霉酚酸酯(MMF)在肾移植中的应用
作者：郭宏波 张玉海
单位：(北京友谊医院泌尿科，北京 100050)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；排斥反应；副作用
中国新药杂志980611 摘要 目的：观察霉酚酸酯(MMF) 预防移植肾急性排斥反应的安全性和有效性。方法：进行MMF 2g/d 联合应用环孢素和皮质类固醇与硫唑嘌呤(AZA) 联合应用环孢素和皮质类固醇预防急性排斥反应的多中心、开放性、随机比较研究。MMF组51例，AZA组50例，MMF 1 g ，bid，po；AZA 2～3mg/(kg*d)，每晚1次，po；进行了连续 6个月的观察。结果：MMF组急性排斥反应发生率为4.00%(2/50)，AZA组为 28.57%(14/49)，差异显著(P<0.01)。最常见副反应为腹泻，发生率为14.00%(7/50)，减药或停药后缓解，再次原剂量服用，不再出现。MMF组肝功能损害和感染的发生率均较AZA组低。应用MMF治疗3 例耐激素及OKT3的难治性急性排斥反应，排斥反应均逆转。结论：MMF 为一种比较理想的、安全有效的新型免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
THE USE OF MYCOPHENOLATE MOFETIL IN RENAL TRANSPLANTATION
Guo Hongbo,Zhang Yuhai
(Department of Urology,Beijng Friendship Hospital,Beijng 100050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To evaluate the efficacy and safety of mycophenolate mofetil in prevention of acute rejection in renal transplantations. METHODS: The study was conducted in patients after renal transplantation.51 of them were treated with twice daily dose of MMF l g po and another 50 patients in the control group were treated with AZA 2～3 mg/(kg*d),po,qn for a period of 6 months.RESULTS:The incidence of acute rejection was 4% in the MMF group and 28.57%in the AZA group and there were significant difference between the two groups.The most common side effect in MMF group is diarrhea.The incidence of liver function damage and infections in MMF group is lower than that in AZA group.3 patients with refractory ,acute renal transplant rejection response to MMF treatment.CONCLUSION: MMF is an effective and safe immunosuppressant for prevention of acute rejection in renal transplantation.
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KEY WORDS Mycophenolate mofetil ( MMF) ; Kidney transplantation; Rejection; Side-effect
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是90年代问世的一种强力有效的新型免疫抑制剂，在体内转化为活性成分霉酚酸；通过选择性地抑制T、B细胞的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，阻断了细胞DNA和RNA的合成，抑制T、B细胞的分化、增殖。国内外的动物实验和临床应用研究证实，它能有效地减少急性排斥反应发生率和逆转耐激素和抗T 细胞抗体的难治性急性排斥反应，对慢性排斥反应的治疗亦有效，且无肝、肾毒性。经对MMF 预防移植肾急性排斥反应的有效性和安全性，进行了临床随机对照试验观察，并对其治疗难治性排斥反应的效果进行了初步观察，现将结果报告如下。
材料与方法
1 观察对象
, http://www.100md.com
按照统计学要求随机抽样观察101例患者，随机分为试验组( MMF 组)，51例，男性34例，女性17例，平均年龄(40.5±10.3)岁(18～60岁)；对照组(硫唑嘌呤，azathioprine, AZA组)，50例，男性35例，女性15例，平均年龄(39.4±10.9)岁(19～63岁)；两组资料间无显著差异(P>0.05)。患者均为第一次接受肾移植手术。
2 用药方法
临床试用的MMF均由上海罗氏(Roche)制药有限公司提供，商品名：骁悉(Cell Cept)，250mg/粒。进口许可证号：D107MFD061997。AZA 由英国Wellcome 公司生产，商品名：依木兰(Imuran)，50mg/片。
