抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡研究进展
作者：丁勤学 刘耕陶
单位：(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050)
关键词：活性氧；抗氧化剂；胃十二指肠溃疡
中国新药杂志980604 摘要 目的：阐述活性氧在胃十二指肠溃疡发病过程中的作用以及临床应用抗氧化剂预防和治疗该病的可能性。方法：归纳活性氧以及抗氧化剂在多种类型胃溃疡中的作用。结果与结论：活性氧与许多类型胃溃疡有关，抗氧化剂对这类胃十二指肠溃疡有治疗价值。
PROGRESS IN RESEARCH ON TREATMENT OF GASTRODUODENAL
ULCERS BY ANTIOXIDANTS
Ding Qinxue,Liu Gengtao
, http://www.100md.com
(Department of Pharmacology,Institute of Materia Medica,Peking Union
Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To illustrate the roles of reactive oxygen species in the incidence of gastro duodenal ulcer and the potential possibility of antioxidants inprevention and treatment of the disease.METHODS:The effects of reactive oxygen species and antioxidants on gastroduodenal ulcers were summerized.RESULTS AND CONCLUSION:Reactive oxygen species are closely related to many gastroduodenal ulcers and antioxidants are valuable in treatment of these diseases.
, 百拇医药
KEY WORDS Reactive oxygen species；Antioxidants；Gastric and duodenal ulcer
通常认为胃十二指肠溃疡发病机制是由于机体自身抗溃疡因子(包括粘膜屏障、前列腺素E等)和致溃疡因子(包括胃酸、胃蛋白酶等)平衡失调所致。近年来研究表明，活性氧，包括超氧阴离子(O2*-)，过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH*)等一类化学性质较为活泼的小分子与胃十二指肠溃疡，包括消化性溃疡和应激性溃疡发病有关。抗氧化剂通过直接清除过量自由基或者抑制体内自由基生成，增强机体抗氧化能力，保护其免遭自由基伤害。本文就活性氧与胃十二指肠溃疡发病关系以及抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡有关文献作简要综述，以期从新的角度加深对这一常见疾病发病机理的认识，同时探索抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡潜在用途。
1 活性氧与胃十二指肠溃疡
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体内活性氧产生有多种途径，如黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶(X/XO)，细胞膜NAD(P)H氧化酶，线粒体内膜呼吸链等。外源性物质经机体代谢也可能产生活性氧等中间代谢物。活性氧与不同类型的溃疡，如消化性溃疡，包括非甾体类抗炎药(NSAID)引发的溃疡，乙醇引起的溃疡，幽门螺杆菌(Hp)导致的溃疡等以及应激性溃疡，包括各种刺激如创伤、休克、紧张等因素引起的溃疡有着程度不同的联系。
NSAID是花生四烯酸(AA)代谢过程中环氧酶(CO)抑制剂，它对胃上皮细胞作用包括① 抑制CO活性，减少PGE合成；② 由于CO被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，AA经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4、LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2*-、H2O2等活性氧，损伤粘膜细胞[1]。PGE不仅是胃粘膜直接保护因子，也是中性粒细胞激活和粘连抑制剂，PGE合成减少进一步增强LTB4的中性粒细胞激活功能，加重粘膜细胞损伤。另外LTB4中性粒细胞聚集作用可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞堵塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成XO，产生O2*-，H2O2等[2，3]。肽白三烯LTC4、LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成胃粘膜损伤[4]。
