国产替硝唑片剂的不良反应
作者：史宗道 温玉明 易新诠 章锦才
单位：(华西医科大学口腔医学院，成都 610041)
关键词：
中国新药杂志990219 替硝唑(tinidazole)化学名为1-[2-(乙基磺酰基)-乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑)，是国外60年代开发的硝基咪唑类衍生物，我国于90年代初合成该药。现在该药已在治疗胃及十二指肠溃疡，根除幽门螺杆菌，治疗阿米巴病、贾第虫病及阴道滴虫病，与厌氧菌感染有关的非特异性阴道炎，口腔颌面部感染，肛肠外科及妇科围手术期预防用药等方面得到了广泛应用，国内外文献有不少随机对照临床试验结果[1～7]。Ⅱ期临床试验已证明替硝唑比甲硝唑疗效更好，不良反应更少[4，6]，但对其不良反应的观察尚不够深入，且研究样本均偏小。另外，有些报告中是将替硝唑作为复合用药，不易确定替硝唑本身的不良反应。现将2次国产替硝唑片剂治疗冠周炎、牙周炎的Ⅲ期多中心临床试验结果报告如下。
, 百拇医药
对象与方法
1 病例选择1993年3月～1994年2月，北京、上海、天津、昆明、贵阳、成都及重庆等地的口腔医疗中心参加了这2项多中心Ⅲ期临床试验研究。纳入对象为临床诊断为冠周炎及牙周炎的患者，排除对象为孕妇、哺乳期妇女、严重神经系统疾患、血液病及严重肝、肾功能损害，或对硝基咪唑类过敏的患者。
共纳入符合研究标准的病例1 066例，其中36例失访，失访率3.38%。在可评价的1 030例中，9例在首次用药后因不良反应停服替硝唑，6例改用其他抗生素，12例同时合并服用其他抗生素；仅用替硝唑进行抗感染治疗，可同时分析疗效与不良反应者1 003例。在1 030例中，按病种计有冠周炎531例，其中男239例，女292例；牙周炎499例，其中男250例，女249例。男性年龄16～75岁，平均(37.6±14.0)岁；女性15～70岁，平均(35.1±12.6)岁。
, http://www.100md.com 2 方法
试验药物为湖北广济制药厂和珠海丽珠制药厂生产的替硝唑片剂，均为0.5 g/片，服用方法均为qd，首日2 g，以后1 g/d共3d。餐后半小时内开水送服。试验对象的纳入排除标准及疗效判断标准已有报道[6，8]。
根据文献及Ⅱ期临床试验结果，在服药后观察下列不良反应：消化道不良反应如口腔金属味、恶心、呕吐、厌食、胃痛及腹泻等；神经系统不良反应如头痛、头昏、眩晕及共济失调等；过敏反应如皮疹、荨麻疹、瘙痒及血管神经性水肿等；白细胞减少等。试验设计要求出现不良反应时应严密观察，随访至不良反应消失为止。
结果
1 消化道不良反应249例(24.17%)出现消化道不良反应，女性消化道不良反应占女性总例数的28.10%，男性占男性总例数的19.84%，女性高于男性(P<0.01)。依出现率由高到低排列，依次为恶心、胃痛、厌食、口腔金属味、呕吐及腹泻，其中恶心及呕吐两项女性显著高于男性(P<0.05)，详见表1。
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表1 消化道不良反应发生率(%) 性别
口腔金属味)
恶心
呕吐
厌食
胃痛
腹泻
至少1种
95%可信限
男
2.86
8.59
1.64
, 百拇医药
3.27
6.13
1.02
19.84
16.29～23.38
女
4.81
17.19
5.55
4.62
7.40
1.48
28.10
, http://www.100md.com
24.30～31.90
合计
3.88
13.11
3.69
3.98
6.80
1.26
24.17
21.56～26.79
2 神经系统不良反应
180例(17.48%)出现神经系统不良反应，男性为16.16%，女性为18.67%，两性别间无显著差异。依出现率大小排列，依次为头昏、嗜睡、头痛及眩晕。详见表2。表2 神经系统不良反应发生率(%) 性别
, 百拇医药
头痛
头昏
眩晕
嗜睡
至少1种
95%可信限
男
3.68
7.16
1.84
5.73
16.16
12.88～21.96
, 百拇医药
女
4.81
10.72
2.40
5.55
18.67
15.38～21.96
合计
4.27
9.03
2.14
5.63
17.48
, 百拇医药
15.15～19.80
3 过敏反应
15例(1.46%)出现过敏反应，男性为1.02%，女性为1.85%，较常见者为瘙痒，较少见皮疹与血管神经性水肿。详见表3。表3 过敏反应发生率(%) 性别
皮疹
瘙痒
血管神经性水肿
至少1种
95%可信限
男
0
0.82
, http://www.100md.com
0.20
1.02
0.01～1.92
女
0.92
1.66
0.18
1.85
0.07～2.99
合计
0.49
1.26
0.18
, http://www.100md.com
1.46
0.07～2.19
如将消化道、神经系统不良反应及过敏反应综合考虑，至少1种不良反应的出现率为35.73%，女性为39.37%，男性为31.70%，女性显著高于男性(P<0.05)。4 性别、年龄因素的影响
