美拉托宁的生理和药理作用
作者：薛启冥
单位：(首都医科大学附属北京友谊医院神经内科，北京 100050)
关键词：美拉托宁；松果体激素；昼夜循回节律；睡眠障碍
美拉托宁的生理和药理作用
摘要 综述新药美拉托宁的生物合成和代谢，生理功能(包括作为昼夜循回的生物学指标、睡眠调节、季节节律调节、影响其分泌的各种因素等)，药理作用(包括各型睡眠障碍、神经-精神疾病、防止衰老与延年及其他)等。
PHYSIOLOGICAL AND PHARMACOLOGICAL ACTIONS OF MELATONIN
Xue Qiming
(Department of Neurology ,Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
, 百拇医药
ABSTRACT The biosynthesis and metabolic,physiological and pharmacological actions of melatonin were reviewed.
KEY WORDS Melatonin;Pineal hormone;Circadian rhythm;Sleep disorders
美拉托宁(melatonin,MT)从40年前就已经被分离、鉴定和人工合成(Lerner,1958)，它是由脑中松果体细胞所分泌的一种激素，在哺乳动物体中有调控毛皮色素的数量和昼夜循回节律(觉醒-睡眠周期)的作用，故而又名褪黑激素〔1，2〕。为了明确这一物质的生理、药理和临床应用的范围，作者搜集了近年的国外文献作一简要介绍，以供国内临床医生们参考。
1 生物合成和代谢〔1〕
, 百拇医药
己知MT来源于体内的必需氨基酸——色氨酸，由脑中的松果体细胞摄入后，先经过色氨酸羟化酶生或5-羟色氨酸(5-HTP)，再由芳基氨基酸脱羧酶(AA-DC)的作用生成5-羟色胺(5-HT)。5-HT 是一种重要的神经递质，能参与动物和人脑中多种生理活动和精神活动。松果体内的5-HT又经另一种限速酶芳基烷胺乙酰转移酶(AAA-AT)的作用转化为N-乙酰-5-HT。再由羟基吲哚氧位甲基转移酶(HIOMT)的催化才生成MT(5-甲氧基-N-乙酰吲哚乙胺)〔1〕。结构式如下。
MT是一种高度脂溶和水溶性化合物。在成年健康人血浆中约含有60～70 pg/ml(范围0～250 pg/ml),但昼夜的差异很大[3]。中午和下午时含量最少(<10 pg/ml)，下午8～11时逐渐升高，午夜1～5时达最高值。口服2～5 mg的MT后，约在60 min后血浆浓度达到峰值，并可维持高于正常的浓度约3～5 h。t1/2呈双相性(3 min和45 min)。在肝脏解毒后，MT 以硫氧化 MT 的形式从尿中排出，但有时也有约1%MT可直接在尿中发现〔2〕。
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2 生理功能
2.1 昼夜循回节律的生物学指标〔3〕 目前已经明确调控昼夜循回节律的起步点在下丘脑的视交叉上核〔2〕。该核可以通过多突触途径由颈上神经的交感性投射纤维终止于松果体，并刺激松果体细胞的β1-肾上腺能受体以触发上述的4种酶促反应在夜间合成 MT。据测定松果体分泌MT的速率约为29mg/d[3]。
由于MT的分泌有明显昼夜差异，因此已被公认为检测昼夜循回节律的生物学指标，包括血浆浓度，24h尿中MT代谢物浓度和唾液中含量。而且MT昼夜不同变化，与体温变化和皮质醇从尿中排出的量等都密切相关。MT代谢物SOMT在血浆中的浓度平均为80～100pg/ml,其中有70%以上从尿中排出〔3，4〕。
2.2 MT与睡眠调节〔5〕 人类睡眠的时间选择和松果体分泌活动的时限相符合，同样血循环中的MT水平也和睡眠的倾向性相关。因而MT似乎能调节机体的昼夜循回节律，使觉醒-睡眠周期与松果体分泌活动同步化。已知在黑夜中的光线刺激可迅速抑制松果体的分泌和MT水平，但即使是盲人或全盲动物也具有24 h为一周期的昼夜循回节律，在排除光线刺激以外的因素中，他们的觉醒-睡眠周期也完全与MT水平有关〔13〕。此外，在白班/夜班经常轮换的工人、长期幽闭在黑暗洞穴的志愿者，长途飞行的乘客等人群中，也有证据说明其觉醒-睡眠周期和睡眠倾向性也主要与MT的调节功能密切相关〔4，5〕。
, 百拇医药
2.3 MT与季节节律 有人发现居住在北极的人群在冬季期间血浆MT节律有明显的时相延迟，认为MT分泌可能与季节周期有关。在对一群长期居住在黑暗洞穴的志愿者的实验中，也发现在每天14h的黑暗环境中，MT的分泌明显增多。而在10h以下的完全黑暗环境中则明显下降〔4，6〕。提示MT与季节的节律相关性可能与日照的时间有关。
