新型喹诺酮类抗菌药利复星
作者：邱庆安
单位：北京双鹤药业股份有限公司，北京 100020
关键词：
中国新药杂志990122 利复星(甲磺酸左氧氟沙星)，是北京双鹤药业股份有限公司研制开发的新型(手性药物)全合成氟喹诺酮类抗菌药物。
利复星的化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de][1，4]苯骈恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐-水合物。
其化学结构组成为氧氟沙星的光学活性左旋异构体——左氧氟沙星的甲磺酸盐。利复星的化学结构上拥有造成适度脂溶性的N-甲基哌嗪环和促进水溶性的 嗪环，其C-3位甲基呈不对称中心。独特的三环结构特征，使其脂溶性和水溶性平衡良好，其碱基水溶性比氧氟沙星明显提高。本品与同类抗菌药物相比具有抗菌谱广，抗菌作用强，体内吸收完全，分布广泛良好，血药浓度高，维持时间长，组织穿透性好，生物利用度高，临床适用范围广，疗效高，不良反应轻微，用药安全方便等优点，是继氧氟沙星后又一个广谱、高效、安全的新型抗菌药物。
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1 药理作用
本品主要作用靶位在细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓朴异构酶Ⅱ)的A亚单位，干扰DNA复制、转录和重组，从而影响DNA的合成，导致细菌死亡。
本品不仅对葡萄球菌属、肺炎链球菌、β-溶血性链球菌、肠球菌等G+菌，对大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、摩根菌属、费劳地枸橼酸杆菌、铜绿假单孢菌、弧菌科细菌、流感嗜血杆菌等G-菌均显示很强的抑菌和杀菌作用，而且对厌氧菌的消化性链球菌等及淋球菌、支原体、衣原体亦有良好的抑菌、杀菌作用。结果还表明本品抗菌活性强于氧氟沙星和环丙沙星2～4倍不等。对抗铜绿假单孢菌作用强于氧氟沙星2倍，与环丙沙星相当。本品对上述菌其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)曲线呈现重叠，为杀菌药物。对氨苄青霉素、头孢氨噻肟、庆大霉素耐药菌仍具有强大的抗菌作用，同临床常用抗生素无交叉耐药。
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本品对金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性当接种量从103，105，107和109变化时，MIC值递增在2倍以内。当马血清含量增至50%时，MIC值升高1倍，当pH值由6.0～8.0变化时对上述细菌MIC值无影响，当pH9.0时MIC上升1倍。
利复星体内外抗结核作用为：① 本品在所试3种培养基中对人型结核菌(H37Rv)、牛型结核菌(Ravenel)和草分枝杆菌(M.phlei)的MIC与国外左氧氟沙星相同，抑菌活性强于氧氟沙星(其MIC为氧氟沙星的1/2)。② 本品在半流体培养基中对H37Rv和Ravenel的MBC与国外左氧氟沙星相同，杀菌活性强于氧氟沙星(MBC值为OFLX的1/2)。
2 药代动力学
利复星是一个吸收快、口服体内生物利用度高，以胆汁排泄和尿液排泄为主的药物。
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利复星片剂药代动力学参数为(200 mg剂量组)： t1/2α 1.377 h,t1/2β 6.569 h，Tmax 1.121 h,Cmax 2.629 mg/L，AUC 21.502(mg*h)/L，曲线下面积呈明显的剂量依赖性。尿药排泄率(经肾脏排泄，服药48 h后)：66.31%，V/Fc：54.30 L，CLs:9.912 L/h。
利复星注射液药代动力学参数为(恒速静滴200 mg)：Cmax为(3.54±0.24)mg/L，t1/2β为(6.53±0.96)h，AUC(14.63±2.414)(mg*h)/L，24 h累积尿药排泄率为(62.97±5.86)%，V/Fc为(38.529±3.913)L，CLs为(14.063±2.639)L/h。
3 临床应用
经卫生部北京医院、中国人民解放军302医院及湖南医科大学临床药理国家培训中心对利复星片剂、注射液进行了Ⅰ、Ⅱ期临床验证。
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3.1 利复星片的临床应用
