芬太尼缓释透皮贴剂
作者：于世英
单位：(同济医科大学附属同济医院肿瘤科, 武汉 430030)
关键词：芬太尼缓释透皮贴剂；癌症疼痛；多瑞吉
芬太尼缓释透皮贴剂摘要 目的：评价芬太尼缓释透皮贴剂(TDF，多瑞吉，Durogesic)在癌痛治疗中的作用及临床应用。方法：综述TDF药理学及临床应用的文献。结果：TDF治疗癌症疼痛疗效肯定，作用持续72 h。其用药无创伤性,简单方便, 特别适于进食困难、严重恶心呕吐或便秘的癌症疼痛患者。结论：TDF是有效控制癌症疼痛的治疗新方法。
TRANSDERMAL FENTANYL
Yu Shiying
(Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：The effect and clinical application of transdermal fentanyl (Durogesic)in treatment of cancer pains is evaluated.METHODS：Studies concerning the pharmacology and clinical uses of transdermal fentanyl were reviewed.RESULTS：Positive results have been obtained for transdermal fentanyl in treatment of cancer pains,its action can be lasted for 72 hours.It is a simple,convenient and noninvasive agent for relief pains especially useful in patients with difficulties in taking food,with severe nausea,vomiting or constipation.CONCLUSION:Transdermal fentanyl is a new and effective method for controlling cancer pains.
, 百拇医药
KEY WORDS Transdermal fentanyl; Cancer pain；Durogesic
癌症疼痛的常规疗法是按时口服阿片类药物。部分癌症患者，因严重恶心呕吐、吞咽困难不能口服用药。少数患者因口服吗啡所致不良反应，也难以耐受口服用药。注射及药泵给药法，因其创伤性、用药不便及费用高等原因，不宜癌痛患者长期用药。芬太尼缓释透皮贴剂(transdermal fentanyl，TDF，多瑞吉，Durogesic)是一种无创性治疗癌痛的新方法〔1〕。
1 药理学
TDF由透皮缓释给药系统(transdermal therapeutic system, TTS)及其芬太尼组成。TDF的 TTS由支持膜、药池、微孔缓释膜、皮肤贴附层、保护层组成。TTS是无创性给药的新途径，其优点表现为：药物吸收不受消化道内pH、食物、药物在肠内移动时间等复杂因素影响；避免药物在肝脏的首过效应；可持续控制给药速度；用药部位是身体表面，中断给药方便。
, http://www.100md.com
芬太尼是药池内的有效成分，属强阿片类药，属阿片μ受体完全激动剂，止痛作用是吗啡的50～100倍。芬太尼的分子质量小，脂溶性高，对皮肤刺激性小，适于制作缓释透皮贴剂。
溶于25%乙醇的芬太尼透过TTS特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收。芬太尼在皮肤无代谢损失，皮肤吸收利用率为92%～94%，对皮肤无刺激。24，48和72 h的吸收率分别为47%，88%和94%〔2〕。初次用药后，6～12 h内达血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度。血药浓度曲线显示峰值不高，曲线走势较平坦。每隔72h更换1次同样大小的药片，可维持稳定血药浓度。TDF的芬太尼释放剂量与TTS膜的表面积呈正比，即为25 mg/10 cm2。该药膜有4种规格，即10，20，30，40 cm2，释放速度分别为25，50，75，100 μg/h。如果需要量超过100 μg/h (2.4 mg/d)可同时用多张药片。贴药膜区加温，可促使药物快速吸收。除毛发区的皮肤外，全身各部位皮肤对TDF药物吸收无明显差异。
, http://www.100md.com
TDF主要经肝脏代谢，其代谢产物无止痛作用。约75%的药物以代谢物形式、10%以原形经尿排出，约9%经粪便排出。停药后，吸收入皮肤的药物还将缓慢吸收入血，药物在血浆中的半衰期平均为17 h(13～22 h)〔3〕。