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乙醇型溃疡如何产生活性氧目前尚不完全清楚。实验表明，别嘌呤醇明显保护乙醇引发的大鼠胃溃疡，提示X/XO系统参与产生O2*-[2]；Szelenyi[5]等认为，乙醇在胃粘膜细胞外可直接产生自由基，经紫外线照射处理的乙醇更容易生成CH3CHOH·
CH3CH2H+O2→CH3CHOH·+O2*-+H+
Hp与消化性溃疡关系密切，它在胃癌发生过程中有重要作用。Hp损伤胃粘膜机理目前不很清楚。研究表明，Hp分泌独有的蛋白酶，可分解胃粘膜蛋白；其高活性的脲酶可分解尿素产生NH3，导致胃粘膜局部区域(胃窦)pH升高，抑制线粒体呼吸和三羧酸循环。值得一提的是：Hp表面蛋白及其分泌的细菌毒素等是很强的中性粒细胞趋化因子和激活剂，大量中性粒细胞聚集并激活，释放O2*-、H2O2等。Andersen等证实，Hp感染区(胃窦)绝大部分伴有炎症细胞浸润。H2O2与CI反应生成次氯酸(HClO)，HClO与NH3反应生NH2Cl，其毒性比H2O2更强，加重胃溃疡损伤〔6〕。
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应激性胃溃疡产生包括各种刺激(冷、热、电、低血压、休克等)经大脑边缘系统和下丘脑传导到延髓和迷走神经，再沿脊髓传导到脏神经，脏神经兴奋导致胃粘膜局部毛细血管收缩，血管收缩后在与活性氧产生有关的继发生反应包括：①血管内皮细胞XD转化为XO，产生O2*-、H2O2等；②引起中性粒细胞浸润，并刺激中性粒细胞释放H2O2等[7～9]。
目前多认为应激性溃疡主要是由胃粘膜局部微循环障碍引起的。活性氧产生与释放很可能是微循环障碍引起缺血后的一个继发现象。缺血除导致活性氧产生外，其他不良后果还包括组织营养缺乏，胃粘膜抗酸能力下降，内皮素(ET)、血小板活化因子(PAF)、LTs等的释放，这些不良后果合并在一起，加重溃疡症状。
活性氧对胃组织损伤作用表现在以下几方面：① 引发细胞(质)膜脂质过氧化，导致溶酶体破裂，释放水解酶损伤细胞。② 破坏上皮细胞基底膜主要成份透明质酸。③ 超氧阴离子灭活一氧化氮(NO)，引起胃粘膜血管收缩，加重胃粘膜细胞损伤。④ 超氧阴离子抑制肉芽形成，阻碍溃疡愈合进程，见图1。
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图1 各种类型胃溃疡与活性氧关系示意图
2 抗氧化剂与胃十二指肠溃疡治疗
广义讲，所有能减轻氧应激对机体损伤的物质均归属于抗氧化剂，既包括直接自由基清除剂如还原性物质谷胱甘肽(GSH)、a-生育酚(维生素E)等，抗氧化酶类如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘酞过氧化物酶(GSH-Px)等；也包括抑制自由基生成的化合物，如铁离子络合剂去铁敏(CEF，抑制羟自由基生成)、别嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制超氧阴离子生成)。另外，某些物质如N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)能增强机体还原能力，也是抗氧化剂。抗氧化剂用于胃十二指肠溃疡实验研究和临床治疗的报道均有不少。
2.1 抗氧化剂与实验性胃十二指肠溃疡治疗
2.1.1 NSAID型溃疡 Soldato等[1]报道，前列腺素E2(PGE2)或西咪替丁对消炎痛诱发的大鼠胃溃疡无明显治疗作用。自由基清除剂氨基比林、硫脲及其衍生物NK 447以及LO抑制剂BenoxaprofenBW755等能消除溃疡症状。Pihan等[2]证实，SOD、CAT减轻阿司匹林引起的胃粘膜损伤，Vaananenn等[3]也证实SOD、CAT和铁离子络合剂DEF明显减轻消炎痛胃粘膜损伤。Pihan等在实验中还发现，别嘌呤醇对消炎痛引起的胃粘膜损害无保护作用，提示活性氧主要不是由X/XO途径产生。Wallace等[4]认为NSAID引起的胃溃疡是中性粒细胞依赖性过程。他们采用抗中性粒细胞血清引起大鼠血液中性粒细胞数减少(该血清对胃酸分泌和PG均无影响)，结果大鼠对消炎痛胃粘膜损伤有明显耐受性；另用氨甲喋呤降低血液中性粒细胞数目，同样减轻消失痛引起的胃损伤。据此推断，炎症中性粒细胞释放O2*-、H2O2等可能为活性氧主要来源。
