第四代喹诺酮类抗菌药物的研究进展
作者：李 眉
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：
中国新药杂志990103 近几年来，各国在成功开发了一系列氟喹诺酮类衍生物的基础上，又针对第一、二代喹诺酮类抗菌药物对G+球菌和厌氧菌的活性较弱的缺点，竞相开发出约50种各有特点的新一代氟喹诺酮类衍生物。现综述如下。
1 曲伐沙星(trovafloxacin)[1～6]
曲伐沙星是一个新的氮杂双环氟喹诺酮类抗菌药，其母环N1位上引入2，4-二氟苯基，7位上取代基为3-氨基吡咯烷基，明显地增强了对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性，是喹诺酮类抗菌药中对耐青霉素或耐青霉素肺炎球菌具有很高活性的药物之一。辉瑞公司的研究资料表明：对许多G+菌，曲伐沙星的活性均优于环丙沙星及司帕沙星，对环丙沙星敏感的金葡球菌的MIC90为0.125μg/ml，比环丙沙星、司帕沙星强2～16倍；对环丙沙星耐药的金葡球菌的MIC90为8μg/ml，是司帕沙星的10倍，环丙沙星的64倍。对肺炎链球菌，曲伐沙星活性是环丙沙星的3倍，司帕沙星的4倍；对化脓链球菌与粪肠球菌，曲伐沙星也是最强的，MIC90值分别为0.25与0.5 μg/ml。对厌氧菌，本品活性也很突出，测定脆弱拟杆菌的活性，其MIC90值为1.0μg/ml，比环丙沙星、司帕沙星、头孢西丁及克林霉素分别低16，2，64和32倍。在小鼠体内保护试验中，对致死剂量的肺炎链球菌的保护效果，比环丙沙星、氧氟沙星强8～38倍；对化脓性链球菌感染小鼠，本品比对照药强2～17倍；对肠杆菌及绿脓杆菌所致的感染，曲伐沙星的体内活性与环丙沙星、氧氟沙星相似。
, 百拇医药
对大鼠与beagle狗的药代动力学研究显示：曲伐沙星的甲磺酸盐可很好地口服吸收，组织分布和其他氟喹诺酮类抗菌药相似。在大鼠与狗中，药代动力学没有性别差别。在健康志愿者单次或多次给药的药代动力学研究中，Cmax与AUC以剂量依赖方式增加，多次口服后，d 3可达稳态，并出现可预测的积累。人服用曲伐沙星后，主要由胆汁途径排泄，平均尿回收率为8%，半衰期10～12 h，性别与年龄不影响药代动力学。
1997年底，曲伐沙星获美国FDA批准上市，曾在6大洲，27个国家(包括中国)进行了Ⅲ期临床，共有1 2000名患者参加。在临床试验中，比较了曲伐沙星(100，200或300 mg，qd)与氧氟沙星(400 mg,bid)治疗慢性支气管炎加重感染；曲伐沙星(100，200或300 mg,qd)与氧氧沙星(400 mg,bid)或头孢克洛(500 mg,tid)治疗肺炎；以及曲伐沙星(100 mg,qd或bid)与环丙沙星(250 mg,qd)治疗非复杂性尿道感染，均取得良好的临床疗效，且曲伐沙星与对照组细菌清除率也相似。在已完成的临床病例中未发现光敏反应、癫痫发作及心血管病等副作用。
, 百拇医药
2 格帕沙星(grepafloxacin)[7～12]
格帕沙星的化学结构特点是母环的1位上具有环丙基，5位上引入甲基，6位上带有氟以及7位上的取代基为3-甲基哌嗪基，尤其是5位甲基的引入，拓宽了本品的抗菌谱，提高了抗菌活性，除保留原有的抗G-菌的活性外，对呼吸道感染症主要致病菌的活性明显增强，特别是对肺炎链球菌显示出比同类药强8～128倍的活性，见表1。
表1 对主要致病菌的抗菌活性比较 菌 名
MIC90(μg/ml)
氧氟沙星
环丙沙星
格帕沙星
, http://www.100md.com
金葡菌
1.56
3.13
0.20
肺炎链球菌
3.13
6.25
0.39
流感嗜血杆菌
0.05
0.025
0.012
卡他摩拉克菌
, 百拇医药
1.20
1.20
1.025
绿脓杆菌
12.5
1.56
3.13
