合报道。
1 立体选择性药动学性质
国外学者为了评价酮洛芬和右旋酮洛芬的药动学性质进行了2次单剂量实验。第1次是对18名健康受试者进行的交叉随机试验,po 25 mg右旋酮洛芬游离酸或氨丁三醇盐胶囊(不含赋形剂)和50 mg酮洛芬游离酸胶囊,结果发现,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收(Tmax 为0.25～0.75 h),而右旋酮洛芬游离酸和酮洛芬中的右旋体吸收较慢，且个体差异较大(Tmax为0.5～3 h),三者右旋体的Cmax分别为:(3.71±0.72),(2.02±0.70),(2.72±1.25)mg/L,可是他们的相对生物活性(以AUC计算)是相同的。第2次试验是将2种剂量的右旋酮洛芬氨丁三醇(分别相当于12.5 mg和50 mg的游离酸)与对应剂量的酮洛芬游离酸进行比较,其药动学参数如表1所示。
, 百拇医药
表1 右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬的药动学参数
右旋酮洛芬氨丁三醇
酮洛芬
25 mg片剂
12.5 mg片剂
50 mg胶囊
25 mg片剂
AUC0～10(mg*h/L)
4.03±1.17
1.66±0.43
4.51±1.09
, 百拇医药
1.41±0.36
Cmax(mg/L)
3.10±1.04
1.38±0.42
2.10±0.70
1.11±0.28
Tmax(h)
0.50(0.25～1.0)
0.5(0.25～1.0)
1.25(0.5～3.0)
0.75(0.25～2.5)
, 百拇医药
一般认为,这类药物的消旋体有3种主要的代谢途径〔1，2〕：① 与酰基葡萄糖醛酸结合。② 芳香环的羟基化。③ 左旋体向右旋体的生物转化。实验发现第1种代谢途径不具有种属差异性,而后2种的种属差异性较大。例如酮洛芬在大鼠体内的生物转化率高达80%,而在人体内这2种代谢途径不发生或很少见。
右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出,当18名健康受试者po 37 mg右旋酮洛芬氨丁三醇(相当于25 mg游离酸)时,12 h后即有70%～80%的药物在尿中出现,其中有80%以上与葡萄糖醛酸结合〔3〕。
2 立体选择性药效学性质
酮洛芬对COX-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验表明,右旋体抑制COX-1的IC50值为0.0001～0.8 μmol/L,而左旋体的IC50是右旋体的30～>5000倍,认为是左旋体中含有微量的右旋体成分导致的(≈0.5%)〔4〕。
, 百拇医药
Carabaza A 等〔5〕研究了酮洛芬对COX-2的抑制作用,他们采用了3种不同的体外模型:豚鼠全血,脂多糖(LPS)诱导的人体单核细胞以及从绵羊胎盘中提取的COX-2。将其结果同对COX-1抑制的3种平行的体外模型即豚鼠凝血、人多核白细胞以及从公羊贮精囊中提取的COX-1进行比较。结果发现,在全血模型中,右旋体对2种同工酶具有同样的活性,但是对COX-2的抑制作用更强,其IC50为0.024 μmol/L,相比之下,左旋体在很高浓度时(>1 μmol/L)只能产生40%的抑制作用,同样地被认为与其含有微量的右旋体有关。另外他们还观察了对完整细胞COX-2的抑制作用,发现右旋体对单核细胞COX-2的抑制IC50为2～25 μmol/L,是左旋体的100～500倍。因此可以推断出,手性的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用有一定的选择性,以前所观察到的外消旋体对COX-2抑制作用是由右旋体产生的。
NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性〔6〕,尤以老年人以及长期用药者最常见。最严重的不良反应是胃肠道出血,另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。这些不良反应认为是与其抑制胃肠道PG的合成有关。研究表明,右旋体单剂量口服(1.5～6 mg/kg)对大鼠胃粘膜的损害与外消旋体(3～12 mg/kg)相比没有显著的差别,而重复使用(5 d)右旋体的毒性比外消旋体少。单剂量口服10～20 mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响,而20～40 mg/kg的外消旋体对小肠和盲肠粘膜有明显的损害,这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的，其机理未明,因为单剂量口服20 mg/kg的左旋体对盲肠没有什么影响,对小肠的影响也很小。
, 百拇医药
3 右旋酮洛芬的临床前景
当今,发达国家对单一对映体的开发极为重视,大多数制药公司开始考虑在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早在1992年就发布了有关手性药物的指导原则,今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他们的活性是外消旋体的2倍,所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用,这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。
综上所述,右旋酮洛芬氨丁三醇活性比游离酸高,其Cmax比游离酸高,Tmax比游离酸小,利于急性锐痛的治疗。另外其对胃肠道的毒性比游离酸小,具有广阔的临床应用前景。参考文献
, 百拇医药 1 Jamali F,Beocks DR.Clincial pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet,1990,19(1)∶197
2 Delbarre F,Roucayrol JC,Amor B,et al.Pharmacokintic study of ketoprofen in man using the tritiated compound.Scand J Rheumatol,1996,14(Suppl)∶S45
3 Evans AM.Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokintics of chiral NSAIDs.Eur J Clin Pharmacol,1992,42(1)∶237