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2.1.2 乙醇型胃溃疡 乙醇型胃溃疡与活性氧有关。Pihan等[2]发现，SOD、CAT对乙醇型大鼠胃溃疡有保护作用。Szelenyi等[6]也证实口服SOD能降低乙醇引起的胃粘膜损伤，大鼠预先给予SOD抑制剂二乙基氨荒酸盐(DDC)则加重乙醇引起粘膜损伤。羟基自由基清除剂硫脲、二甲基亚砜(DMSO，OH*清除剂)等剂量依赖地保护乙醇胃粘膜损伤。别嘌呤也有明显保护作用。Mutoh等[10]将体外培养胃粘膜细胞与乙醇温孵造成细胞损伤，培养液中加入GSH前体物NAC明显减轻细胞损伤；加入GSH清除剂二乙酰马莱酰胺(DEM)则加重细胞损伤。Wallace等[11]报道，乙醇剂量依赖性的刺激胃粘膜LTC4、LTB4合成，LT合成抑制剂BW755能明显减轻大鼠口服乙醇引起的胃粘膜损伤，可能原因是乙醇引起的细胞功能异常，导致磷脂酶激活，花生四烯酸生成增加，LTC等生成相应增加。由于LTC4等能够强烈收缩血管，引起包括活性氧在内的多种损伤因子增加，从而损害粘膜细胞。
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2.1.3 电刺激型胃溃疡 Kurose等[7]用胃动脉电刺激法制作大鼠胃溃疡模型，结果发现，大鼠经反复电刺激后胃粘膜区二氯荧光黄特异性荧光增强，显示发生脂质过氧化。别嘌呤醇能减轻电刺激胃粘膜损伤，提示XO参与活性氧形成；实验发现血液中鲁米诺依赖性化学荧光增强，提示中性粒细胞来源的氧自由基也参与胃粘膜氧化损伤。抗氧化剂α-生育酚降低化学荧光强度和脂质过氧化，同时减轻胃粘膜损伤。
2.1.4 水浸型胃溃疡 Cochran等[8]用4℃冷水浸渍大鼠制作胃溃疡模型，并给于不同剂量的羟自由基清除剂DMSO，结果显示胃溃疡数目以及溃疡程度剂量依赖性抑制。Hirota等[12]用类似动物模型发现，大鼠经水刺激后胃部出现溃疡，胃组织内源性抗氧化成分还原型谷胱甘肽水平同时降低。腹腔注射GSH明显抑制溃疡发生率。而给以GSH合成抑制剂buthionine sulfoximine(BSO)则加重胃粘膜损伤。Yoshida等[9]用沸水烫伤大鼠背部皮肤制作应激性胃溃疡模型，结果发现血液中中性粒细胞释放的H2O2等升高，胃粘膜O2*-产生增加。抗溃疡剂rebamipide对该实验性胃溃疡有保护作用，其机理可能是rebamipide①提高胃粘膜PG浓度；②维持胃粘膜SOD活性，促进O2*-歧化分解，消除自由基毒性。
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2.1.5 出血休克和缺血/再灌型胃溃疡 Perry等[14]采用猫腹腔动脉放血(血压<300 mmHg)制作出血休克型胃溃疡，结果显示别嘌呤醇、SOD、DMSO等均能有效减轻胃溃疡症状，其中DMSO效果最明显。Itoh[13]结扎大鼠胃幽门同时颈动脉放血(血压<300 mmHg)产生胃粘膜损伤，别嘌呤醇和SOD明显保护胃粘膜损伤。Oshima等[15]采用大鼠腹腔主动脉夹扎制作缺血/再灌胃溃疡模型。结果显示SOD、CAT和维生素E能减轻胃溃疡症状。Yoshikawa等[16]采用同一溃疡模型，发现模型初期胃组织内源性α-生育酚时间依赖性下降。绿茶提取物(含43%儿茶素)(O2*-、OH*清除剂)对抗胃缺血/再灌引起的胃粘膜内源性α-生育酚下降以及脂质过氧化，同时减轻溃疡程度。
2.1.6 其他 Yoshikawa等[17]应用胃局部滴注次黄嘌呤/黄嘌呤氧化模型观察胃粘模氧化损伤时内源性抗氧化剂GSH和α-生育酚水平变化，发现大鼠给予次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶后，胃粘膜GSH和α-生育酚水平明显降低；SOD有拮抗作用，同时保护胃粘膜损伤；GSH合成抑制剂BSO加重胃粘膜脂质过氧化。
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2.2 抗氧化剂与临床胃十二指肠溃疡治疗 抗氧化剂试用于临床治疗胃十二指肠溃疡亦有报道。Asamov等[18]回顾总结124例胃溃疡患者，他们血清中脂质过氧化水平显著升高，患者服用抗氧化剂后脂质过氧化水平降低，胃十二指肠溃疡明显减轻。Tolmach等[19]报道37例胃溃疡患者胃粘膜区自发化学荧光强度为正常值的2～4倍，患者给予20%的抗氧化剂dibunol明显矫正脂质过氧化。Mrorzov等[20]调查67例溃疡患者，发现他们血液和溃疡区胃粘膜脂质过氧化水平明显高于正常值，粘膜细胞膜不饱和脂肪酸含量下降，机体抗氧化系统被抑制。患者使用α-生育酚后，脂质过氧化水平降低，同时减轻胃溃疡症状。Salim等[21]报道，12名难治性溃疡患者(其中8例为十二指肠溃疡、4例为Hp阳性胃溃疡)使用别嘌呤醇或DMSO，4周后内窥镜查显示胃十二指肠粘膜完全愈合。
胃十二指肠溃疡作为一种常见多发病，对它们的致病机理研究已有很长时间。H2受体拮抗剂及Hp的发现是其治疗史上两大突破，活性氧在胃溃疡进展中的研究加深了人们对这一疾病的认识。虽然抗氧化剂试用于治疗溃疡目前多数集中在动物模型研究，但却开辟了胃十二指肠溃疡治疗的新思路。重要的是，许多中草药成分(如绿茶和银杏提取物等)具有抗氧化活性，它们应用于胃十二指肠溃疡治疗值得进行深入系统的研究。