3.1.1 各系统感染及细菌清除率 利复星片治疗呼吸系统感染61例，痊愈率72.1%，总有效率95.1%，细菌清除率94.3%；对照组左氧氟沙星治疗64例，痊愈率65.6%，总有效率92.2%，细菌清除率80.4%，两组对比，痊愈及有效率均无显著差异。但利复星组细菌清除率显著高于左氧氟沙星组(P<0.05)。
利复星片治疗泌尿生殖系统感染52例，痊愈率78.8%，总有效率92.3%，细菌清除率82.4%；对照组左氧氟沙星治疗53例，痊愈率83%，总有效率94.3%，细菌清除率83.6%。两组均无显著差异。
利复星片治疗消化系统感染38例，对伤寒、急性细菌性痢疾、霍乱、沙门菌肠炎等的痊愈率及细菌清除率均高达100%。对照组左氧氟沙星治疗49例，包括伤寒、急性细菌性痢疾、肠鼠气单胞菌及弧菌性肠炎的痊愈率及细菌清除率均高达100%。两组比较无差异。
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两组治疗皮肤软组织细菌感染共7例，利复星组2例，对照组左氧氟沙星5例，总有效率及细菌清除率均高达100%。两组比较无差异。
3.1.2 总疗效 利复星组治疗呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及皮肤软组织感染共153例，痊愈124例，痊愈率81%，显效22例，总有效率95.4%，细菌阳性率82.4%，细菌清除率93.7%。
对照组左氧氟沙星治疗呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及皮肤软组织感染共170例，痊愈137例，痊愈率80.6%，显效24例，总有效率94.7%，细菌阳性率87.6%，细菌清除率86.6%。两组比较，痊愈率、总有效率、细菌阳性率均无显著差异。利复星组细菌清除率93.7%，略优于左氧氟沙星组的86.6%(P=0.53)。
3.2 利复星注射液的临床应用
3.2.1 各系统感染及细菌清除率 利复星治疗呼吸系统感染31例，痊愈率48.3%，有效率90.3%，细菌清除率88.8%。对照组氧氟沙星23例，痊愈率17.3%，有效率78.3%，细菌清除率68.4%；环丙沙星7例，痊愈率42.8%，有效率85.7%，细菌清除率85.7%。利复星与对照组氧氟沙星和环丙沙星比较，除氧氟沙星痊愈率有显著差异(P<0.05)外，有效率及细菌清除率均无明显差异(P>0.05)。
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利复星治疗消化系统感染36例，氧氟沙星34例，它们的痊愈率和细菌清除率均为100%。
利复星治疗泌尿系统感染32例，对照组氧氟沙星20例，环丙沙星12例，利复星的痊愈率、有效率和细菌清除率与氧氟沙星、环丙沙星比较均无明显差异(P>0.05)。
利复星治疗软组织感染的痊愈率、有效率和细菌清除率与氧氟沙星比较无明显差异(P>0.05)。
3.2.2 总疗效 利复星治疗呼吸系统、消化系统、泌尿系统及皮肤软组织感染110例，痊愈81例，痊愈率73.6%，显效24例，总有效率95.5%，细菌清除率94.8%。对照组氧氟沙星治疗同类感染共83例，痊愈53例，痊愈率63.9%，显效20例，总有效率87.9%，细菌清除率87.1%；环丙沙星治疗同类感染20例，痊愈10例，痊愈率50%，显效6例，有效率80%，细菌清除率88.8%。利复星与氧氟沙星比较，其痊愈率和细菌清除率均无差异(P>0.05)。与环丙沙星比较，其痊愈率和有效率均稍优于环丙沙星(P<0.05)。
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3.2.3 症状、体温和WBC转归分析 利复星组咳嗽咳痰症状好转平均天数及WBC恢复正常平均天数短于氧氟沙星，两者比较有显著差异(P<0.01和P<0.05)。利复星组体温恢复正常平均天数和WBC恢复正常平均天数短于环丙沙星，两者差异显著(P<0.05)。
4 不良反应及注意事项
利复星与氧氟沙星相似，是氟喹诺酮类药物中不良反应发生率较低的安全有效的品种。由于其3-甲基 嗪环左旋异构体的化学特性，其碱基水溶性比氧氟沙星明显提高，明显减少了对神经系统的副作用。本品体内无蓄积作用。主要不良反应表现为：① 胃肠道症状 如胃肠不适、恶心、呕吐。② 神经系统反应 偶见焦虑、失眠、头晕、头痛等。③ 过敏反应 如湿疹、皮疹、红斑及血清ALT总胆红质升高等。上述不良反应均较轻微，总不良反应发生率仅为2.7%～5.2%，停药后即可消失，是一个安全有效的药物。
应用本品注意事项：① 对本品及氧氟沙星有过敏者禁用；② 孕妇、哺乳期妇女禁用； ③ 16岁以下患者禁用；④ 有喹诺酮类药物过敏者慎用；⑤ 高龄患者慎用；⑥ 高度肾功能异常者慎用；⑦ 中枢神经系统疾病患者慎用，癫痫病患者不宜使用。
(收稿：1998-11-24), http://www.100md.com