两组均三联用药，MMF组(MMF+CsA+Pred)，其中MMF1.0g/次 ，bid，po。AZA组(AZA+CsA+Pred)，其中AZA 2～3mg/(kg*d)，qn，po。两组CsA、Pred按常规服用。
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两组中如发生急性排斥反应，应用甲基强的松龙(MP,500mg/d)冲 击3～5d仍无效，作为耐激素的排斥反应，改用OKT3或ATG治疗10～14d 仍无效，作为难治性排斥反应。MMF组将 2g/d改为3g/d。AZA 组则停用AZA，改用MMF 2g/d。
3 观察项目及疗效判断标准
肝、肾功能，血、尿常规，药物副反应，急性排斥反应发生率等。连续观察6个月。
在治疗的6个月中未出现经病理活检证实的排斥反应且患者移植肾具有功能，评价为“成功”；在治疗的6个月中出现一次或多次经病理证实的排斥反应、死亡、移植物丢失，或失去随访，均评价为“失败”。
4 统计方法
急性排斥反应及药物副反应发生率用χ2检验。
, 百拇医药
结 果
1 有效性
AZA组1例因肺炎死亡(死亡时血肌酐115μmol/L)，MMF组1 例发生急性加速性排斥反应，不列入有效性分析。MMF组术后6个月内急性 排斥反应发生率为4.00%(2/50)，AZA组为28.57%(14/59)， 两组间有显著性差异(P<0.01)。两组均无因急性排斥反应导致移植肾失功或死亡者。
MMF组2例急性排斥反应患者经MP 冲击治疗， 排斥反应均逆转。 AZA组3例急性排斥反应患者经MP冲击3～5d无效，再用OKT3 10～14d 仍无效，病理均证实为急性排斥反应，停用AZA，改为MMF 1g,bid,分别于服药后13，14，18d，移植肾功能恢复正常。
2 安全性
2.1 胃肠道反应 MMF组中8例10次发生不良反应，腹泻7例次，1例伴恶心呕吐，4例于减量后停止，1例于停药后停止， 减药或停药后一段时间再服用MMF，腹泻未再发生，另2例经对症治疗后停止。两组出现腹痛和消化道出血各1例。腹痛均经抗酸剂治疗后缓解，不一定与试验药物有关。 AZA组1例消化道出血发生于MP冲击治疗后，与大剂量激素治疗有关， MMF组1例经胃镜检查证实为十二指肠溃疡，可能为激素等因素所致的应激性溃疡。两组间消化道反应的发生率有显著性差异(P<0.05)。
, 百拇医药
2.2 实验室检查 实验室检查异常主要表现在肝功能异常和血液学改变。
MMF组4例肝功异常，2例为CsA所致，经CsA减量后， 肝功恢 复正常。AZA组中8例肝功能异常，1例系CsA引起，2例与巨细胞病毒 (CMV)感染有关。其余病例于AZA/MMF减量或停用AZA后好转。 两组间 无显著性的统计学差异(P>0.05)。
AZA组中6例血液学检查异常，其中3例末梢血白细胞减少，3例末梢血白细胞及血小板均减少；2例需减少AZA用量，4例需停用 AZA 。MMF组中2例血液学检查异常均较轻，末梢血白细胞减少，及血小板减少各1例，无需减药或停药，于短期内恢复。两组间无显著性的统计学差异(P>0.05)。
2.3 术后感染 AZA组6例感染，其中4例呼吸道感染(2例为肺炎)，2例CMV感染。MMF组4例感染，1例为肺脓肿，2例为刀口感染，1例为尿路感染。除AZA组中2例CMV-IgM(-)转为(+)，可能与免疫抑制剂有关外，其余感染在临床上均无直接证据证实其与AZA或MMF直接相关。
, 百拇医药
讨 论
MMF为霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速吸收，并脱酯化形成活性代谢产物——游离MPA。MPA能可逆地、非竞争性地抑制 次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而抑制T、B 细胞中嘌呤的经典合成途径。MMF对淋巴细胞具有很高的选择作用。给予鸟苷或脱氧鸟苷能逆转MPA对淋巴细胞的抗增殖作用。MPA能通过抑制鸟苷合成而抑制淋巴细胞表面糖蛋白的糖基，从而抑制后者与细胞间的粘附作用。因MPA能通过直接抑制B细胞增殖，从而可以抑制抗体的形成，这种抑制作用是环孢素所没有的[1]。许多动物实验和临床应用研究[1～5]证实MMF能有效地减少急性排斥反应发生率和逆转耐激素和抗T细胞抗体的难治性排斥反应，对慢性排斥反应的治疗亦有效。本组临床观察结果证明MMF能明显的减少急性排斥反应发生。本组3例难治性排斥反应经MMF治疗，排斥反应均逆转，提示MMF对难治性急性排斥反应治疗有效。
抗代谢药AZA虽也能通过抑制嘌呤合成酶来抑制细胞生长， 但它 除对淋巴细胞外，可使增殖旺盛的组织受到非特异性的影响，产生骨髓抑制，肝功能受损等一系列副作用。在代谢方面，CsA 通过肝脏细胞色素P450酶代谢，而MPA通过肠胃和肝脏的葡萄糖醛酸转化酶代谢； MPA通过肾脏从尿液以无活性的酚化葡萄糖苷糖排出，而CsA则通过肝 脏分泌胆汁排出。由于作用机制和代谢途径上的差别，MMF 不但具有 强大的免疫抑制作用，而且很少有使用CsA和AZA可能产生的肝功能损害副作用。本组观察结果显示，MMF组肝功能异常者程度轻，不影响治疗，其发生率及严重程度均低于AZA组。MMF最常见的副作用为腹泻，经减药或短期停药后即可缓解， 再恢复原剂量服用后不再发生。
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国外报道[2，5]，MMF其他较常见的副作用包括血液系统和淋巴系统病变，如骨髓抑制、白血病、淋巴瘤等。本组发生骨髓抑制2 例， 均较轻，不需减药，均很快恢复；未发现白血病、淋巴瘤患者，可能与观察时间尚短有关。文献报道获得性感染是使用MMF 另一种较常见 的副反应，易诱导CMV感染，本组未发现CMV感染，可能亦与观察时间较短有关。在观察的6个月中，MMF组未出现严重并发症，安全性好， 患者可耐受。