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参考文献
1 Soldato PD,Foschi D,Benoni G,et al.Oxygen free radicals interact with indomethacin to cause gastrointestinal injury.Agents Actions,1985,17(5/6)∶484
2 Pihan G,Regillo C,Szabo S.Free radicals and lipid peroxidation in ethanol or aspirin-induced gastric injury.Dig Dis Sci,1987,32(12)∶1395
3 Vaananenn PM,Meddings JB,Wallace JL.Role of oxygen derived free radicals in indomethacin-induced gastric injury.Am J Physiol,1991,261(3)∶G470
, 百拇医药
4 Wallace JL,Feenan CM,Granger DN.Gastric ulceration in-duced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil dependent process.Am J Physiol,1990,259(3)∶G462
5 Szelenyi I,Brune K.Possible role of oxygen free radicals in ethanol-induced gastric mucosal damage in rats.Dig Dis
Sci,1988,33(7)∶865
6 Andersen LP,Holck S,Povlsen CO,et al.Campylobacter pyloridis in peptic ulcer disease.Sc and J Gastroenterol,1987,22(2)∶219
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7 Kurose I,Fukumura D,Miura S,et al. Fluorographic study on the oxidative stress in the process of gastric mucosal injury: attenuaing affect of vitamin E.J Gastoenterol Hepatol,1993,3(3)∶254
8 Cochran T,Stefanko J,Moore C,et al.Dimethylsulfoxide protection against gastric stress ulceration.Curr Surg,1983,40(6)∶435
9 Yoshida M,Kitahora T,Wakabayashi G,et al.Active oxygen species information of acute gastric mucosal lesions induced by thermal injury in rats.Dig Dis Sci,1995,40(6)∶1306
, 百拇医药
10 Mutoh,H,Hiraishi H,Ota S,et al.Protective role of intracellular glutathione against ethanol-induced damage in cultured rat gastric mucosal cells.Gastroenterol,1990,98∶1452
11 Wallace JL,Mac Naughton WK,Morris GP,et al.Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerate healing in a ratmodel of inflammatory bowel disease.Gastroenterol,1989,96∶29
12 Hirota M,Inoue M,Ando Y,et al.Inhibition of stress-in- duced gastric injury in the rat by glutathione.Gastroenterol,1989,97(4)∶853
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13 Perry MA,Wadhwa S,Parks DA,et al.Role of oxygen radicals in ischemia-induced lesions in the cat stomach.Gastronenterol,1986,90(2)∶362