对厌氧G+球菌的消化链球菌属的抗菌效果为0.2～1.56 μg/ml，优于氧氟沙星、环丙沙星等，对肺炎支原体MIC为0.125 μg/ml，其抗菌效果为红霉素的1/8，相当于氧氟沙星、环丙沙星的2～16倍，对肺炎衣原体的抗菌效果也强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星等。
在体内，格帕沙星对小鼠感染病原菌均有良好的保护作用，对金葡菌、肺炎链球菌及不动杆菌的抗菌活性显著，对绿脓杆菌的治疗效果与环丙沙星相似，比诺氟沙星、氧氟沙星分别强6.3和3.2 倍。
, 百拇医药
格帕沙星口服给药后迅速被吸收，在各组织中均有良好的分布性，特别是肺组织内分布的药物浓度远高于血浆中的浓度9～14倍(大鼠)及8.8倍(猴)。动物单次口服本品，血浆消除半衰期比氧氟沙星长，主要通过胆汁排泄至肠管内，这种分布特征可反映出格帕沙星对肺部感染的良好疗效。
本品由日本大 制药株式会社研制，1990年开始Ⅰ、Ⅱ期临床研究，1997年11月其片剂获FDA批准，后在西班牙、意大利、英国等欧洲11个国家上市，在美国及欧洲申请的适应证为下呼吸道感染症(肺炎、慢性支气管炎)及性行为感染症(淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、宫颈炎、子宫颈管的淋菌与非淋菌混合物感染)。
3 克林沙星(clinafloxacin)[13～16]
克林沙星的化学结构为在母环的8位上引入了氯原子，7位哌嗪环上具有氨基，明显地增强了对肠杆菌科G+球菌的活性。美国Peter C A报告了克林沙星与环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星相比较的抗菌活性，共测定364株G-、G+菌的MIC，其中包括143株环丙沙星敏感菌株，221株耐药菌株的抗菌活性，结果表明本品对肺炎链球菌、粪肠球菌、金葡菌、脆弱拟杆菌及绿脓杆菌的抗菌活性分别是环丙沙星的8，8～16，8，128及1～2倍，且优于左氧氟沙星和司帕沙星，它的t1/2为6h，口服200 mg,Cmax为2.5 μg/ml。另外，克林沙星与其他抗菌药物有较强的协同作用，联合用药可大大增强其抗菌能力，如：对耐甲氧西林的金葡菌，克林沙星单独使用时，其MIC为2.0 μg/ml，与万古霉素联合使用，其MIC为0.5～1.0 μg/ml，与替考拉宁(teicoplanin)联合使用，其MIC为0.25～1.0 μg/ml，与阿米卡星联合使用，其MIC为1.0～4.0 μg/ml。
, 百拇医药
德国的Hartmut L报告了以克林沙星与头孢他啶作对比，进行了随机双盲、多中心临床研究，克林沙星200 mg/次，q 12 h，头孢他啶2 g/次，q 8 h。136例有效病例中，临床有效率：克林沙星为72.5%，头孢他啶为67.2%；细菌学疗效：克林沙星62.8%，头孢他啶为67.4%。因此，克林沙星和β-内酰胺类抗菌药一样，都是治疗肺部感染疾病的有效药物。另外，美国的Samuel EW还报告了以克林沙星与亚胺培南(imipenem)作对照，在外科中治疗腹部感染的研究，结果见表2。 表2 克林沙星与亚胺培南对比治疗腹部感染
克林沙星
亚胺培南
用药方法
200 mg,q 12 h
500 mg,q 6 h
, 百拇医药
临床有效率(%)
76.5(156/204)
71.5(158/221)
副反应(%)
光敏反应
1.5(4/259)
注射时反应
3.9(10/259)
2.2(6/270)
腹泻
9.7(25/259)
11.1(30/270)
, 百拇医药
低血钾
4.2(11/259)
1.9(5/270)
低血糖
3.9(10/259)
0.7(2/270)
癫痫
1.1(3/270)
抽搐
1.1(3/270)
对厌氧菌的敏感性
对脆弱拟杆菌的MIC(μg/ml)
, 百拇医药
0.06～0.5
<0.015～8.0
对多形拟杆菌的MIC(μg/ml)