2 临床应用
1991年以来TDF作为治疗癌痛的新疗法，已在欧美国家广泛应用于临床。使用结果显示，TDF止痛效果满意，不良反应较轻。
2.1 止痛疗效 多中心研究结果显示，TDF治疗癌痛可获得与口服吗啡相似的止痛疗效。Ahmedzai〔4〕报道，202例癌痛患者随机用TDF与吗啡缓释片治疗，疗效分别为94%和99%，两组止痛效果无统计学差异。Grond等〔5〕报道50例癌痛患者用TDF治疗，用药3～535 d，平均(66±101) d，结果显示，TDF长期用药安全有效。多数研究证实，TDF对大多数癌痛患者止痛效果较好，长期用药疗效稳定，耐受性好。在用TDF期间，对于因病情变化突然发作的疼痛，应该追加吗啡即释片，以迅速缓解疼痛。
, 百拇医药
癌痛可导致患者生活质量降低，TDF通过止痛作用，改善患者生活质量。与吗啡口服或静脉给药相比，TDF因副反应相对较少，用药简便无创伤等优点，更有利于改善癌痛患者的生活质量。
TDF与口服吗啡对照研究显示，54%～95%的癌痛患者愿意继续用TDF进行止痛治疗〔4～6〕，这些患者认为TDF止痛效果与口服吗啡疗效相当，而且用药方便舒适。
2.2 不良反应 TDF的不良反应与吗啡等阿片类药相似。包括：恶心呕吐、便秘、低血压、嗜睡、意识模糊、幻觉、欣快感、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、药物耐受性、依赖性等。与吗啡相比，TDF所致恶心呕吐、便秘、嗜睡等不良反应较低。
对照研究显示：TDF和吗啡用药组的恶心呕吐发生率分别为14.9%和20.3%；便秘分别为15%和34.8%, 嗜睡分别为34%和43.5%，二组间有显著性差异〔4〕。多数临床研究显示TDF的便秘、恶心呕吐明显低于吗啡组。TDF便秘发生率低，与芬太尼易透过血脑屏障较快分布于疼痛中枢，而分布于胃肠道的剂量相对较低有关。
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约4%～13%的患者在贴药膜区出现局部皮肤轻微非过敏性刺激征，表现为皮肤潮红，瘙痒，在停药后24 h内自行消失。Ahmedzai等〔4〕报道91.3%患者无皮肤潮红反应，92.5%的患者无皮肤瘙痒感。换药片时，改变贴药片部位，可减少皮肤反应。
与其他阿片类药物一样，芬太尼用药剂量不当有引起呼吸抑制的危险。中枢性镇静剂可能增加芬太尼引起呼吸抑制的危险。一旦出现呼吸抑制，应立即停用TDF，并让患者保持清醒状，保持气道通畅，给氧，必要时用纳洛酮解救。停药后由于渗入皮肤内的药物还会持续吸收，药物清除半衰期较长，因此呼吸抑制症状在停药后仍可能持续存在一段时间。
3 临床应用常见问题
3.1 适应证 TDF适用于癌症重度疼痛的患者，尤其适用于不能进食，吞咽困难，重度恶心呕吐，或用吗啡等强阿片类药物出现严重便秘副反应的患者〔1～10〕。TDF是吗啡口服制剂的理想替代物。有人认为TDF可作为癌症疼痛第三阶梯的推荐用药之一。
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3.2 用法 使用TDF时先取掉保护层，然后将粘贴面贴于皮肤，注意让整张药片紧贴皮肤。除毛发生长区外，药片可贴在皮肤的任何部位，一般贴于胸部皮肤。贴药膜区避免加热或加压。
掌握好个体用药剂量是有效止痛及避免药物不良反应的关键。在确定TDF用药剂量前，应了解患者用阿片类药的病史。未用过强阿片类药物的患者，初次选用TDF的剂量一般为25 μg/h。正在用吗啡等强阿片类药者，改用TDF的用药剂量应根据吗啡日用总量换算。剂量为25，50，75，100 μg/h的TDF与口服吗啡日用量的等效剂量，分别为<270，270～449，450～619，620～809 mg。
3.3 撤药戒断症状 正在用吗啡的患者，改用TDF可能出现吗啡撤药戒断症状，发生率约10%。戒断症状一般出现在换用TDF的72 h内，表现为腹泻、恶心、抑郁、焦虑、困倦、震颤和呕吐，适量给予吗啡即释片可迅速缓解症状。戒断症状是因TDF吸收缓慢所致，因此对于吗啡改用TDF的患者，应维持用吗啡6～12 h，以避免发生戒断症状。具体方法如下：如果患者既往q 4 h口服吗啡即释片1次，在第1次改用TDF时，应继续口服吗啡即释片维持达6～12 h; 如果患者既往口服吗啡缓释片q 12 h ，在第1次改用TDF时，应同时口服吗啡缓释片1次；如果患者既往用药泵注射吗啡，改用TDF时，应在芬太尼吸收达到有效止痛剂量水平时才关闭药泵。
