氟罗沙星和洛美沙星抗菌活性的研究
作者：赵 敏 姜素椿 王 睿
单位：赵 敏 姜素椿(解放军302医院，北京 100039)；王 睿 解放军总医院临床药理研究室
关键词：氟罗沙星；洛美沙星；最小抑菌浓度；血清杀菌活性
中国新药杂志990107 摘要 目的：评价氟罗沙星和洛美沙星的体内外抗菌活性。方法：采用琼脂平板稀释法测最小抑菌浓度，微量稀释法测血清杀菌活性。结果：氟罗沙星和氧氟沙星对大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、痢疾杆菌及金葡菌体外抗菌活性相似，其MIC90为0.25～2 mg/L，洛美沙星对上述菌的MIC90较氧氟沙星及氟罗沙星高2～4倍。氧氟沙星、氟罗沙星及洛美沙星对大肠杆菌、肺炎杆菌及痢疾杆菌的峰时血清杀菌活性≥1∶8的百分率分别为80%～100%，90%～100%和50%～80%。结论：与氧氟沙星相似，氟罗沙星对大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌具有较强的体外抗菌活性和体内杀灭作用，是治疗肠杆菌感染的有效药物。洛美沙星对上述3种细菌的体外抗菌活性和体内杀灭作用略逊于氧氟沙星及氟罗沙星。
, 百拇医药
STUDIES ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF DOMESTIC
FLEROXACIN AND LOMEFLOXACIN
Zhao Min,Jiang Suchuen,Wang Rui
(The PLA 302 Hospital,Beijing 100039)
ABSTRACT OBJECTIVE：The antibacterial activities in vitro and in vivo of domestic fleroxacin and lomefloxacin were evaluated.METHODS:Minimum inhibitory concentration (MIC)and serum bactericidal activity (SBA)were determined by agar disk dilution and microplate method respectively.RESULTS:The antibacterial activities in vitro of fleroxacin are similar to that of ofloxacin in against E.Coli,K pneumonia,Shigella spp with a MIC90 of 0.25～2 mg/L,but the MIC90 of lomefloxacin in against bacterial species mentioned above are 2 to 4 fold of that of ofloxacin and fleroxacin .The percentage of peak SBA≥1∶8 in against E.Coli,Kpneumonia, and Shigella spp for ofloxacin,fleroxacin and lomefloxacin are 80%～100%,90%～100% and 50%～80%respectively(P<0.01).CONCLUSION:The antibacterial activities in vivo and in vitro of fleroxacin in against E.Coli,K pneumonia,and Shigella spp are similar to that of ofloxacin and even stronger than that of lomefloxacin.
, 百拇医药
KEY WORDS Fleroxacin;Lomefloxacin;Minimum inhibitory concentration;Serum bactericidal activity
氟喹诺酮类药物，已成为当前抗感染治疗中一类重要的抗菌药物。氟罗沙星(fleroxacin,FLX)和洛美沙星(lomefloxacin,LMLX)是此类药物中的2个新品种。本研究的目的在于以氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)作对照，比较FLX和LMLX的体内外抗菌活性。现将结果报告如下。
材料和方法
1 受试药物OFLX，FLX及LMLX分别为北京制药厂、河南驻马店地区制药厂及天津药物研究所的产品。OFLX，FLX及LMLX标准品由中国医学科学院医药生物技术研究所提供。
2 受试菌
, 百拇医药
金葡菌、克雷白肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌各25株，痢疾杆菌35株测MIC。以上菌及表皮葡萄球菌各10株测血清杀菌活性(Serum bactericidal activity,SBA)。受试菌为我院及301医院临床标本分离。质控菌株为标准菌株：金葡菌ATCC 25923，大肠杆菌ATCC 25922及绿脓杆菌ATCC 27853。
3 血清标本