参考文献
1 HW Sollinger for the US renal transplantation mycophenolate mofetil study group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.Transplantation, 1995,60(3)∶225
, 百拇医药
2 The tricontiental mycophenolate mofetil renal transplantation study group.A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation,1996,61(7)∶1029
3 Azuma H, Binder J, Heemann SG, et al. Effect of RS-61443 on chronic rejection of rat kidney allografts.Transplant Proc, 1995,27(1)∶436
4 Raisanen A, Aho P, Mallarniemi M, et al.Inhibition of early chronic rejection in rat aortic allografts by mycophenolate mofetil(RS-61443).Transplant Proc,1995,27(1)∶435
5 The mycophenolate mofetil renal refractory rejection study group. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection.Transplantation,1996,61(5)∶722
(收稿：1998—03—16 修回：1998—06—24), 百拇医药
单位：(北京友谊医院泌尿科，北京 100050)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；排斥反应；副作用
中国新药杂志980611 摘要 目的：观察霉酚酸酯(MMF) 预防移植肾急性排斥反应的安全性和有效性。方法：进行MMF 2g/d 联合应用环孢素和皮质类固醇与硫唑嘌呤(AZA) 联合应用环孢素和皮质类固醇预防急性排斥反应的多中心、开放性、随机比较研究。MMF组51例，AZA组50例，MMF 1 g ，bid，po；AZA 2～3mg/(kg*d)，每晚1次，po；进行了连续 6个月的观察。结果：MMF组急性排斥反应发生率为4.00%(2/50)，AZA组为 28.57%(14/49)，差异显著(P<0.01)。最常见副反应为腹泻，发生率为14.00%(7/50)，减药或停药后缓解，再次原剂量服用，不再出现。MMF组肝功能损害和感染的发生率均较AZA组低。应用MMF治疗3 例耐激素及OKT3的难治性急性排斥反应，排斥反应均逆转。结论：MMF 为一种比较理想的、安全有效的新型免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
THE USE OF MYCOPHENOLATE MOFETIL IN RENAL TRANSPLANTATION
Guo Hongbo,Zhang Yuhai
(Department of Urology,Beijng Friendship Hospital,Beijng 100050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To evaluate the efficacy and safety of mycophenolate mofetil in prevention of acute rejection in renal transplantations. METHODS: The study was conducted in patients after renal transplantation.51 of them were treated with twice daily dose of MMF l g po and another 50 patients in the control group were treated with AZA 2～3 mg/(kg*d),po,qn for a period of 6 months.RESULTS:The incidence of acute rejection was 4% in the MMF group and 28.57%in the AZA group and there were significant difference between the two groups.The most common side effect in MMF group is diarrhea.The incidence of liver function damage and infections in MMF group is lower than that in AZA group.3 patients with refractory ,acute renal transplant rejection response to MMF treatment.CONCLUSION: MMF is an effective and safe immunosuppressant for prevention of acute rejection in renal transplantation.