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3.4 剂量滴定 用药初期，应根据病情逐步滴定用药剂量，以达到有效止痛及降低不良反应的目的。止痛效果不满意时可用吗啡追加剂量，然后把吗啡的24 h用量换算成TDF用量，于下1次换药时相应增加TDF用量。如果用TDF 100 μg/h不能满足止痛，可多贴几张药片。若用量>300 μg/h仍不能满意止痛时，则应考虑改用其他药物及方法。TDF尚无最高限制用药剂量报道。
3.5 换药问题 选择清洁、干燥、无毛发、无病变(无创伤，无放射损伤)部位的皮肤贴药片。贴药区皮肤避免用肥皂、洗涤剂、油脂等物。隔3 d换1次药片，最好在同一时间换药。如果同时使用多张药片，应在同一天内全部换药。
3.6 注意事项 TDF吸收及显效缓慢，不宜用于急性疼痛治疗。妊娠期及哺乳期禁用该药。对于下列情况用TDF时应谨慎：合并慢性阻塞性肺部疾病、二氧化碳潴留、颅内压增高、意识障碍、昏迷、脑瘤、心动过缓、肝功能不良、发热、肾功能不良、老年患者。TDF停药后，药物清除半衰期还需要17 h(13～22 h), 因此用TDF发生严重并发症的患者，在停用药后还需密切观察至少24 h。目前还缺乏儿童用TDF的疗效及安全性研究资料。
, 百拇医药
综上所述，TDF是癌症疼痛治疗的新方法。TDF具有止痛效果好、作用时间长、无创性给药、用药方便等优点。TDF特别适用于进食困难严重恶心呕吐或用吗啡出现严重便秘副反应的癌痛患者。
参考文献
[1] Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients with cancer.Eur J Cancer，1997, 33 (Suppl 6)∶S8
[2] Portennoy RK, Southam MA, Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain. Anesthesiology，1993, 78(1)∶36
[3] Abidin MR, Arosarena O, Koch WM, et al. Transdermal fentanyl.Otolay Head Neck Surg，1994, 111(5)∶680
, http://www.100md.com
[4] Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group.J Pain Symptom Manage，1997, 13(5)∶254
[5] Grond S, Zech D, Lehmann KA, et al. Transdermal fentanyl in the long-term treatment of cancer pain: a prospective study of 50 patients with advanced cancer of the gastrointestinal tract or the head and neck region. Pain，1997, 69(1)∶191
, 百拇医药
[6] Donner B, Zenz M, Tryba M,et al.Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain. Pain，1996, 64(3)∶527
[7] Wong JO, Chiu GL, Tsao CJ,et al.Comparison of oral controlled-release morphine with transdermal fentanyl in terminal cancer pain.Acta Anaesthesiol Sin，1997, 35(1)∶25
[8] Donner B, Zenz M, Tryba M,et al.Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain.Pain，1996, 64(3)∶527
[9] Donner B,Zenz M.Transdermal fentanyl:a new step on the therapeutic ladder.Anticancer Drugs,1995,6(Suppl 3)∶S39
[10] Simmonds MA.Transdermal fentanyl，clinical development in the United States.Anticancer Drugs,1995,6(Suppl 3)∶S35
(收稿：1998—02—09 修回：1998—04—13), 百拇医药
单位：(同济医科大学附属同济医院肿瘤科, 武汉 430030)
关键词：芬太尼缓释透皮贴剂；癌症疼痛；多瑞吉