14 Itoh M,Guth PH,Cure VA,et al.Superoxide radicals play a role in hemorrhagic shock -induced gastric lesions in the rat.Gastroenterol,1984,86(5)∶1122
15 Oshima A,Asayama K,Sakai N,et al.The role of endogenous free radical scavengers on tisssue recovery in the experimental ulcer model.J Clin Gastroenterol,1990,12(Suppl1)∶S58
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16 Yoskikawa T.International symposium on natural antioxidants.Molecular Mehanism and Health Effects,1995∶105
17 Yoshikawa T,Minamiyama Y,Chikawa H,et al.Role of lipid peroxidation and antioxidants in gastric mucosal injury induced by hypoxanthine oxidase system in rats.Free Radical Biol Med,1997,23(2)∶243
18 Asanov ON,Khanevich MD,Shakh BN,et al.New Possibilities of prevention of acute gastric and intestinal ulcers in peritonitis with drugs of antihypoxic and antioxidant action.Klin Med(Mosk),1991,69(7)∶54
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21 Salim AS.Oxygen-derived free radical scavengers:a new approach to the problem of refractory peptic ulceration.Med J Malaysia,1993,48(4)∶392
(收稿：1997—09—30 修回：1997—10—13), 百拇医药
单位：(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050)
关键词：活性氧；抗氧化剂；胃十二指肠溃疡
中国新药杂志980604 摘要 目的：阐述活性氧在胃十二指肠溃疡发病过程中的作用以及临床应用抗氧化剂预防和治疗该病的可能性。方法：归纳活性氧以及抗氧化剂在多种类型胃溃疡中的作用。结果与结论：活性氧与许多类型胃溃疡有关，抗氧化剂对这类胃十二指肠溃疡有治疗价值。
PROGRESS IN RESEARCH ON TREATMENT OF GASTRODUODENAL
ULCERS BY ANTIOXIDANTS
Ding Qinxue,Liu Gengtao
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(Department of Pharmacology,Institute of Materia Medica,Peking Union
Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To illustrate the roles of reactive oxygen species in the incidence of gastro duodenal ulcer and the potential possibility of antioxidants inprevention and treatment of the disease.METHODS:The effects of reactive oxygen species and antioxidants on gastroduodenal ulcers were summerized.RESULTS AND CONCLUSION:Reactive oxygen species are closely related to many gastroduodenal ulcers and antioxidants are valuable in treatment of these diseases.