0.125～1.0
0.06～>64
由此可见，在治疗外科感染症中，克林沙星的治疗效果可与β-内酰胺类抗菌药媲美。但值得重视的是它的光敏反应。4 莫昔沙星(moxifloxacin,Bay12～8039)[17～21]
莫昔沙星是一个母环8位改为甲氧基，7位有二氮杂环取代的新结构抗菌药，主要生物学特征为对G+球菌，特别是葡萄球菌及肺炎球菌有很强的活性。美国David CH提供的资料表示，本品对肺炎链球菌的体外活性是环丙沙星的4～16倍，对金葡菌(包括：MRSA)的活性比环丙沙星强16倍，比司帕沙星强2倍，对厌氧菌属的脆弱拟杆菌的活性也为环丙沙星的16倍，另外，抗支原体和衣原体的活性比环丙沙星强66～125倍，但对绿脓杆菌的活性较环丙沙星差。意大利的Marchese A报告了莫昔沙星与其他同类药物比较，对近期从临床分离的140株肺炎链球菌的活性进行了研究。见表3。由此表明肺炎链球菌对本品很敏感，是第四代氟喹诺酮类抗菌药物中活性最强者之一。
, 百拇医药
表3 对肺炎链球菌活性比较(μg/ml) 药 物
敏感菌103株
中度敏感菌21株
耐药菌16株
莫昔沙星
0.125
0.125
0.125
环丙沙星
0.25～4
0.25～4
1～4
, http://www.100md.com
氧氟沙星
1～4
1～4
2～4
司帕沙星
0.25
0.25
0.125～0.25
培氟沙星
2～16
2～4
2～4
莫昔沙星的治疗优势也显示在一些动物模型中。Bayer AG药物研究中心的Dalhoff A使用小鼠呼吸道感染模型研究了莫昔沙星对肺炎链球菌和肺炎衣原体的活性，小鼠经鼻腔感染后，用本品口服治疗，50 mg/kg剂量可降低肺炎链球菌的细菌计数为原来的1%。小鼠感染肺炎衣原体后用本品10 mg/kg治疗，显示肺中病原体根除或在肺组织中显著地降低了菌丛的形成。
, 百拇医药
关于动物的药代动力学研究，Bayer AG药物研究中心的Siefert H M等的试验结果证实了大鼠的药代动力学是有性别依赖性的。雌性与雄性大鼠比较，iv后，t1/2=1.4对1.2 h或分布容积Vss为4.2对4.01 L/kg，无差异。相反，血浆的总消除率雌性(4.8 L/(kg*h))明显比雄性(2.8 L/(kg*h)/L)高。口服给药后，雌性大鼠的Cmax(0.72对2.9 ml/L)较低，AUC(0.47对2.8(kg*h)/L)要小，生物利用度(25%对78%)也较差。通过人的药代动力学研究，Stass HH等认为，人服用本品后吸收良好，消除半衰期约为12 h，分布容积3～4L/kg，药物耐受性较好，单剂量服用200mg时，药动学无性别和年龄的差异。
莫昔沙星是由德国Leverkusen和Wuppertal的Bay AG研究实验室开发的。现正在世界各国进行多中心临床试验，1997年申请在中国作临床研究，1998年初已获批准。
, 百拇医药
氟喹诺酮类抗菌药的开发研究在不断深入，伴随而来的细菌耐药性的迅速发展与交互传播越来越引起人们的重视，如何加强细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免应用对病原菌作用较弱的品种以及限制用于农、畜牧业等，预计将成为今后重点研究的新课题。参考文献
[1] Endtz H P,Mouton J W,Den Hollander J G,et al.Comparative in-vitro activity of trovafloxacin(CP-99,219),a new fluoroquinolone,and other antibiotics against 458 gram-positive strains isolated from patients with endocarditis and other bloodstream infections,1996,36th ICAAC Abstracts.