2.4 影响MT分泌的因素〔7〕 在诸多因素中，生理因素的影响有明显规律性。胎儿在第9～12周胎龄时，母体中的MT就可透过胎盘并作为一种同步化刺激，促进胎儿昼夜节律的生成。出生后3～5岁时MT水平即逐渐增高，到少年及青年期已达最高值，在进入老年期后可逐渐下降。在药物方面，神经阻断剂(氯丙嗪等)、补骨脂类、去甲肾上腺素摄入抑制物、5-HT摄入抑制物等能促进MT分泌。而β-肾上腺能拮抗剂(如心得安等)、单胺类递质消耗剂(如蛇草素等)、苯二氮 类、非固醇类抗炎症药(如消炎痛)以及色氨酸摄入不足可抑制MT分泌。在病理状态下，据报告在松果体疾病〔7，8〕、肝硬变和冠心病时可见MT在夜间水平低下，肾功能不全时也可影响MT及其代谢物在尿中的浓度。尤其是在各种中枢神经系统病变，如急性脑出血或缺血性梗塞[8]、脑动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血、慢性酒癖[9]、下丘脑肿瘤、脑干变性或多系统变性、直立性低血压及Shy-Drager症候群、糖尿病性自主神经病、脊髓横贯性损伤及颈交感神经节损伤等，都可见到MT分泌谱异常、夜间水平低下或消失等现象〔4〕。
, 百拇医药
3 药理作用与临床应用
迄今有关在临床方面系统地研究MT的详细报告还不多，多数集中在治疗睡眠障碍和昼夜节律失调方面。
3.1 睡眠障碍〔5，11，15〕 通常按药理作用的差别可将改善睡眠的药分为两类。一类是在机体的内衡性冲动还不充分时，为了某种需要而诱导及维持睡眠状态的物质称为催眠药(如巴比妥酸类)。另一类是重新安排昼夜节律的时相，以促进在需要的时间内产生睡眠倾向的称为生物时相药(Chronobiotic agent)〔4〕。MT属于后一类。从文献资料看来，MT的主要药理作用是促进生理性睡眠的冲动(睡意和疲倦感)，改善睡眠的质量和改变脑电图活动(促进睡眠纺缍波型的生成)等〔10〕。尤其对长途喷气飞机旅行所致的时差，长期夜间工作者，白班/夜班轮班交替的工人，异常睡眠时相综合征(昼夜颠倒或错乱)以及盲人的睡眠节律等具有较明显的效果〔11，15〕。在改善长途飞行(尤其是从西向东)所致白天清醒状态和生理性节律的再建也有一定的疗效〔12〕。有人用安慰剂对照法，证实对某些长期夜间工作者的白天睡眠和夜间觉醒程度都有所改善。对长期性失眠的应用中，也有人见有夜间睡眠改善，白天觉醒程度提高，劳动效率改善的报告〔12，15〕。但仅有部分有效。因此不能认为MT是促进各种失眠状态好转的药〔4〕。此外，MT对儿童的睡眠问题无效，尤其对具有神经系统或智能缺陷者不起作用。 对于老年人的睡眠障碍，包括潜伏期延长、夜间多次觉醒、睡眠深度减少和睡眠质量差等，服用MT后仅有部分人认为有所帮助〔14〕。
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3.2 神经-精神病〔4〕 虽然从动物实验中提示MT有保护神经元对于兴奋性氨基酸释放过度或细胞内Ca2+超载的作用，在上述多种神经疾病时也可测到血浆中MT浓度下降或节律紊乱等。但实际上应用于治疗神经变性病或其他病因的神经损害尚未见到有效的报告。曾有人认为MT有自由基清扫剂的作用而应用于急性脑缺血的辅助治疗，也未能见有确切的效果。
精神病方面，在重症忧郁症、神经性厌食症病人有血MT下降，精神分裂症病人夜间MT水平下降等现象。但用于上述病人的治疗结果尚未见到。仅有与季节有关的情感性精神病在冬季情绪低落，应用MT后有明显好转〔4，11〕。
3.3 衰老与长寿 机体老化以后松果体的功能也相应下降，提示MT可能在衰老过程中也起一定的作用。动物实验已有应用MT可延长小鼠寿命的报告，老年小鼠在接受青年鼠松果体的移植后，其自然寿命明显延长。但人类寿命是否与MT有关尚待长期科学性研究。
, 百拇医药
3.4 其他 在细胞培养实验中，发现CD4+型T淋巴细胞具有与MT特异性高亲和力结合部位。在人的淋巴细胞培养时加入MT能抑制5-脂加氧酶的基因表达。提示MT可能通过该受体的结合发挥免疫调节的功能〔8〕。另一方面，鼠类在松果体切除后，发生实验性乳癌的频度增大。在人类乳腺癌细胞株培养中，发现MT有抑制癌细胞活性的功能。但对于临床病人的研究尚未有报告。
总之，从现有的资料来分析，美拉托宁可认为是针对睡眠障碍和昼夜循回节律紊乱有一定效果的生理性物质，几乎无毒副作用〔16〕。在对上述适应症的病人可以推广应用。而其他有关神经变性病、精神忧郁、防止衰老、延长寿命等推测，尚待今后进一步研究证实。
参考文献
1 薛启(艹)/(冥).神经系统的生理和病理化学.第2版.北京：科学出版社，1992.210～211
, 百拇医药
2 Arendt J,ed.Melatonin and the pineal gland.lst ed London:Chapman&Hall,1995.235～237
3 Lewy AJ,Sack RL,Ahmed S,et al.The influence of melatonin on the human circadian clock .In:Fraschini F,Reiter R,Stankov B,eds.The pineal gland and its hormones. lst ed New York:Plenum Press,1995.932～938
4 Penev PD,Zee PC.Melatonin:a clinical perspective.Ann Neurol,1997,42(4)∶545
5 Dawson D,Encel N.Melatonin and sleep in humans.J Pineal Res,1993,15(1)∶1