4 Suesa N,Fernandz MF,Gutierrez M，et al.Stereoselective cyclooxygenase inhibition in cellular models by the enantioselective of ketoprofen.Chirality,1993,5(2)∶589
5 Carabaza A ,Cabre F,Rotllan E，et al.Stereoselective inhibition of inducible cyclooxygenase by chiral NSAIDs.J Clin Pharmacol,1994,34(4)∶1042
6 Mauleon D,Artigas R,Carcia ML,et al.Preclinical and clinical development of dexketoprofen.Drugs,1996,52(Suppl 5)∶S24
(收稿：1997—09—08 修回：1998—05—06), 百拇医药
单位：(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
关键词：酮洛芬；右旋酮洛芬；药动学；药效学
中国新药杂志980503 摘要 目的:综述右旋酮洛芬立体选择性药动学和药效学性质。方法:从药动学、抗炎、镇痛及胃肠道毒副作用等几个方面介绍。结果:po 12.5 mg或25 mg右旋酮洛芬氨丁三醇与po 25 mg或50 mg的酮洛芬的相对生物活性是相同的,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收,Tmax为0.25～0.75 h,而酮洛芬的Tmax为0.5～3 h,右旋酮洛芬的抗炎镇痛作用与2倍量的酮洛芬相同，左旋体的活性很低。结论:酮洛芬的抗炎镇痛作用是右旋体导致的,左旋体几乎无活性。
THE PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC
, 百拇医药
PROPERTIES OF DEXKETOPROFEN
Mei Zhinan，Pei Xiaoping，Cai Hongsheng
(Department of Pharmacy,The First Hospital Affiliated
of Hubei Medicial University，Wuhan 430060)
ABSTRACT OBJECTIVE:The stereoselective pharmacokinetic and pharmacodyamic properties of dexketoprofen were described.METHODS:They were introduced from the aspects of pharmacokinetic,anti-inflammatory potency,analgesic efficacy,and gastrointestinal toxicity.RESULTS:The relative bioavailability of 12.5 mg and 25 mg oral dexketoprofen trometamol is similar to that of 25 mg and 50mg racemic product but the former is absorbed more rapidly than the latter with a Tmax of 0.25 to 0.75 h for the former and a Tmax of 0.5 to 3 h for the latter.The anti-inflammatory and analgesic effect of the dextroisomer was as potency as twice of the racemic isomer but the R(-)-enantiomer has much lower potency.CONCLUSION:The anti-inflammatory and analgesic effect of ketoprofen is due to its dextroisomer and the levoisomer almost has no such effect.
, 百拇医药
KEY WORDS Ketoprofen；Dexketoprofen；Pharmacokinetic；Pharmacodynamic
酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs),此类药物均具有一个手性中心,一般都以外消旋体的形式供临床使用,然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用,左旋体几乎没有药理活性。国外学者对开发他们的单一对映体以减少药物的剂量,同时有可能降低药物的毒副作用进行了研究。右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。我们对其药动学和药效学性质进行综合报道。
1 立体选择性药动学性质
国外学者为了评价酮洛芬和右旋酮洛芬的药动学性质进行了2次单剂量实验。第1次是对18名健康受试者进行的交叉随机试验,po 25 mg右旋酮洛芬游离酸或氨丁三醇盐胶囊(不含赋形剂)和50 mg酮洛芬游离酸胶囊,结果发现,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收(Tmax 为0.25～0.75 h),而右旋酮洛芬游离酸和酮洛芬中的右旋体吸收较慢，且个体差异较大(Tmax为0.5～3 h),三者右旋体的Cmax分别为:(3.71±0.72),(2.02±0.70),(2.72±1.25)mg/L,可是他们的相对生物活性(以AUC计算)是相同的。第2次试验是将2种剂量的右旋酮洛芬氨丁三醇(分别相当于12.5 mg和50 mg的游离酸)与对应剂量的酮洛芬游离酸进行比较,其药动学参数如表1所示。
, 百拇医药
表1 右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬的药动学参数
右旋酮洛芬氨丁三醇
酮洛芬
25 mg片剂
12.5 mg片剂
50 mg胶囊