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, 百拇医药
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[6] Graham DR, Klien T,Torres A,et al.A double-blind,randomized ,multicenter study of nosocomial pneumonia (NOS) comparing trovafloxacin with ciprofloxacin ±clindamycin/metronidazole.1998,ECC-2 & BICON-7,Abstracts T121
[7] David C,Hooper.New quinolone structure:activity and predictors of preformance.1998,ECC-2 & BICON-7,Abstracts.
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[11] Goldstein F, Bryskier A,Appelbaum P C,et al. The etiology of respiratory tract infections and the antibacterial activity of fluoroquinolones and other oral antibacterial agents against respiratory pathogens.Clinical Microbiology and Infection,1998,4(Suppl 2)∶S8
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(收稿：1998-08-21 修回：1998-10-09), 百拇医药
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：
中国新药杂志990103 近几年来，各国在成功开发了一系列氟喹诺酮类衍生物的基础上，又针对第一、二代喹诺酮类抗菌药物对G+球菌和厌氧菌的活性较弱的缺点，竞相开发出约50种各有特点的新一代氟喹诺酮类衍生物。现综述如下。
1 曲伐沙星(trovafloxacin)[1～6]
曲伐沙星是一个新的氮杂双环氟喹诺酮类抗菌药，其母环N1位上引入2，4-二氟苯基，7位上取代基为3-氨基吡咯烷基，明显地增强了对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性，是喹诺酮类抗菌药中对耐青霉素或耐青霉素肺炎球菌具有很高活性的药物之一。辉瑞公司的研究资料表明：对许多G+菌，曲伐沙星的活性均优于环丙沙星及司帕沙星，对环丙沙星敏感的金葡球菌的MIC90为0.125μg/ml，比环丙沙星、司帕沙星强2～16倍；对环丙沙星耐药的金葡球菌的MIC90为8μg/ml，是司帕沙星的10倍，环丙沙星的64倍。对肺炎链球菌，曲伐沙星活性是环丙沙星的3倍，司帕沙星的4倍；对化脓链球菌与粪肠球菌，曲伐沙星也是最强的，MIC90值分别为0.25与0.5 μg/ml。对厌氧菌，本品活性也很突出，测定脆弱拟杆菌的活性，其MIC90值为1.0μg/ml，比环丙沙星、司帕沙星、头孢西丁及克林霉素分别低16，2，64和32倍。在小鼠体内保护试验中，对致死剂量的肺炎链球菌的保护效果，比环丙沙星、氧氟沙星强8～38倍；对化脓性链球菌感染小鼠，本品比对照药强2～17倍；对肠杆菌及绿脓杆菌所致的感染，曲伐沙星的体内活性与环丙沙星、氧氟沙星相似。
, 百拇医药
对大鼠与beagle狗的药代动力学研究显示：曲伐沙星的甲磺酸盐可很好地口服吸收，组织分布和其他氟喹诺酮类抗菌药相似。在大鼠与狗中，药代动力学没有性别差别。在健康志愿者单次或多次给药的药代动力学研究中，Cmax与AUC以剂量依赖方式增加，多次口服后，d 3可达稳态，并出现可预测的积累。人服用曲伐沙星后，主要由胆汁途径排泄，平均尿回收率为8%，半衰期10～12 h，性别与年龄不影响药代动力学。