10名健康志愿者提供峰浓度及谷浓度血清。据药代动力学特性，峰时静脉血分别于口服OFLX，FLX和LMLX 400 mg后1.5，2和2 h采取。而谷时静脉血则据用药间隔，分别于给药后12，24及12 h采取。制备血清并倍比稀释成1∶1，1∶2，……1∶64。
4 MIC测定
受试菌接种于MH平皿，35℃孵育18 h后挑取单个菌落接种于1 ml培养液，配成3×108 cfu/L的菌悬液。用无菌磷酸盐缓冲液分别将OFLX、FLX及LMLX倍比稀释成12个浓度，制成含不同浓度的MH平皿，使其终浓度为0.007～16 mg/L。取已配制好的各菌悬液5 ml，接种于不同浓度的含药平皿上，同时设无药平皿、空白及标准质控菌对照。35℃培养24 h后以能抑制细菌生长的最低浓度为MIC。
, 百拇医药
5 SBA测定
参照WHO质控标准[1]，将受试菌接种于平皿，35℃孵育18 h，挑取单个菌落接种于培养液中，增菌6 h，使生长浊度达1.0 McFland后以1∶1 000稀释备用。分别取各菌悬液及依次取不同稀释度血清各50 μl，震荡后35℃孵育18 h，以无菌生长孔的最低血清稀释度确定为血清抑菌活性。然后继续孵育18 h后以无菌生长孔的最低血清稀释倍数确定为SBA。此标准相当于杀灭99.9%的初始接种量[2]。
6 统计分析
采用Wikoxon秩和检验和卡方检验。
结果
1 FLX，LMLX及OFLX对5种临床致病菌的体外抗菌活性。
, 百拇医药
表1 3种药物对5种病原菌的体外抗菌活性(mg/L) 细 菌(株)
(MIC50)/(OLFX FLX LMLX)
(MIC50)/(OFLX FLX LMLX)
大肠杆菌(25)
0.125
0.250
0.250
1.000
2.000
4.000
肺炎克雷白菌(25)
, 百拇医药
0.125
0.125
0.250
0.250
0.250
0.5000
痢疾杆菌(35)
0.250
0.250
1.000
1.000
1.000
4.000
, 百拇医药
金葡菌(25)
0.500
0.500
1.000
1.000
1.000
4.000
绿脓杆菌(25)
0.500
2.000
2.000
4.000
8.000
, 百拇医药
16.000
由表1可知，除绿脓杆菌外，其余4种致病菌对3种药物的敏感率均在90%以上。2 3种药物的SBA比较
对6种常见菌的峰时SBA范围及中位数，FLX与OFLX基本相同，LMLX低于OFLX，但各组间差别无显著性(P>0.05)。此外，除绿脓杆菌外，OFLX对其余5种病原菌的峰时SBA≥1∶8百分率，为60%～100%，FLX为40%～100%，LMLX为30%～80%。其中对3种肠杆菌的峰时SBA≥1∶8百分率，FLX及OFLX均高于LMLX，而FLX与OFLX相似。
FLX、LMLX及OFLX对3种肠杆菌科细菌的谷时SBA中位数均为1∶2，而对其余3种致病菌的谷时SBA中位数均<1∶2。
讨 论FLX和LMLX是继OFLX之后2个新的氟喹诺酮类抗菌药物。文献报道前两者的抗菌活性与后者相近[3]。体外实验表明：FLX，LMLX及OFLX对金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌有很好的抗菌作用，90%以上菌株对其敏感。但比较3者的MIC90：FLX与OFLX相似，而LMLX则是OFLX或FLX的2～4倍，说明LMLX对受试菌的体外抗菌活性弱于OFLX及FLX。
, 百拇医药
SBA可用于比较不同种类和不同剂型抗生素的体内杀菌活性，并可较确切地判断抗生素的体内药效，故而SBA是判断疗效时较好的监测手段。同时对严重感染者的SBA检测表明：峰时SBA≥1∶8与临床治愈率密切相关[4]。
本研究结果表明OFLX对金葡萄、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌均有较强的杀菌作用 。除表皮葡萄球菌外，FLX对其余4种菌的杀菌作用与OFLX相似。与前两者相比LMLX虽然对除金葡菌外的4种菌也具有较好的杀菌作用，其峰时SBA均≥1∶8，但百分率却明显低于OFLX，故而就受试菌而言，其SBA弱于OFLX。OFLX、FLX及LMLX对绿脓杆菌的杀菌活性较弱。
谷时SBA与设计用药间隔有关。Prober等[5]认为谷浓度≥1∶2的用药方案是恰当的。结果表明OFLX、LMLX po 400 mg 12 h后、FLX po 400 mg 24 h后，含药血清对大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌仍保持杀菌活性，提示LMLX q 12 h、FLX q 24 h常规用药间隔对治疗肠杆菌科细菌感染是合适的。
, http://www.100md.com
总之，与OFLX相似，FLX对肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌具有较强的体外抗菌活性和体内杀菌作用，是治疗上述细菌感染的有效抗菌药物，并且可qd用药。LMLX对肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌的体外抗菌活性和体内杀菌作用略逊于OFLX及FLX，但仍可作为治疗肠杆菌科细菌感染的选择治疗药物。
参考文献