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KEY WORDS Reactive oxygen species；Antioxidants；Gastric and duodenal ulcer
通常认为胃十二指肠溃疡发病机制是由于机体自身抗溃疡因子(包括粘膜屏障、前列腺素E等)和致溃疡因子(包括胃酸、胃蛋白酶等)平衡失调所致。近年来研究表明，活性氧，包括超氧阴离子(O2*-)，过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH*)等一类化学性质较为活泼的小分子与胃十二指肠溃疡，包括消化性溃疡和应激性溃疡发病有关。抗氧化剂通过直接清除过量自由基或者抑制体内自由基生成，增强机体抗氧化能力，保护其免遭自由基伤害。本文就活性氧与胃十二指肠溃疡发病关系以及抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡有关文献作简要综述，以期从新的角度加深对这一常见疾病发病机理的认识，同时探索抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡潜在用途。
1 活性氧与胃十二指肠溃疡
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体内活性氧产生有多种途径，如黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶(X/XO)，细胞膜NAD(P)H氧化酶，线粒体内膜呼吸链等。外源性物质经机体代谢也可能产生活性氧等中间代谢物。活性氧与不同类型的溃疡，如消化性溃疡，包括非甾体类抗炎药(NSAID)引发的溃疡，乙醇引起的溃疡，幽门螺杆菌(Hp)导致的溃疡等以及应激性溃疡，包括各种刺激如创伤、休克、紧张等因素引起的溃疡有着程度不同的联系。
NSAID是花生四烯酸(AA)代谢过程中环氧酶(CO)抑制剂，它对胃上皮细胞作用包括① 抑制CO活性，减少PGE合成；② 由于CO被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，AA经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4、LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2*-、H2O2等活性氧，损伤粘膜细胞[1]。PGE不仅是胃粘膜直接保护因子，也是中性粒细胞激活和粘连抑制剂，PGE合成减少进一步增强LTB4的中性粒细胞激活功能，加重粘膜细胞损伤。另外LTB4中性粒细胞聚集作用可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞堵塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成XO，产生O2*-，H2O2等[2，3]。肽白三烯LTC4、LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成胃粘膜损伤[4]。
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乙醇型溃疡如何产生活性氧目前尚不完全清楚。实验表明，别嘌呤醇明显保护乙醇引发的大鼠胃溃疡，提示X/XO系统参与产生O2*-[2]；Szelenyi[5]等认为，乙醇在胃粘膜细胞外可直接产生自由基，经紫外线照射处理的乙醇更容易生成CH3CHOH·
CH3CH2H+O2→CH3CHOH·+O2*-+H+
Hp与消化性溃疡关系密切，它在胃癌发生过程中有重要作用。Hp损伤胃粘膜机理目前不很清楚。研究表明，Hp分泌独有的蛋白酶，可分解胃粘膜蛋白；其高活性的脲酶可分解尿素产生NH3，导致胃粘膜局部区域(胃窦)pH升高，抑制线粒体呼吸和三羧酸循环。值得一提的是：Hp表面蛋白及其分泌的细菌毒素等是很强的中性粒细胞趋化因子和激活剂，大量中性粒细胞聚集并激活，释放O2*-、H2O2等。Andersen等证实，Hp感染区(胃窦)绝大部分伴有炎症细胞浸润。H2O2与CI反应生成次氯酸(HClO)，HClO与NH3反应生NH2Cl，其毒性比H2O2更强，加重胃溃疡损伤〔6〕。