单位：北京双鹤药业股份有限公司，北京 100020
关键词：
中国新药杂志990122 利复星(甲磺酸左氧氟沙星)，是北京双鹤药业股份有限公司研制开发的新型(手性药物)全合成氟喹诺酮类抗菌药物。
利复星的化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de][1，4]苯骈恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐-水合物。
其化学结构组成为氧氟沙星的光学活性左旋异构体——左氧氟沙星的甲磺酸盐。利复星的化学结构上拥有造成适度脂溶性的N-甲基哌嗪环和促进水溶性的 嗪环，其C-3位甲基呈不对称中心。独特的三环结构特征，使其脂溶性和水溶性平衡良好，其碱基水溶性比氧氟沙星明显提高。本品与同类抗菌药物相比具有抗菌谱广，抗菌作用强，体内吸收完全，分布广泛良好，血药浓度高，维持时间长，组织穿透性好，生物利用度高，临床适用范围广，疗效高，不良反应轻微，用药安全方便等优点，是继氧氟沙星后又一个广谱、高效、安全的新型抗菌药物。
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1 药理作用
本品主要作用靶位在细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓朴异构酶Ⅱ)的A亚单位，干扰DNA复制、转录和重组，从而影响DNA的合成，导致细菌死亡。
本品不仅对葡萄球菌属、肺炎链球菌、β-溶血性链球菌、肠球菌等G+菌，对大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、摩根菌属、费劳地枸橼酸杆菌、铜绿假单孢菌、弧菌科细菌、流感嗜血杆菌等G-菌均显示很强的抑菌和杀菌作用，而且对厌氧菌的消化性链球菌等及淋球菌、支原体、衣原体亦有良好的抑菌、杀菌作用。结果还表明本品抗菌活性强于氧氟沙星和环丙沙星2～4倍不等。对抗铜绿假单孢菌作用强于氧氟沙星2倍，与环丙沙星相当。本品对上述菌其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)曲线呈现重叠，为杀菌药物。对氨苄青霉素、头孢氨噻肟、庆大霉素耐药菌仍具有强大的抗菌作用，同临床常用抗生素无交叉耐药。
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本品对金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性当接种量从103，105，107和109变化时，MIC值递增在2倍以内。当马血清含量增至50%时，MIC值升高1倍，当pH值由6.0～8.0变化时对上述细菌MIC值无影响，当pH9.0时MIC上升1倍。
利复星体内外抗结核作用为：① 本品在所试3种培养基中对人型结核菌(H37Rv)、牛型结核菌(Ravenel)和草分枝杆菌(M.phlei)的MIC与国外左氧氟沙星相同，抑菌活性强于氧氟沙星(其MIC为氧氟沙星的1/2)。② 本品在半流体培养基中对H37Rv和Ravenel的MBC与国外左氧氟沙星相同，杀菌活性强于氧氟沙星(MBC值为OFLX的1/2)。
2 药代动力学
利复星是一个吸收快、口服体内生物利用度高，以胆汁排泄和尿液排泄为主的药物。
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利复星片剂药代动力学参数为(200 mg剂量组)： t1/2α 1.377 h,t1/2β 6.569 h，Tmax 1.121 h,Cmax 2.629 mg/L，AUC 21.502(mg*h)/L，曲线下面积呈明显的剂量依赖性。尿药排泄率(经肾脏排泄，服药48 h后)：66.31%，V/Fc：54.30 L，CLs:9.912 L/h。
利复星注射液药代动力学参数为(恒速静滴200 mg)：Cmax为(3.54±0.24)mg/L，t1/2β为(6.53±0.96)h，AUC(14.63±2.414)(mg*h)/L，24 h累积尿药排泄率为(62.97±5.86)%，V/Fc为(38.529±3.913)L，CLs为(14.063±2.639)L/h。
3 临床应用
经卫生部北京医院、中国人民解放军302医院及湖南医科大学临床药理国家培训中心对利复星片剂、注射液进行了Ⅰ、Ⅱ期临床验证。
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3.1 利复星片的临床应用