芬太尼缓释透皮贴剂摘要 目的：评价芬太尼缓释透皮贴剂(TDF，多瑞吉，Durogesic)在癌痛治疗中的作用及临床应用。方法：综述TDF药理学及临床应用的文献。结果：TDF治疗癌症疼痛疗效肯定，作用持续72 h。其用药无创伤性,简单方便, 特别适于进食困难、严重恶心呕吐或便秘的癌症疼痛患者。结论：TDF是有效控制癌症疼痛的治疗新方法。
TRANSDERMAL FENTANYL
Yu Shiying
(Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：The effect and clinical application of transdermal fentanyl (Durogesic)in treatment of cancer pains is evaluated.METHODS：Studies concerning the pharmacology and clinical uses of transdermal fentanyl were reviewed.RESULTS：Positive results have been obtained for transdermal fentanyl in treatment of cancer pains,its action can be lasted for 72 hours.It is a simple,convenient and noninvasive agent for relief pains especially useful in patients with difficulties in taking food,with severe nausea,vomiting or constipation.CONCLUSION:Transdermal fentanyl is a new and effective method for controlling cancer pains.
, 百拇医药
KEY WORDS Transdermal fentanyl; Cancer pain；Durogesic
癌症疼痛的常规疗法是按时口服阿片类药物。部分癌症患者，因严重恶心呕吐、吞咽困难不能口服用药。少数患者因口服吗啡所致不良反应，也难以耐受口服用药。注射及药泵给药法，因其创伤性、用药不便及费用高等原因，不宜癌痛患者长期用药。芬太尼缓释透皮贴剂(transdermal fentanyl，TDF，多瑞吉，Durogesic)是一种无创性治疗癌痛的新方法〔1〕。
1 药理学
TDF由透皮缓释给药系统(transdermal therapeutic system, TTS)及其芬太尼组成。TDF的 TTS由支持膜、药池、微孔缓释膜、皮肤贴附层、保护层组成。TTS是无创性给药的新途径，其优点表现为：药物吸收不受消化道内pH、食物、药物在肠内移动时间等复杂因素影响；避免药物在肝脏的首过效应；可持续控制给药速度；用药部位是身体表面，中断给药方便。
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芬太尼是药池内的有效成分，属强阿片类药，属阿片μ受体完全激动剂，止痛作用是吗啡的50～100倍。芬太尼的分子质量小，脂溶性高，对皮肤刺激性小，适于制作缓释透皮贴剂。
溶于25%乙醇的芬太尼透过TTS特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收。芬太尼在皮肤无代谢损失，皮肤吸收利用率为92%～94%，对皮肤无刺激。24，48和72 h的吸收率分别为47%，88%和94%〔2〕。初次用药后，6～12 h内达血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度。血药浓度曲线显示峰值不高，曲线走势较平坦。每隔72h更换1次同样大小的药片，可维持稳定血药浓度。TDF的芬太尼释放剂量与TTS膜的表面积呈正比，即为25 mg/10 cm2。该药膜有4种规格，即10，20，30，40 cm2，释放速度分别为25，50，75，100 μg/h。如果需要量超过100 μg/h (2.4 mg/d)可同时用多张药片。贴药膜区加温，可促使药物快速吸收。除毛发区的皮肤外，全身各部位皮肤对TDF药物吸收无明显差异。
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TDF主要经肝脏代谢，其代谢产物无止痛作用。约75%的药物以代谢物形式、10%以原形经尿排出，约9%经粪便排出。停药后，吸收入皮肤的药物还将缓慢吸收入血，药物在血浆中的半衰期平均为17 h(13～22 h)〔3〕。