, http://www.100md.com
KEY WORDS Mycophenolate mofetil ( MMF) ; Kidney transplantation; Rejection; Side-effect
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是90年代问世的一种强力有效的新型免疫抑制剂，在体内转化为活性成分霉酚酸；通过选择性地抑制T、B细胞的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，阻断了细胞DNA和RNA的合成，抑制T、B细胞的分化、增殖。国内外的动物实验和临床应用研究证实，它能有效地减少急性排斥反应发生率和逆转耐激素和抗T 细胞抗体的难治性急性排斥反应，对慢性排斥反应的治疗亦有效，且无肝、肾毒性。经对MMF 预防移植肾急性排斥反应的有效性和安全性，进行了临床随机对照试验观察，并对其治疗难治性排斥反应的效果进行了初步观察，现将结果报告如下。
材料与方法
1 观察对象
, http://www.100md.com
按照统计学要求随机抽样观察101例患者，随机分为试验组( MMF 组)，51例，男性34例，女性17例，平均年龄(40.5±10.3)岁(18～60岁)；对照组(硫唑嘌呤，azathioprine, AZA组)，50例，男性35例，女性15例，平均年龄(39.4±10.9)岁(19～63岁)；两组资料间无显著差异(P>0.05)。患者均为第一次接受肾移植手术。
2 用药方法
临床试用的MMF均由上海罗氏(Roche)制药有限公司提供，商品名：骁悉(Cell Cept)，250mg/粒。进口许可证号：D107MFD061997。AZA 由英国Wellcome 公司生产，商品名：依木兰(Imuran)，50mg/片。
两组均三联用药，MMF组(MMF+CsA+Pred)，其中MMF1.0g/次 ，bid，po。AZA组(AZA+CsA+Pred)，其中AZA 2～3mg/(kg*d)，qn，po。两组CsA、Pred按常规服用。
, http://www.100md.com
两组中如发生急性排斥反应，应用甲基强的松龙(MP,500mg/d)冲 击3～5d仍无效，作为耐激素的排斥反应，改用OKT3或ATG治疗10～14d 仍无效，作为难治性排斥反应。MMF组将 2g/d改为3g/d。AZA 组则停用AZA，改用MMF 2g/d。
3 观察项目及疗效判断标准
肝、肾功能，血、尿常规，药物副反应，急性排斥反应发生率等。连续观察6个月。
在治疗的6个月中未出现经病理活检证实的排斥反应且患者移植肾具有功能，评价为“成功”；在治疗的6个月中出现一次或多次经病理证实的排斥反应、死亡、移植物丢失，或失去随访，均评价为“失败”。
4 统计方法
急性排斥反应及药物副反应发生率用χ2检验。
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结 果
1 有效性
AZA组1例因肺炎死亡(死亡时血肌酐115μmol/L)，MMF组1 例发生急性加速性排斥反应，不列入有效性分析。MMF组术后6个月内急性 排斥反应发生率为4.00%(2/50)，AZA组为28.57%(14/59)， 两组间有显著性差异(P<0.01)。两组均无因急性排斥反应导致移植肾失功或死亡者。
MMF组2例急性排斥反应患者经MP 冲击治疗， 排斥反应均逆转。 AZA组3例急性排斥反应患者经MP冲击3～5d无效，再用OKT3 10～14d 仍无效，病理均证实为急性排斥反应，停用AZA，改为MMF 1g,bid,分别于服药后13，14，18d，移植肾功能恢复正常。
2 安全性
2.1 胃肠道反应 MMF组中8例10次发生不良反应，腹泻7例次，1例伴恶心呕吐，4例于减量后停止，1例于停药后停止， 减药或停药后一段时间再服用MMF，腹泻未再发生，另2例经对症治疗后停止。两组出现腹痛和消化道出血各1例。腹痛均经抗酸剂治疗后缓解，不一定与试验药物有关。 AZA组1例消化道出血发生于MP冲击治疗后，与大剂量激素治疗有关， MMF组1例经胃镜检查证实为十二指肠溃疡，可能为激素等因素所致的应激性溃疡。两组间消化道反应的发生率有显著性差异(P<0.05)。
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2.2 实验室检查 实验室检查异常主要表现在肝功能异常和血液学改变。
MMF组4例肝功异常，2例为CsA所致，经CsA减量后， 肝功恢 复正常。AZA组中8例肝功能异常，1例系CsA引起，2例与巨细胞病毒 (CMV)感染有关。其余病例于AZA/MMF减量或停用AZA后好转。 两组间 无显著性的统计学差异(P>0.05)。