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应激性胃溃疡产生包括各种刺激(冷、热、电、低血压、休克等)经大脑边缘系统和下丘脑传导到延髓和迷走神经，再沿脊髓传导到脏神经，脏神经兴奋导致胃粘膜局部毛细血管收缩，血管收缩后在与活性氧产生有关的继发生反应包括：①血管内皮细胞XD转化为XO，产生O2*-、H2O2等；②引起中性粒细胞浸润，并刺激中性粒细胞释放H2O2等[7～9]。
目前多认为应激性溃疡主要是由胃粘膜局部微循环障碍引起的。活性氧产生与释放很可能是微循环障碍引起缺血后的一个继发现象。缺血除导致活性氧产生外，其他不良后果还包括组织营养缺乏，胃粘膜抗酸能力下降，内皮素(ET)、血小板活化因子(PAF)、LTs等的释放，这些不良后果合并在一起，加重溃疡症状。
活性氧对胃组织损伤作用表现在以下几方面：① 引发细胞(质)膜脂质过氧化，导致溶酶体破裂，释放水解酶损伤细胞。② 破坏上皮细胞基底膜主要成份透明质酸。③ 超氧阴离子灭活一氧化氮(NO)，引起胃粘膜血管收缩，加重胃粘膜细胞损伤。④ 超氧阴离子抑制肉芽形成，阻碍溃疡愈合进程，见图1。
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图1 各种类型胃溃疡与活性氧关系示意图
2 抗氧化剂与胃十二指肠溃疡治疗
广义讲，所有能减轻氧应激对机体损伤的物质均归属于抗氧化剂，既包括直接自由基清除剂如还原性物质谷胱甘肽(GSH)、a-生育酚(维生素E)等，抗氧化酶类如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘酞过氧化物酶(GSH-Px)等；也包括抑制自由基生成的化合物，如铁离子络合剂去铁敏(CEF，抑制羟自由基生成)、别嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制超氧阴离子生成)。另外，某些物质如N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)能增强机体还原能力，也是抗氧化剂。抗氧化剂用于胃十二指肠溃疡实验研究和临床治疗的报道均有不少。
2.1 抗氧化剂与实验性胃十二指肠溃疡治疗
2.1.1 NSAID型溃疡 Soldato等[1]报道，前列腺素E2(PGE2)或西咪替丁对消炎痛诱发的大鼠胃溃疡无明显治疗作用。自由基清除剂氨基比林、硫脲及其衍生物NK 447以及LO抑制剂BenoxaprofenBW755等能消除溃疡症状。Pihan等[2]证实，SOD、CAT减轻阿司匹林引起的胃粘膜损伤，Vaananenn等[3]也证实SOD、CAT和铁离子络合剂DEF明显减轻消炎痛胃粘膜损伤。Pihan等在实验中还发现，别嘌呤醇对消炎痛引起的胃粘膜损害无保护作用，提示活性氧主要不是由X/XO途径产生。Wallace等[4]认为NSAID引起的胃溃疡是中性粒细胞依赖性过程。他们采用抗中性粒细胞血清引起大鼠血液中性粒细胞数减少(该血清对胃酸分泌和PG均无影响)，结果大鼠对消炎痛胃粘膜损伤有明显耐受性；另用氨甲喋呤降低血液中性粒细胞数目，同样减轻消失痛引起的胃损伤。据此推断，炎症中性粒细胞释放O2*-、H2O2等可能为活性氧主要来源。
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2.1.2 乙醇型胃溃疡 乙醇型胃溃疡与活性氧有关。Pihan等[2]发现，SOD、CAT对乙醇型大鼠胃溃疡有保护作用。Szelenyi等[6]也证实口服SOD能降低乙醇引起的胃粘膜损伤，大鼠预先给予SOD抑制剂二乙基氨荒酸盐(DDC)则加重乙醇引起粘膜损伤。羟基自由基清除剂硫脲、二甲基亚砜(DMSO，OH*清除剂)等剂量依赖地保护乙醇胃粘膜损伤。别嘌呤也有明显保护作用。Mutoh等[10]将体外培养胃粘膜细胞与乙醇温孵造成细胞损伤，培养液中加入GSH前体物NAC明显减轻细胞损伤；加入GSH清除剂二乙酰马莱酰胺(DEM)则加重细胞损伤。Wallace等[11]报道，乙醇剂量依赖性的刺激胃粘膜LTC4、LTB4合成，LT合成抑制剂BW755能明显减轻大鼠口服乙醇引起的胃粘膜损伤，可能原因是乙醇引起的细胞功能异常，导致磷脂酶激活，花生四烯酸生成增加，LTC等生成相应增加。由于LTC4等能够强烈收缩血管，引起包括活性氧在内的多种损伤因子增加，从而损害粘膜细胞。