2 临床应用
1991年以来TDF作为治疗癌痛的新疗法，已在欧美国家广泛应用于临床。使用结果显示，TDF止痛效果满意，不良反应较轻。
2.1 止痛疗效 多中心研究结果显示，TDF治疗癌痛可获得与口服吗啡相似的止痛疗效。Ahmedzai〔4〕报道，202例癌痛患者随机用TDF与吗啡缓释片治疗，疗效分别为94%和99%，两组止痛效果无统计学差异。Grond等〔5〕报道50例癌痛患者用TDF治疗，用药3～535 d，平均(66±101) d，结果显示，TDF长期用药安全有效。多数研究证实，TDF对大多数癌痛患者止痛效果较好，长期用药疗效稳定，耐受性好。在用TDF期间，对于因病情变化突然发作的疼痛，应该追加吗啡即释片，以迅速缓解疼痛。
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癌痛可导致患者生活质量降低，TDF通过止痛作用，改善患者生活质量。与吗啡口服或静脉给药相比，TDF因副反应相对较少，用药简便无创伤等优点，更有利于改善癌痛患者的生活质量。
TDF与口服吗啡对照研究显示，54%～95%的癌痛患者愿意继续用TDF进行止痛治疗〔4～6〕，这些患者认为TDF止痛效果与口服吗啡疗效相当，而且用药方便舒适。
2.2 不良反应 TDF的不良反应与吗啡等阿片类药相似。包括：恶心呕吐、便秘、低血压、嗜睡、意识模糊、幻觉、欣快感、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、药物耐受性、依赖性等。与吗啡相比，TDF所致恶心呕吐、便秘、嗜睡等不良反应较低。
对照研究显示：TDF和吗啡用药组的恶心呕吐发生率分别为14.9%和20.3%；便秘分别为15%和34.8%, 嗜睡分别为34%和43.5%，二组间有显著性差异〔4〕。多数临床研究显示TDF的便秘、恶心呕吐明显低于吗啡组。TDF便秘发生率低，与芬太尼易透过血脑屏障较快分布于疼痛中枢，而分布于胃肠道的剂量相对较低有关。
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约4%～13%的患者在贴药膜区出现局部皮肤轻微非过敏性刺激征，表现为皮肤潮红，瘙痒，在停药后24 h内自行消失。Ahmedzai等〔4〕报道91.3%患者无皮肤潮红反应，92.5%的患者无皮肤瘙痒感。换药片时，改变贴药片部位，可减少皮肤反应。
与其他阿片类药物一样，芬太尼用药剂量不当有引起呼吸抑制的危险。中枢性镇静剂可能增加芬太尼引起呼吸抑制的危险。一旦出现呼吸抑制，应立即停用TDF，并让患者保持清醒状，保持气道通畅，给氧，必要时用纳洛酮解救。停药后由于渗入皮肤内的药物还会持续吸收，药物清除半衰期较长，因此呼吸抑制症状在停药后仍可能持续存在一段时间。
3 临床应用常见问题
3.1 适应证 TDF适用于癌症重度疼痛的患者，尤其适用于不能进食，吞咽困难，重度恶心呕吐，或用吗啡等强阿片类药物出现严重便秘副反应的患者〔1～10〕。TDF是吗啡口服制剂的理想替代物。有人认为TDF可作为癌症疼痛第三阶梯的推荐用药之一。
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3.2 用法 使用TDF时先取掉保护层，然后将粘贴面贴于皮肤，注意让整张药片紧贴皮肤。除毛发生长区外，药片可贴在皮肤的任何部位，一般贴于胸部皮肤。贴药膜区避免加热或加压。
掌握好个体用药剂量是有效止痛及避免药物不良反应的关键。在确定TDF用药剂量前，应了解患者用阿片类药的病史。未用过强阿片类药物的患者，初次选用TDF的剂量一般为25 μg/h。正在用吗啡等强阿片类药者，改用TDF的用药剂量应根据吗啡日用总量换算。剂量为25，50，75，100 μg/h的TDF与口服吗啡日用量的等效剂量，分别为<270，270～449，450～619，620～809 mg。
3.3 撤药戒断症状 正在用吗啡的患者，改用TDF可能出现吗啡撤药戒断症状，发生率约10%。戒断症状一般出现在换用TDF的72 h内，表现为腹泻、恶心、抑郁、焦虑、困倦、震颤和呕吐，适量给予吗啡即释片可迅速缓解症状。戒断症状是因TDF吸收缓慢所致，因此对于吗啡改用TDF的患者，应维持用吗啡6～12 h，以避免发生戒断症状。具体方法如下：如果患者既往q 4 h口服吗啡即释片1次，在第1次改用TDF时，应继续口服吗啡即释片维持达6～12 h; 如果患者既往口服吗啡缓释片q 12 h ，在第1次改用TDF时，应同时口服吗啡缓释片1次；如果患者既往用药泵注射吗啡，改用TDF时，应在芬太尼吸收达到有效止痛剂量水平时才关闭药泵。