, http://www.100md.com
6 Ellis CM,Lemmens G,Parkes JD.Melatonin and insomnia.J Sleep Res,1996,5(1)∶61
7 Kenneway DJ,Gable FC,Stamp GE.Factors influencing the development of melatonin rhythmicity in humans.J Clin Endocrinol Metab,1996,81(5)∶1525
8 Fiorina P,Latthuada G,Ponari O,et al.Impaired nocturnal melatonin secretion and changes of immunological status in ischemic stroke patients.Lancet,1996,347(5)∶692
9 Ekman AC,Leppaluoto J,Huttrnen P,et al.Ethanol inhibits melatonin secretion in healthy volunteers in a dose-dependent randomized double blind cross-over study.J Clin Endocrinol Metab,1993,7(6)∶780
, 百拇医药
10 Cajochen C,Krauchi K,Von Arx MA,et al.Daytime melatonin administration enhances sleepiness and theta/alpha activity in waking EEG.Neurosci Lett,1996,207(2)∶209
11 Wurtman RJ,Zhdanova IV.Improvement of sleep quality by melatonin.Lancet,1995,346(12)∶1491
12 Mac Falane JG,Cleghorn JM,Brown GM,et al.The effects of exogenous melatonin on the total sleep time and daytime alertness of chronic insomnics.Biol Psychiatry， 1991,30(3)∶371
, http://www.100md.com
13 Lockley S ,Tabandeh H,Skene D,et al.Day-time naps and melatonin in blind people.Lancet，1995,346(12)∶1491
14 Haimov I,Lavie P,Lauden M,et al.Melatonin replacement theratpy of elderly insomniacs.Sleep,1995,18(4)∶598
15 Huether G.Melatonin as an antiaging drug :facts and fantacy.Gerontology,1996,42(1)∶87
16 Garfinkel D,Lauden M,Nof D,et al.Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin.Lancet,1995,346(4)∶541
17 Zhdanova IV,Wurtman RJ,Lynch HJ,et al.Sleep-inducing effects of low doses of melatonin ingested in the evening.Clin Pharmacol Therapy,1995,57(4)∶552
(收稿：1997—12—01 修回：1998—06—15), 百拇医药
单位：(首都医科大学附属北京友谊医院神经内科，北京 100050)
关键词：美拉托宁；松果体激素；昼夜循回节律；睡眠障碍
美拉托宁的生理和药理作用
摘要 综述新药美拉托宁的生物合成和代谢，生理功能(包括作为昼夜循回的生物学指标、睡眠调节、季节节律调节、影响其分泌的各种因素等)，药理作用(包括各型睡眠障碍、神经-精神疾病、防止衰老与延年及其他)等。
PHYSIOLOGICAL AND PHARMACOLOGICAL ACTIONS OF MELATONIN
Xue Qiming
(Department of Neurology ,Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
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ABSTRACT The biosynthesis and metabolic,physiological and pharmacological actions of melatonin were reviewed.