1997年底，曲伐沙星获美国FDA批准上市，曾在6大洲，27个国家(包括中国)进行了Ⅲ期临床，共有1 2000名患者参加。在临床试验中，比较了曲伐沙星(100，200或300 mg，qd)与氧氟沙星(400 mg,bid)治疗慢性支气管炎加重感染；曲伐沙星(100，200或300 mg,qd)与氧氧沙星(400 mg,bid)或头孢克洛(500 mg,tid)治疗肺炎；以及曲伐沙星(100 mg,qd或bid)与环丙沙星(250 mg,qd)治疗非复杂性尿道感染，均取得良好的临床疗效，且曲伐沙星与对照组细菌清除率也相似。在已完成的临床病例中未发现光敏反应、癫痫发作及心血管病等副作用。
, 百拇医药
2 格帕沙星(grepafloxacin)[7～12]
格帕沙星的化学结构特点是母环的1位上具有环丙基，5位上引入甲基，6位上带有氟以及7位上的取代基为3-甲基哌嗪基，尤其是5位甲基的引入，拓宽了本品的抗菌谱，提高了抗菌活性，除保留原有的抗G-菌的活性外，对呼吸道感染症主要致病菌的活性明显增强，特别是对肺炎链球菌显示出比同类药强8～128倍的活性，见表1。
表1 对主要致病菌的抗菌活性比较 菌 名
MIC90(μg/ml)
氧氟沙星
环丙沙星
格帕沙星
, http://www.100md.com
金葡菌
1.56
3.13
0.20
肺炎链球菌
3.13
6.25
0.39
流感嗜血杆菌
0.05
0.025
0.012
卡他摩拉克菌
, 百拇医药
1.20
1.20
1.025
绿脓杆菌
12.5
1.56
3.13
对厌氧G+球菌的消化链球菌属的抗菌效果为0.2～1.56 μg/ml，优于氧氟沙星、环丙沙星等，对肺炎支原体MIC为0.125 μg/ml，其抗菌效果为红霉素的1/8，相当于氧氟沙星、环丙沙星的2～16倍，对肺炎衣原体的抗菌效果也强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星等。
在体内，格帕沙星对小鼠感染病原菌均有良好的保护作用，对金葡菌、肺炎链球菌及不动杆菌的抗菌活性显著，对绿脓杆菌的治疗效果与环丙沙星相似，比诺氟沙星、氧氟沙星分别强6.3和3.2 倍。
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格帕沙星口服给药后迅速被吸收，在各组织中均有良好的分布性，特别是肺组织内分布的药物浓度远高于血浆中的浓度9～14倍(大鼠)及8.8倍(猴)。动物单次口服本品，血浆消除半衰期比氧氟沙星长，主要通过胆汁排泄至肠管内，这种分布特征可反映出格帕沙星对肺部感染的良好疗效。
本品由日本大 制药株式会社研制，1990年开始Ⅰ、Ⅱ期临床研究，1997年11月其片剂获FDA批准，后在西班牙、意大利、英国等欧洲11个国家上市，在美国及欧洲申请的适应证为下呼吸道感染症(肺炎、慢性支气管炎)及性行为感染症(淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、宫颈炎、子宫颈管的淋菌与非淋菌混合物感染)。
3 克林沙星(clinafloxacin)[13～16]
克林沙星的化学结构为在母环的8位上引入了氯原子，7位哌嗪环上具有氨基，明显地增强了对肠杆菌科G+球菌的活性。美国Peter C A报告了克林沙星与环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星相比较的抗菌活性，共测定364株G-、G+菌的MIC，其中包括143株环丙沙星敏感菌株，221株耐药菌株的抗菌活性，结果表明本品对肺炎链球菌、粪肠球菌、金葡菌、脆弱拟杆菌及绿脓杆菌的抗菌活性分别是环丙沙星的8，8～16，8，128及1～2倍，且优于左氧氟沙星和司帕沙星，它的t1/2为6h，口服200 mg,Cmax为2.5 μg/ml。另外，克林沙星与其他抗菌药物有较强的协同作用，联合用药可大大增强其抗菌能力，如：对耐甲氧西林的金葡菌，克林沙星单独使用时，其MIC为2.0 μg/ml，与万古霉素联合使用，其MIC为0.5～1.0 μg/ml，与替考拉宁(teicoplanin)联合使用，其MIC为0.25～1.0 μg/ml，与阿米卡星联合使用，其MIC为1.0～4.0 μg/ml。
, 百拇医药
德国的Hartmut L报告了以克林沙星与头孢他啶作对比，进行了随机双盲、多中心临床研究，克林沙星200 mg/次，q 12 h，头孢他啶2 g/次，q 8 h。136例有效病例中，临床有效率：克林沙星为72.5%，头孢他啶为67.2%；细菌学疗效：克林沙星62.8%，头孢他啶为67.4%。因此，克林沙星和β-内酰胺类抗菌药一样，都是治疗肺部感染疾病的有效药物。另外，美国的Samuel EW还报告了以克林沙星与亚胺培南(imipenem)作对照，在外科中治疗腹部感染的研究，结果见表2。 表2 克林沙星与亚胺培南对比治疗腹部感染