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3.4 剂量滴定 用药初期，应根据病情逐步滴定用药剂量，以达到有效止痛及降低不良反应的目的。止痛效果不满意时可用吗啡追加剂量，然后把吗啡的24 h用量换算成TDF用量，于下1次换药时相应增加TDF用量。如果用TDF 100 μg/h不能满足止痛，可多贴几张药片。若用量>300 μg/h仍不能满意止痛时，则应考虑改用其他药物及方法。TDF尚无最高限制用药剂量报道。
3.5 换药问题 选择清洁、干燥、无毛发、无病变(无创伤，无放射损伤)部位的皮肤贴药片。贴药区皮肤避免用肥皂、洗涤剂、油脂等物。隔3 d换1次药片，最好在同一时间换药。如果同时使用多张药片，应在同一天内全部换药。
3.6 注意事项 TDF吸收及显效缓慢，不宜用于急性疼痛治疗。妊娠期及哺乳期禁用该药。对于下列情况用TDF时应谨慎：合并慢性阻塞性肺部疾病、二氧化碳潴留、颅内压增高、意识障碍、昏迷、脑瘤、心动过缓、肝功能不良、发热、肾功能不良、老年患者。TDF停药后，药物清除半衰期还需要17 h(13～22 h), 因此用TDF发生严重并发症的患者，在停用药后还需密切观察至少24 h。目前还缺乏儿童用TDF的疗效及安全性研究资料。
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综上所述，TDF是癌症疼痛治疗的新方法。TDF具有止痛效果好、作用时间长、无创性给药、用药方便等优点。TDF特别适用于进食困难严重恶心呕吐或用吗啡出现严重便秘副反应的癌痛患者。
参考文献
[1] Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients with cancer.Eur J Cancer，1997, 33 (Suppl 6)∶S8
[2] Portennoy RK, Southam MA, Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain. Anesthesiology，1993, 78(1)∶36
[3] Abidin MR, Arosarena O, Koch WM, et al. Transdermal fentanyl.Otolay Head Neck Surg，1994, 111(5)∶680
, http://www.100md.com
[4] Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group.J Pain Symptom Manage，1997, 13(5)∶254
[5] Grond S, Zech D, Lehmann KA, et al. Transdermal fentanyl in the long-term treatment of cancer pain: a prospective study of 50 patients with advanced cancer of the gastrointestinal tract or the head and neck region. Pain，1997, 69(1)∶191
, 百拇医药
[6] Donner B, Zenz M, Tryba M,et al.Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain. Pain，1996, 64(3)∶527
[7] Wong JO, Chiu GL, Tsao CJ,et al.Comparison of oral controlled-release morphine with transdermal fentanyl in terminal cancer pain.Acta Anaesthesiol Sin，1997, 35(1)∶25
[8] Donner B, Zenz M, Tryba M,et al.Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain.Pain，1996, 64(3)∶527
[9] Donner B,Zenz M.Transdermal fentanyl:a new step on the therapeutic ladder.Anticancer Drugs,1995,6(Suppl 3)∶S39
[10] Simmonds MA.Transdermal fentanyl，clinical development in the United States.Anticancer Drugs,1995,6(Suppl 3)∶S35
(收稿：1998—02—09 修回：1998—04—13), 百拇医药