KEY WORDS Melatonin;Pineal hormone;Circadian rhythm;Sleep disorders
美拉托宁(melatonin,MT)从40年前就已经被分离、鉴定和人工合成(Lerner,1958)，它是由脑中松果体细胞所分泌的一种激素，在哺乳动物体中有调控毛皮色素的数量和昼夜循回节律(觉醒-睡眠周期)的作用，故而又名褪黑激素〔1，2〕。为了明确这一物质的生理、药理和临床应用的范围，作者搜集了近年的国外文献作一简要介绍，以供国内临床医生们参考。
1 生物合成和代谢〔1〕
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己知MT来源于体内的必需氨基酸——色氨酸，由脑中的松果体细胞摄入后，先经过色氨酸羟化酶生或5-羟色氨酸(5-HTP)，再由芳基氨基酸脱羧酶(AA-DC)的作用生成5-羟色胺(5-HT)。5-HT 是一种重要的神经递质，能参与动物和人脑中多种生理活动和精神活动。松果体内的5-HT又经另一种限速酶芳基烷胺乙酰转移酶(AAA-AT)的作用转化为N-乙酰-5-HT。再由羟基吲哚氧位甲基转移酶(HIOMT)的催化才生成MT(5-甲氧基-N-乙酰吲哚乙胺)〔1〕。结构式如下。
MT是一种高度脂溶和水溶性化合物。在成年健康人血浆中约含有60～70 pg/ml(范围0～250 pg/ml),但昼夜的差异很大[3]。中午和下午时含量最少(<10 pg/ml)，下午8～11时逐渐升高，午夜1～5时达最高值。口服2～5 mg的MT后，约在60 min后血浆浓度达到峰值，并可维持高于正常的浓度约3～5 h。t1/2呈双相性(3 min和45 min)。在肝脏解毒后，MT 以硫氧化 MT 的形式从尿中排出，但有时也有约1%MT可直接在尿中发现〔2〕。
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2 生理功能
2.1 昼夜循回节律的生物学指标〔3〕 目前已经明确调控昼夜循回节律的起步点在下丘脑的视交叉上核〔2〕。该核可以通过多突触途径由颈上神经的交感性投射纤维终止于松果体，并刺激松果体细胞的β1-肾上腺能受体以触发上述的4种酶促反应在夜间合成 MT。据测定松果体分泌MT的速率约为29mg/d[3]。
由于MT的分泌有明显昼夜差异，因此已被公认为检测昼夜循回节律的生物学指标，包括血浆浓度，24h尿中MT代谢物浓度和唾液中含量。而且MT昼夜不同变化，与体温变化和皮质醇从尿中排出的量等都密切相关。MT代谢物SOMT在血浆中的浓度平均为80～100pg/ml,其中有70%以上从尿中排出〔3，4〕。
2.2 MT与睡眠调节〔5〕 人类睡眠的时间选择和松果体分泌活动的时限相符合，同样血循环中的MT水平也和睡眠的倾向性相关。因而MT似乎能调节机体的昼夜循回节律，使觉醒-睡眠周期与松果体分泌活动同步化。已知在黑夜中的光线刺激可迅速抑制松果体的分泌和MT水平，但即使是盲人或全盲动物也具有24 h为一周期的昼夜循回节律，在排除光线刺激以外的因素中，他们的觉醒-睡眠周期也完全与MT水平有关〔13〕。此外，在白班/夜班经常轮换的工人、长期幽闭在黑暗洞穴的志愿者，长途飞行的乘客等人群中，也有证据说明其觉醒-睡眠周期和睡眠倾向性也主要与MT的调节功能密切相关〔4，5〕。
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2.3 MT与季节节律 有人发现居住在北极的人群在冬季期间血浆MT节律有明显的时相延迟，认为MT分泌可能与季节周期有关。在对一群长期居住在黑暗洞穴的志愿者的实验中，也发现在每天14h的黑暗环境中，MT的分泌明显增多。而在10h以下的完全黑暗环境中则明显下降〔4，6〕。提示MT与季节的节律相关性可能与日照的时间有关。
2.4 影响MT分泌的因素〔7〕 在诸多因素中，生理因素的影响有明显规律性。胎儿在第9～12周胎龄时，母体中的MT就可透过胎盘并作为一种同步化刺激，促进胎儿昼夜节律的生成。出生后3～5岁时MT水平即逐渐增高，到少年及青年期已达最高值，在进入老年期后可逐渐下降。在药物方面，神经阻断剂(氯丙嗪等)、补骨脂类、去甲肾上腺素摄入抑制物、5-HT摄入抑制物等能促进MT分泌。而β-肾上腺能拮抗剂(如心得安等)、单胺类递质消耗剂(如蛇草素等)、苯二氮 类、非固醇类抗炎症药(如消炎痛)以及色氨酸摄入不足可抑制MT分泌。在病理状态下，据报告在松果体疾病〔7，8〕、肝硬变和冠心病时可见MT在夜间水平低下，肾功能不全时也可影响MT及其代谢物在尿中的浓度。尤其是在各种中枢神经系统病变，如急性脑出血或缺血性梗塞[8]、脑动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血、慢性酒癖[9]、下丘脑肿瘤、脑干变性或多系统变性、直立性低血压及Shy-Drager症候群、糖尿病性自主神经病、脊髓横贯性损伤及颈交感神经节损伤等，都可见到MT分泌谱异常、夜间水平低下或消失等现象〔4〕。