[1] Ericsson HM,Sherris JC.Antibiotic sensitivity test:report of an international collaboratory study.Acta Pathol Microbiol Scand,1971,217(Suppl B) ∶S 1
[2] Barth L,Charles W.Serum dilution test for bactericidal activity.J Infect Dis,1977,136(2)∶196
, 百拇医药
[3] Ritzerfeld W.Comparative studies of fleroxacin and ofloxacin,three other quinolones and eight unrelated.Antimicrob Agent Chemother,1992,38(5)∶308
[4] Wolson JS,Swartz MN.Serum bactericidal activity as a monitor of antibiotic therapy. New Eng J Med,1985,312(15)∶968
[5] Prober CG,Yeager AS.Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis.J Pediatr,1979,95(1)∶131
(收稿：1998-01-12 修回：1998-10-12)
, 百拇医药
单位：赵 敏 姜素椿(解放军302医院，北京 100039)；王 睿 解放军总医院临床药理研究室
关键词：氟罗沙星；洛美沙星；最小抑菌浓度；血清杀菌活性
中国新药杂志990107 摘要 目的：评价氟罗沙星和洛美沙星的体内外抗菌活性。方法：采用琼脂平板稀释法测最小抑菌浓度，微量稀释法测血清杀菌活性。结果：氟罗沙星和氧氟沙星对大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、痢疾杆菌及金葡菌体外抗菌活性相似，其MIC90为0.25～2 mg/L，洛美沙星对上述菌的MIC90较氧氟沙星及氟罗沙星高2～4倍。氧氟沙星、氟罗沙星及洛美沙星对大肠杆菌、肺炎杆菌及痢疾杆菌的峰时血清杀菌活性≥1∶8的百分率分别为80%～100%，90%～100%和50%～80%。结论：与氧氟沙星相似，氟罗沙星对大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌具有较强的体外抗菌活性和体内杀灭作用，是治疗肠杆菌感染的有效药物。洛美沙星对上述3种细菌的体外抗菌活性和体内杀灭作用略逊于氧氟沙星及氟罗沙星。
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STUDIES ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF DOMESTIC
FLEROXACIN AND LOMEFLOXACIN
Zhao Min,Jiang Suchuen,Wang Rui
(The PLA 302 Hospital,Beijing 100039)
ABSTRACT OBJECTIVE：The antibacterial activities in vitro and in vivo of domestic fleroxacin and lomefloxacin were evaluated.METHODS:Minimum inhibitory concentration (MIC)and serum bactericidal activity (SBA)were determined by agar disk dilution and microplate method respectively.RESULTS:The antibacterial activities in vitro of fleroxacin are similar to that of ofloxacin in against E.Coli,K pneumonia,Shigella spp with a MIC90 of 0.25～2 mg/L,but the MIC90 of lomefloxacin in against bacterial species mentioned above are 2 to 4 fold of that of ofloxacin and fleroxacin .The percentage of peak SBA≥1∶8 in against E.Coli,Kpneumonia, and Shigella spp for ofloxacin,fleroxacin and lomefloxacin are 80%～100%,90%～100% and 50%～80%respectively(P<0.01).CONCLUSION:The antibacterial activities in vivo and in vitro of fleroxacin in against E.Coli,K pneumonia,and Shigella spp are similar to that of ofloxacin and even stronger than that of lomefloxacin.