克林沙星
亚胺培南
用药方法
200 mg,q 12 h
500 mg,q 6 h
, 百拇医药
临床有效率(%)
76.5(156/204)
71.5(158/221)
副反应(%)
光敏反应
1.5(4/259)
注射时反应
3.9(10/259)
2.2(6/270)
腹泻
9.7(25/259)
11.1(30/270)
, 百拇医药
低血钾
4.2(11/259)
1.9(5/270)
低血糖
3.9(10/259)
0.7(2/270)
癫痫
1.1(3/270)
抽搐
1.1(3/270)
对厌氧菌的敏感性
对脆弱拟杆菌的MIC(μg/ml)
, 百拇医药
0.06～0.5
<0.015～8.0
对多形拟杆菌的MIC(μg/ml)
0.125～1.0
0.06～>64
由此可见，在治疗外科感染症中，克林沙星的治疗效果可与β-内酰胺类抗菌药媲美。但值得重视的是它的光敏反应。4 莫昔沙星(moxifloxacin,Bay12～8039)[17～21]
莫昔沙星是一个母环8位改为甲氧基，7位有二氮杂环取代的新结构抗菌药，主要生物学特征为对G+球菌，特别是葡萄球菌及肺炎球菌有很强的活性。美国David CH提供的资料表示，本品对肺炎链球菌的体外活性是环丙沙星的4～16倍，对金葡菌(包括：MRSA)的活性比环丙沙星强16倍，比司帕沙星强2倍，对厌氧菌属的脆弱拟杆菌的活性也为环丙沙星的16倍，另外，抗支原体和衣原体的活性比环丙沙星强66～125倍，但对绿脓杆菌的活性较环丙沙星差。意大利的Marchese A报告了莫昔沙星与其他同类药物比较，对近期从临床分离的140株肺炎链球菌的活性进行了研究。见表3。由此表明肺炎链球菌对本品很敏感，是第四代氟喹诺酮类抗菌药物中活性最强者之一。
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表3 对肺炎链球菌活性比较(μg/ml) 药 物
敏感菌103株
中度敏感菌21株
耐药菌16株
莫昔沙星
0.125
0.125
0.125
环丙沙星
0.25～4
0.25～4
1～4
, http://www.100md.com
氧氟沙星
1～4
1～4
2～4
司帕沙星
0.25
0.25
0.125～0.25
培氟沙星
2～16
2～4
2～4
莫昔沙星的治疗优势也显示在一些动物模型中。Bayer AG药物研究中心的Dalhoff A使用小鼠呼吸道感染模型研究了莫昔沙星对肺炎链球菌和肺炎衣原体的活性，小鼠经鼻腔感染后，用本品口服治疗，50 mg/kg剂量可降低肺炎链球菌的细菌计数为原来的1%。小鼠感染肺炎衣原体后用本品10 mg/kg治疗，显示肺中病原体根除或在肺组织中显著地降低了菌丛的形成。
, 百拇医药
关于动物的药代动力学研究，Bayer AG药物研究中心的Siefert H M等的试验结果证实了大鼠的药代动力学是有性别依赖性的。雌性与雄性大鼠比较，iv后，t1/2=1.4对1.2 h或分布容积Vss为4.2对4.01 L/kg，无差异。相反，血浆的总消除率雌性(4.8 L/(kg*h))明显比雄性(2.8 L/(kg*h)/L)高。口服给药后，雌性大鼠的Cmax(0.72对2.9 ml/L)较低，AUC(0.47对2.8(kg*h)/L)要小，生物利用度(25%对78%)也较差。通过人的药代动力学研究，Stass HH等认为，人服用本品后吸收良好，消除半衰期约为12 h，分布容积3～4L/kg，药物耐受性较好，单剂量服用200mg时，药动学无性别和年龄的差异。
莫昔沙星是由德国Leverkusen和Wuppertal的Bay AG研究实验室开发的。现正在世界各国进行多中心临床试验，1997年申请在中国作临床研究，1998年初已获批准。
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氟喹诺酮类抗菌药的开发研究在不断深入，伴随而来的细菌耐药性的迅速发展与交互传播越来越引起人们的重视，如何加强细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免应用对病原菌作用较弱的品种以及限制用于农、畜牧业等，预计将成为今后重点研究的新课题。参考文献
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(收稿：1998-08-21 修回：1998-10-09), 百拇医药