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3 药理作用与临床应用
迄今有关在临床方面系统地研究MT的详细报告还不多，多数集中在治疗睡眠障碍和昼夜节律失调方面。
3.1 睡眠障碍〔5，11，15〕 通常按药理作用的差别可将改善睡眠的药分为两类。一类是在机体的内衡性冲动还不充分时，为了某种需要而诱导及维持睡眠状态的物质称为催眠药(如巴比妥酸类)。另一类是重新安排昼夜节律的时相，以促进在需要的时间内产生睡眠倾向的称为生物时相药(Chronobiotic agent)〔4〕。MT属于后一类。从文献资料看来，MT的主要药理作用是促进生理性睡眠的冲动(睡意和疲倦感)，改善睡眠的质量和改变脑电图活动(促进睡眠纺缍波型的生成)等〔10〕。尤其对长途喷气飞机旅行所致的时差，长期夜间工作者，白班/夜班轮班交替的工人，异常睡眠时相综合征(昼夜颠倒或错乱)以及盲人的睡眠节律等具有较明显的效果〔11，15〕。在改善长途飞行(尤其是从西向东)所致白天清醒状态和生理性节律的再建也有一定的疗效〔12〕。有人用安慰剂对照法，证实对某些长期夜间工作者的白天睡眠和夜间觉醒程度都有所改善。对长期性失眠的应用中，也有人见有夜间睡眠改善，白天觉醒程度提高，劳动效率改善的报告〔12，15〕。但仅有部分有效。因此不能认为MT是促进各种失眠状态好转的药〔4〕。此外，MT对儿童的睡眠问题无效，尤其对具有神经系统或智能缺陷者不起作用。 对于老年人的睡眠障碍，包括潜伏期延长、夜间多次觉醒、睡眠深度减少和睡眠质量差等，服用MT后仅有部分人认为有所帮助〔14〕。
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3.2 神经-精神病〔4〕 虽然从动物实验中提示MT有保护神经元对于兴奋性氨基酸释放过度或细胞内Ca2+超载的作用，在上述多种神经疾病时也可测到血浆中MT浓度下降或节律紊乱等。但实际上应用于治疗神经变性病或其他病因的神经损害尚未见到有效的报告。曾有人认为MT有自由基清扫剂的作用而应用于急性脑缺血的辅助治疗，也未能见有确切的效果。
精神病方面，在重症忧郁症、神经性厌食症病人有血MT下降，精神分裂症病人夜间MT水平下降等现象。但用于上述病人的治疗结果尚未见到。仅有与季节有关的情感性精神病在冬季情绪低落，应用MT后有明显好转〔4，11〕。
3.3 衰老与长寿 机体老化以后松果体的功能也相应下降，提示MT可能在衰老过程中也起一定的作用。动物实验已有应用MT可延长小鼠寿命的报告，老年小鼠在接受青年鼠松果体的移植后，其自然寿命明显延长。但人类寿命是否与MT有关尚待长期科学性研究。
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3.4 其他 在细胞培养实验中，发现CD4+型T淋巴细胞具有与MT特异性高亲和力结合部位。在人的淋巴细胞培养时加入MT能抑制5-脂加氧酶的基因表达。提示MT可能通过该受体的结合发挥免疫调节的功能〔8〕。另一方面，鼠类在松果体切除后，发生实验性乳癌的频度增大。在人类乳腺癌细胞株培养中，发现MT有抑制癌细胞活性的功能。但对于临床病人的研究尚未有报告。
总之，从现有的资料来分析，美拉托宁可认为是针对睡眠障碍和昼夜循回节律紊乱有一定效果的生理性物质，几乎无毒副作用〔16〕。在对上述适应症的病人可以推广应用。而其他有关神经变性病、精神忧郁、防止衰老、延长寿命等推测，尚待今后进一步研究证实。
参考文献
1 薛启(艹)/(冥).神经系统的生理和病理化学.第2版.北京：科学出版社，1992.210～211
, 百拇医药
2 Arendt J,ed.Melatonin and the pineal gland.lst ed London:Chapman&Hall,1995.235～237
3 Lewy AJ,Sack RL,Ahmed S,et al.The influence of melatonin on the human circadian clock .In:Fraschini F,Reiter R,Stankov B,eds.The pineal gland and its hormones. lst ed New York:Plenum Press,1995.932～938