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KEY WORDS Fleroxacin;Lomefloxacin;Minimum inhibitory concentration;Serum bactericidal activity
氟喹诺酮类药物，已成为当前抗感染治疗中一类重要的抗菌药物。氟罗沙星(fleroxacin,FLX)和洛美沙星(lomefloxacin,LMLX)是此类药物中的2个新品种。本研究的目的在于以氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)作对照，比较FLX和LMLX的体内外抗菌活性。现将结果报告如下。
材料和方法
1 受试药物OFLX，FLX及LMLX分别为北京制药厂、河南驻马店地区制药厂及天津药物研究所的产品。OFLX，FLX及LMLX标准品由中国医学科学院医药生物技术研究所提供。
2 受试菌
, 百拇医药
金葡菌、克雷白肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌各25株，痢疾杆菌35株测MIC。以上菌及表皮葡萄球菌各10株测血清杀菌活性(Serum bactericidal activity,SBA)。受试菌为我院及301医院临床标本分离。质控菌株为标准菌株：金葡菌ATCC 25923，大肠杆菌ATCC 25922及绿脓杆菌ATCC 27853。
3 血清标本
10名健康志愿者提供峰浓度及谷浓度血清。据药代动力学特性，峰时静脉血分别于口服OFLX，FLX和LMLX 400 mg后1.5，2和2 h采取。而谷时静脉血则据用药间隔，分别于给药后12，24及12 h采取。制备血清并倍比稀释成1∶1，1∶2，……1∶64。
4 MIC测定
受试菌接种于MH平皿，35℃孵育18 h后挑取单个菌落接种于1 ml培养液，配成3×108 cfu/L的菌悬液。用无菌磷酸盐缓冲液分别将OFLX、FLX及LMLX倍比稀释成12个浓度，制成含不同浓度的MH平皿，使其终浓度为0.007～16 mg/L。取已配制好的各菌悬液5 ml，接种于不同浓度的含药平皿上，同时设无药平皿、空白及标准质控菌对照。35℃培养24 h后以能抑制细菌生长的最低浓度为MIC。
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5 SBA测定
参照WHO质控标准[1]，将受试菌接种于平皿，35℃孵育18 h，挑取单个菌落接种于培养液中，增菌6 h，使生长浊度达1.0 McFland后以1∶1 000稀释备用。分别取各菌悬液及依次取不同稀释度血清各50 μl，震荡后35℃孵育18 h，以无菌生长孔的最低血清稀释度确定为血清抑菌活性。然后继续孵育18 h后以无菌生长孔的最低血清稀释倍数确定为SBA。此标准相当于杀灭99.9%的初始接种量[2]。
6 统计分析
采用Wikoxon秩和检验和卡方检验。
结果
1 FLX，LMLX及OFLX对5种临床致病菌的体外抗菌活性。
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表1 3种药物对5种病原菌的体外抗菌活性(mg/L) 细 菌(株)
(MIC50)/(OLFX FLX LMLX)
(MIC50)/(OFLX FLX LMLX)
大肠杆菌(25)
0.125
0.250
0.250
1.000
2.000
4.000
肺炎克雷白菌(25)
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0.125
0.125
0.250
0.250
0.250
0.5000
痢疾杆菌(35)
0.250
0.250
1.000
1.000
1.000
4.000
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金葡菌(25)
0.500
0.500
1.000
1.000
1.000
4.000
绿脓杆菌(25)
0.500
2.000
2.000
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8.000
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16.000
由表1可知，除绿脓杆菌外，其余4种致病菌对3种药物的敏感率均在90%以上。2 3种药物的SBA比较