25 mg片剂
AUC0～10(mg*h/L)
4.03±1.17
1.66±0.43
4.51±1.09
, 百拇医药
1.41±0.36
Cmax(mg/L)
3.10±1.04
1.38±0.42
2.10±0.70
1.11±0.28
Tmax(h)
0.50(0.25～1.0)
0.5(0.25～1.0)
1.25(0.5～3.0)
0.75(0.25～2.5)
, 百拇医药
一般认为,这类药物的消旋体有3种主要的代谢途径〔1，2〕：① 与酰基葡萄糖醛酸结合。② 芳香环的羟基化。③ 左旋体向右旋体的生物转化。实验发现第1种代谢途径不具有种属差异性,而后2种的种属差异性较大。例如酮洛芬在大鼠体内的生物转化率高达80%,而在人体内这2种代谢途径不发生或很少见。
右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出,当18名健康受试者po 37 mg右旋酮洛芬氨丁三醇(相当于25 mg游离酸)时,12 h后即有70%～80%的药物在尿中出现,其中有80%以上与葡萄糖醛酸结合〔3〕。
2 立体选择性药效学性质
酮洛芬对COX-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验表明,右旋体抑制COX-1的IC50值为0.0001～0.8 μmol/L,而左旋体的IC50是右旋体的30～>5000倍,认为是左旋体中含有微量的右旋体成分导致的(≈0.5%)〔4〕。
, 百拇医药
Carabaza A 等〔5〕研究了酮洛芬对COX-2的抑制作用,他们采用了3种不同的体外模型:豚鼠全血,脂多糖(LPS)诱导的人体单核细胞以及从绵羊胎盘中提取的COX-2。将其结果同对COX-1抑制的3种平行的体外模型即豚鼠凝血、人多核白细胞以及从公羊贮精囊中提取的COX-1进行比较。结果发现,在全血模型中,右旋体对2种同工酶具有同样的活性,但是对COX-2的抑制作用更强,其IC50为0.024 μmol/L,相比之下,左旋体在很高浓度时(>1 μmol/L)只能产生40%的抑制作用,同样地被认为与其含有微量的右旋体有关。另外他们还观察了对完整细胞COX-2的抑制作用,发现右旋体对单核细胞COX-2的抑制IC50为2～25 μmol/L,是左旋体的100～500倍。因此可以推断出,手性的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用有一定的选择性,以前所观察到的外消旋体对COX-2抑制作用是由右旋体产生的。
NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性〔6〕,尤以老年人以及长期用药者最常见。最严重的不良反应是胃肠道出血,另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。这些不良反应认为是与其抑制胃肠道PG的合成有关。研究表明,右旋体单剂量口服(1.5～6 mg/kg)对大鼠胃粘膜的损害与外消旋体(3～12 mg/kg)相比没有显著的差别,而重复使用(5 d)右旋体的毒性比外消旋体少。单剂量口服10～20 mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响,而20～40 mg/kg的外消旋体对小肠和盲肠粘膜有明显的损害,这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的，其机理未明,因为单剂量口服20 mg/kg的左旋体对盲肠没有什么影响,对小肠的影响也很小。
, 百拇医药
3 右旋酮洛芬的临床前景
当今,发达国家对单一对映体的开发极为重视,大多数制药公司开始考虑在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早在1992年就发布了有关手性药物的指导原则,今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他们的活性是外消旋体的2倍,所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用,这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。
综上所述,右旋酮洛芬氨丁三醇活性比游离酸高,其Cmax比游离酸高,Tmax比游离酸小,利于急性锐痛的治疗。另外其对胃肠道的毒性比游离酸小,具有广阔的临床应用前景。参考文献
, 百拇医药 1 Jamali F,Beocks DR.Clincial pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet,1990,19(1)∶197
2 Delbarre F,Roucayrol JC,Amor B,et al.Pharmacokintic study of ketoprofen in man using the tritiated compound.Scand J Rheumatol,1996,14(Suppl)∶S45
3 Evans AM.Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokintics of chiral NSAIDs.Eur J Clin Pharmacol,1992,42(1)∶237
4 Suesa N,Fernandz MF,Gutierrez M，et al.Stereoselective cyclooxygenase inhibition in cellular models by the enantioselective of ketoprofen.Chirality,1993,5(2)∶589
5 Carabaza A ,Cabre F,Rotllan E，et al.Stereoselective inhibition of inducible cyclooxygenase by chiral NSAIDs.J Clin Pharmacol,1994,34(4)∶1042
6 Mauleon D,Artigas R,Carcia ML,et al.Preclinical and clinical development of dexketoprofen.Drugs,1996,52(Suppl 5)∶S24
(收稿：1997—09—08 修回：1998—05—06), 百拇医药