AZA组中6例血液学检查异常，其中3例末梢血白细胞减少，3例末梢血白细胞及血小板均减少；2例需减少AZA用量，4例需停用 AZA 。MMF组中2例血液学检查异常均较轻，末梢血白细胞减少，及血小板减少各1例，无需减药或停药，于短期内恢复。两组间无显著性的统计学差异(P>0.05)。
2.3 术后感染 AZA组6例感染，其中4例呼吸道感染(2例为肺炎)，2例CMV感染。MMF组4例感染，1例为肺脓肿，2例为刀口感染，1例为尿路感染。除AZA组中2例CMV-IgM(-)转为(+)，可能与免疫抑制剂有关外，其余感染在临床上均无直接证据证实其与AZA或MMF直接相关。
, 百拇医药
讨 论
MMF为霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速吸收，并脱酯化形成活性代谢产物——游离MPA。MPA能可逆地、非竞争性地抑制 次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而抑制T、B 细胞中嘌呤的经典合成途径。MMF对淋巴细胞具有很高的选择作用。给予鸟苷或脱氧鸟苷能逆转MPA对淋巴细胞的抗增殖作用。MPA能通过抑制鸟苷合成而抑制淋巴细胞表面糖蛋白的糖基，从而抑制后者与细胞间的粘附作用。因MPA能通过直接抑制B细胞增殖，从而可以抑制抗体的形成，这种抑制作用是环孢素所没有的[1]。许多动物实验和临床应用研究[1～5]证实MMF能有效地减少急性排斥反应发生率和逆转耐激素和抗T细胞抗体的难治性排斥反应，对慢性排斥反应的治疗亦有效。本组临床观察结果证明MMF能明显的减少急性排斥反应发生。本组3例难治性排斥反应经MMF治疗，排斥反应均逆转，提示MMF对难治性急性排斥反应治疗有效。
抗代谢药AZA虽也能通过抑制嘌呤合成酶来抑制细胞生长， 但它 除对淋巴细胞外，可使增殖旺盛的组织受到非特异性的影响，产生骨髓抑制，肝功能受损等一系列副作用。在代谢方面，CsA 通过肝脏细胞色素P450酶代谢，而MPA通过肠胃和肝脏的葡萄糖醛酸转化酶代谢； MPA通过肾脏从尿液以无活性的酚化葡萄糖苷糖排出，而CsA则通过肝 脏分泌胆汁排出。由于作用机制和代谢途径上的差别，MMF 不但具有 强大的免疫抑制作用，而且很少有使用CsA和AZA可能产生的肝功能损害副作用。本组观察结果显示，MMF组肝功能异常者程度轻，不影响治疗，其发生率及严重程度均低于AZA组。MMF最常见的副作用为腹泻，经减药或短期停药后即可缓解， 再恢复原剂量服用后不再发生。
, http://www.100md.com
国外报道[2，5]，MMF其他较常见的副作用包括血液系统和淋巴系统病变，如骨髓抑制、白血病、淋巴瘤等。本组发生骨髓抑制2 例， 均较轻，不需减药，均很快恢复；未发现白血病、淋巴瘤患者，可能与观察时间尚短有关。文献报道获得性感染是使用MMF 另一种较常见 的副反应，易诱导CMV感染，本组未发现CMV感染，可能亦与观察时间较短有关。在观察的6个月中，MMF组未出现严重并发症，安全性好， 患者可耐受。
参考文献
1 HW Sollinger for the US renal transplantation mycophenolate mofetil study group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.Transplantation, 1995,60(3)∶225
, 百拇医药
2 The tricontiental mycophenolate mofetil renal transplantation study group.A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation,1996,61(7)∶1029
3 Azuma H, Binder J, Heemann SG, et al. Effect of RS-61443 on chronic rejection of rat kidney allografts.Transplant Proc, 1995,27(1)∶436
4 Raisanen A, Aho P, Mallarniemi M, et al.Inhibition of early chronic rejection in rat aortic allografts by mycophenolate mofetil(RS-61443).Transplant Proc,1995,27(1)∶435
5 The mycophenolate mofetil renal refractory rejection study group. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection.Transplantation,1996,61(5)∶722
(收稿：1998—03—16 修回：1998—06—24), 百拇医药