对6种常见菌的峰时SBA范围及中位数，FLX与OFLX基本相同，LMLX低于OFLX，但各组间差别无显著性(P>0.05)。此外，除绿脓杆菌外，OFLX对其余5种病原菌的峰时SBA≥1∶8百分率，为60%～100%，FLX为40%～100%，LMLX为30%～80%。其中对3种肠杆菌的峰时SBA≥1∶8百分率，FLX及OFLX均高于LMLX，而FLX与OFLX相似。
FLX、LMLX及OFLX对3种肠杆菌科细菌的谷时SBA中位数均为1∶2，而对其余3种致病菌的谷时SBA中位数均<1∶2。
讨 论FLX和LMLX是继OFLX之后2个新的氟喹诺酮类抗菌药物。文献报道前两者的抗菌活性与后者相近[3]。体外实验表明：FLX，LMLX及OFLX对金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌有很好的抗菌作用，90%以上菌株对其敏感。但比较3者的MIC90：FLX与OFLX相似，而LMLX则是OFLX或FLX的2～4倍，说明LMLX对受试菌的体外抗菌活性弱于OFLX及FLX。
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SBA可用于比较不同种类和不同剂型抗生素的体内杀菌活性，并可较确切地判断抗生素的体内药效，故而SBA是判断疗效时较好的监测手段。同时对严重感染者的SBA检测表明：峰时SBA≥1∶8与临床治愈率密切相关[4]。
本研究结果表明OFLX对金葡萄、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌均有较强的杀菌作用 。除表皮葡萄球菌外，FLX对其余4种菌的杀菌作用与OFLX相似。与前两者相比LMLX虽然对除金葡菌外的4种菌也具有较好的杀菌作用，其峰时SBA均≥1∶8，但百分率却明显低于OFLX，故而就受试菌而言，其SBA弱于OFLX。OFLX、FLX及LMLX对绿脓杆菌的杀菌活性较弱。
谷时SBA与设计用药间隔有关。Prober等[5]认为谷浓度≥1∶2的用药方案是恰当的。结果表明OFLX、LMLX po 400 mg 12 h后、FLX po 400 mg 24 h后，含药血清对大肠杆菌、肺炎克雷白菌及痢疾杆菌仍保持杀菌活性，提示LMLX q 12 h、FLX q 24 h常规用药间隔对治疗肠杆菌科细菌感染是合适的。
, http://www.100md.com
总之，与OFLX相似，FLX对肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌具有较强的体外抗菌活性和体内杀菌作用，是治疗上述细菌感染的有效抗菌药物，并且可qd用药。LMLX对肺炎克雷白菌、大肠杆菌及痢疾杆菌的体外抗菌活性和体内杀菌作用略逊于OFLX及FLX，但仍可作为治疗肠杆菌科细菌感染的选择治疗药物。
参考文献
[1] Ericsson HM,Sherris JC.Antibiotic sensitivity test:report of an international collaboratory study.Acta Pathol Microbiol Scand,1971,217(Suppl B) ∶S 1
[2] Barth L,Charles W.Serum dilution test for bactericidal activity.J Infect Dis,1977,136(2)∶196
, 百拇医药
[3] Ritzerfeld W.Comparative studies of fleroxacin and ofloxacin,three other quinolones and eight unrelated.Antimicrob Agent Chemother,1992,38(5)∶308
[4] Wolson JS,Swartz MN.Serum bactericidal activity as a monitor of antibiotic therapy. New Eng J Med,1985,312(15)∶968
[5] Prober CG,Yeager AS.Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis.J Pediatr,1979,95(1)∶131
(收稿：1998-01-12 修回：1998-10-12)
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