3.1.1 各系统感染及细菌清除率 利复星片治疗呼吸系统感染61例，痊愈率72.1%，总有效率95.1%，细菌清除率94.3%；对照组左氧氟沙星治疗64例，痊愈率65.6%，总有效率92.2%，细菌清除率80.4%，两组对比，痊愈及有效率均无显著差异。但利复星组细菌清除率显著高于左氧氟沙星组(P<0.05)。
利复星片治疗泌尿生殖系统感染52例，痊愈率78.8%，总有效率92.3%，细菌清除率82.4%；对照组左氧氟沙星治疗53例，痊愈率83%，总有效率94.3%，细菌清除率83.6%。两组均无显著差异。
利复星片治疗消化系统感染38例，对伤寒、急性细菌性痢疾、霍乱、沙门菌肠炎等的痊愈率及细菌清除率均高达100%。对照组左氧氟沙星治疗49例，包括伤寒、急性细菌性痢疾、肠鼠气单胞菌及弧菌性肠炎的痊愈率及细菌清除率均高达100%。两组比较无差异。
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两组治疗皮肤软组织细菌感染共7例，利复星组2例，对照组左氧氟沙星5例，总有效率及细菌清除率均高达100%。两组比较无差异。
3.1.2 总疗效 利复星组治疗呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及皮肤软组织感染共153例，痊愈124例，痊愈率81%，显效22例，总有效率95.4%，细菌阳性率82.4%，细菌清除率93.7%。
对照组左氧氟沙星治疗呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及皮肤软组织感染共170例，痊愈137例，痊愈率80.6%，显效24例，总有效率94.7%，细菌阳性率87.6%，细菌清除率86.6%。两组比较，痊愈率、总有效率、细菌阳性率均无显著差异。利复星组细菌清除率93.7%，略优于左氧氟沙星组的86.6%(P=0.53)。
3.2 利复星注射液的临床应用
3.2.1 各系统感染及细菌清除率 利复星治疗呼吸系统感染31例，痊愈率48.3%，有效率90.3%，细菌清除率88.8%。对照组氧氟沙星23例，痊愈率17.3%，有效率78.3%，细菌清除率68.4%；环丙沙星7例，痊愈率42.8%，有效率85.7%，细菌清除率85.7%。利复星与对照组氧氟沙星和环丙沙星比较，除氧氟沙星痊愈率有显著差异(P<0.05)外，有效率及细菌清除率均无明显差异(P>0.05)。
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利复星治疗消化系统感染36例，氧氟沙星34例，它们的痊愈率和细菌清除率均为100%。
利复星治疗泌尿系统感染32例，对照组氧氟沙星20例，环丙沙星12例，利复星的痊愈率、有效率和细菌清除率与氧氟沙星、环丙沙星比较均无明显差异(P>0.05)。
利复星治疗软组织感染的痊愈率、有效率和细菌清除率与氧氟沙星比较无明显差异(P>0.05)。
3.2.2 总疗效 利复星治疗呼吸系统、消化系统、泌尿系统及皮肤软组织感染110例，痊愈81例，痊愈率73.6%，显效24例，总有效率95.5%，细菌清除率94.8%。对照组氧氟沙星治疗同类感染共83例，痊愈53例，痊愈率63.9%，显效20例，总有效率87.9%，细菌清除率87.1%；环丙沙星治疗同类感染20例，痊愈10例，痊愈率50%，显效6例，有效率80%，细菌清除率88.8%。利复星与氧氟沙星比较，其痊愈率和细菌清除率均无差异(P>0.05)。与环丙沙星比较，其痊愈率和有效率均稍优于环丙沙星(P<0.05)。
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3.2.3 症状、体温和WBC转归分析 利复星组咳嗽咳痰症状好转平均天数及WBC恢复正常平均天数短于氧氟沙星，两者比较有显著差异(P<0.01和P<0.05)。利复星组体温恢复正常平均天数和WBC恢复正常平均天数短于环丙沙星，两者差异显著(P<0.05)。
4 不良反应及注意事项
利复星与氧氟沙星相似，是氟喹诺酮类药物中不良反应发生率较低的安全有效的品种。由于其3-甲基 嗪环左旋异构体的化学特性，其碱基水溶性比氧氟沙星明显提高，明显减少了对神经系统的副作用。本品体内无蓄积作用。主要不良反应表现为：① 胃肠道症状 如胃肠不适、恶心、呕吐。② 神经系统反应 偶见焦虑、失眠、头晕、头痛等。③ 过敏反应 如湿疹、皮疹、红斑及血清ALT总胆红质升高等。上述不良反应均较轻微，总不良反应发生率仅为2.7%～5.2%，停药后即可消失，是一个安全有效的药物。
应用本品注意事项：① 对本品及氧氟沙星有过敏者禁用；② 孕妇、哺乳期妇女禁用； ③ 16岁以下患者禁用；④ 有喹诺酮类药物过敏者慎用；⑤ 高龄患者慎用；⑥ 高度肾功能异常者慎用；⑦ 中枢神经系统疾病患者慎用，癫痫病患者不宜使用。
(收稿：1998-11-24), http://www.100md.com