4 Penev PD,Zee PC.Melatonin:a clinical perspective.Ann Neurol,1997,42(4)∶545
5 Dawson D,Encel N.Melatonin and sleep in humans.J Pineal Res,1993,15(1)∶1
, http://www.100md.com
6 Ellis CM,Lemmens G,Parkes JD.Melatonin and insomnia.J Sleep Res,1996,5(1)∶61
7 Kenneway DJ,Gable FC,Stamp GE.Factors influencing the development of melatonin rhythmicity in humans.J Clin Endocrinol Metab,1996,81(5)∶1525
8 Fiorina P,Latthuada G,Ponari O,et al.Impaired nocturnal melatonin secretion and changes of immunological status in ischemic stroke patients.Lancet,1996,347(5)∶692
9 Ekman AC,Leppaluoto J,Huttrnen P,et al.Ethanol inhibits melatonin secretion in healthy volunteers in a dose-dependent randomized double blind cross-over study.J Clin Endocrinol Metab,1993,7(6)∶780
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10 Cajochen C,Krauchi K,Von Arx MA,et al.Daytime melatonin administration enhances sleepiness and theta/alpha activity in waking EEG.Neurosci Lett,1996,207(2)∶209
11 Wurtman RJ,Zhdanova IV.Improvement of sleep quality by melatonin.Lancet,1995,346(12)∶1491
12 Mac Falane JG,Cleghorn JM,Brown GM,et al.The effects of exogenous melatonin on the total sleep time and daytime alertness of chronic insomnics.Biol Psychiatry， 1991,30(3)∶371
, http://www.100md.com
13 Lockley S ,Tabandeh H,Skene D,et al.Day-time naps and melatonin in blind people.Lancet，1995,346(12)∶1491
14 Haimov I,Lavie P,Lauden M,et al.Melatonin replacement theratpy of elderly insomniacs.Sleep,1995,18(4)∶598
15 Huether G.Melatonin as an antiaging drug :facts and fantacy.Gerontology,1996,42(1)∶87
16 Garfinkel D,Lauden M,Nof D,et al.Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin.Lancet,1995,346(4)∶541
17 Zhdanova IV,Wurtman RJ,Lynch HJ,et al.Sleep-inducing effects of low doses of melatonin ingested in the evening.Clin Pharmacol Therapy,1995,57(4)∶552
(收稿：1997—12—01 修回：1998—06—15), 百拇医药