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2.1.3 电刺激型胃溃疡 Kurose等[7]用胃动脉电刺激法制作大鼠胃溃疡模型，结果发现，大鼠经反复电刺激后胃粘膜区二氯荧光黄特异性荧光增强，显示发生脂质过氧化。别嘌呤醇能减轻电刺激胃粘膜损伤，提示XO参与活性氧形成；实验发现血液中鲁米诺依赖性化学荧光增强，提示中性粒细胞来源的氧自由基也参与胃粘膜氧化损伤。抗氧化剂α-生育酚降低化学荧光强度和脂质过氧化，同时减轻胃粘膜损伤。
2.1.4 水浸型胃溃疡 Cochran等[8]用4℃冷水浸渍大鼠制作胃溃疡模型，并给于不同剂量的羟自由基清除剂DMSO，结果显示胃溃疡数目以及溃疡程度剂量依赖性抑制。Hirota等[12]用类似动物模型发现，大鼠经水刺激后胃部出现溃疡，胃组织内源性抗氧化成分还原型谷胱甘肽水平同时降低。腹腔注射GSH明显抑制溃疡发生率。而给以GSH合成抑制剂buthionine sulfoximine(BSO)则加重胃粘膜损伤。Yoshida等[9]用沸水烫伤大鼠背部皮肤制作应激性胃溃疡模型，结果发现血液中中性粒细胞释放的H2O2等升高，胃粘膜O2*-产生增加。抗溃疡剂rebamipide对该实验性胃溃疡有保护作用，其机理可能是rebamipide①提高胃粘膜PG浓度；②维持胃粘膜SOD活性，促进O2*-歧化分解，消除自由基毒性。
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2.1.5 出血休克和缺血/再灌型胃溃疡 Perry等[14]采用猫腹腔动脉放血(血压<300 mmHg)制作出血休克型胃溃疡，结果显示别嘌呤醇、SOD、DMSO等均能有效减轻胃溃疡症状，其中DMSO效果最明显。Itoh[13]结扎大鼠胃幽门同时颈动脉放血(血压<300 mmHg)产生胃粘膜损伤，别嘌呤醇和SOD明显保护胃粘膜损伤。Oshima等[15]采用大鼠腹腔主动脉夹扎制作缺血/再灌胃溃疡模型。结果显示SOD、CAT和维生素E能减轻胃溃疡症状。Yoshikawa等[16]采用同一溃疡模型，发现模型初期胃组织内源性α-生育酚时间依赖性下降。绿茶提取物(含43%儿茶素)(O2*-、OH*清除剂)对抗胃缺血/再灌引起的胃粘膜内源性α-生育酚下降以及脂质过氧化，同时减轻溃疡程度。
2.1.6 其他 Yoshikawa等[17]应用胃局部滴注次黄嘌呤/黄嘌呤氧化模型观察胃粘模氧化损伤时内源性抗氧化剂GSH和α-生育酚水平变化，发现大鼠给予次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶后，胃粘膜GSH和α-生育酚水平明显降低；SOD有拮抗作用，同时保护胃粘膜损伤；GSH合成抑制剂BSO加重胃粘膜脂质过氧化。
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2.2 抗氧化剂与临床胃十二指肠溃疡治疗 抗氧化剂试用于临床治疗胃十二指肠溃疡亦有报道。Asamov等[18]回顾总结124例胃溃疡患者，他们血清中脂质过氧化水平显著升高，患者服用抗氧化剂后脂质过氧化水平降低，胃十二指肠溃疡明显减轻。Tolmach等[19]报道37例胃溃疡患者胃粘膜区自发化学荧光强度为正常值的2～4倍，患者给予20%的抗氧化剂dibunol明显矫正脂质过氧化。Mrorzov等[20]调查67例溃疡患者，发现他们血液和溃疡区胃粘膜脂质过氧化水平明显高于正常值，粘膜细胞膜不饱和脂肪酸含量下降，机体抗氧化系统被抑制。患者使用α-生育酚后，脂质过氧化水平降低，同时减轻胃溃疡症状。Salim等[21]报道，12名难治性溃疡患者(其中8例为十二指肠溃疡、4例为Hp阳性胃溃疡)使用别嘌呤醇或DMSO，4周后内窥镜查显示胃十二指肠粘膜完全愈合。
胃十二指肠溃疡作为一种常见多发病，对它们的致病机理研究已有很长时间。H2受体拮抗剂及Hp的发现是其治疗史上两大突破，活性氧在胃溃疡进展中的研究加深了人们对这一疾病的认识。虽然抗氧化剂试用于治疗溃疡目前多数集中在动物模型研究，但却开辟了胃十二指肠溃疡治疗的新思路。重要的是，许多中草药成分(如绿茶和银杏提取物等)具有抗氧化活性，它们应用于胃十二指肠溃疡治疗值得进行深入系统的研究。
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(收稿：1997—09—30 修回：1997—10—13), 百拇医药