不同年龄组比较详见表4。
表4 不同性别年龄组不良反应发生率(%) 性别
年龄组(岁)
<20
20～29
30～39
40～49
, 百拇医药
50～59
60～69
>70
总发生率
男
27.78
32.08
33.33
36.47
26.98
28.95
0
31.70
, 百拇医药
女
37.50
26.94
38.98
47.25
42.42
29.63
0
39.37
合计
32.35
34.91
36.13
, 百拇医药
42.05
34.88
29.23
0
35.73
口服替硝唑片剂的不良反应多发生于首日用药(2 g)半小时至数小时后，消化道反应与神经系统反应可持续数小时至半天，但继续用较小剂量时，反应变轻微或不再发生，停药后则完全消失。过敏反应均发生于首次服用替硝唑后，再服药可使加重，停药并应用抗过敏药物后消失。
750例有治疗前后血常规检查结果。治疗后白细胞减少者8例，占1.06%，其中3例降至(3.0～3.4)×109/L，5例降至(3.5～3.9)×109/L。但也有8例治疗前白细胞总数少于4.0×109/L((2.8～3.9)×109/L)，治疗后3例未变，5例增至4.0×109/L以上。讨论替硝唑是自1978年WHO确定以甲硝唑为抗厌氧菌感染的基本和首选药物以来开发的一系列5-硝基咪唑衍生化合物之一。作为厌氧菌杀菌剂，杀菌浓度仅为抑菌浓度的1倍左右。口服后吸收良好，在健康受试者口服0.8～1.6 g后10 min，血浆浓度即达15～32μg/ml，可分布于脑脊液、唾液、胆汁、生殖道分泌物中，消除半衰期12～13 h[9，10]。因此替硝唑已在内科、外科、妇产科及口腔科等得到广泛应用。
, 百拇医药
本研究中约1/3病例出现不良反应，其中249例(24.17%)出现消化道不良反应，180例(17.48%)出现神经系统不良反应，15例(1.46%)出现过敏反应。不良反应多见于d1用药时，常在用药后半小时至数小时发生。15例(1.46%)因不良反应停药或改用其他抗生素，余较轻微，不影响继续用药。另外，尚有1.06%(8/750)病例在服用替硝唑后出现轻度白细胞减少。
本试验中绝大多数病例单独使用本药治疗，服用替硝唑与上述不良反应的出现有明显时相关系及量-效关系。故可认为替硝唑是引起上述不良反应的直接原因。
上述不良反应多轻微短暂，呈一过性，不影响预定疗程。但皮疹伴血管神经性水肿、呕吐、腹泻及严重胃痛时需停药。本组因较严重不良反应停药或改用其他抗生素者共15例，占1.46%。
替硝唑片剂不良反应多为轻微一过性反应，如单凭病员主动报告可能造成漏诊。制订调查表时参照了同类药物甲硝唑的不良反应、替硝唑Ⅱ期临床试验的结果及文献报道中曾提及的替硝唑不良反应；临床研究中由有经验的专业人员在疗程中及疗程结束时观察并及时收集患者的不良反应，可避免其漏诊。因此本研究结果基本上反映了替硝唑片剂不良反应的全貌，可为临床用药提供参考。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Jaup BH,Norrby A.Low dose,short-term triple therapy for cure of helicobacter pylori infection and healing of peptic ulcers.Am J Gastroenteroenterol,1995,90(6)∶943
[2] Saberi-Firoozi M,Massarrat S,Zare S,et al.Effect of triple therapy or amoxycillin plus omeprazole or amoxycillin plus tinidazole plus omeprazole on duodenal ulcer healing ,eradication of helicobacter pylori,and prevention of ulcer relapse over a 1-year follow-up period:a prospective randomized controlled study. Am J Gastroenteroenterol,1995,90(9)∶1419
, http://www.100md.com
[3] Zaat JO,Mark TG,Assendelft WJ.A systematic review on treatment of giardiasis.Trop Med Int Health，1997，2(1)∶63
[4] 魏玉英，吴熙瑞，肖敦振，等.替硝唑治疗滴虫性阴道炎临床疗效观察.同济医科大学学报，1995，24(2)∶145
[5] Gerner T,Nygaard K,Kaaresen R，et al.Antibiotic prophylaxis in colorectal surgery combined doxycycline-tinidazole vs doxycycline alone.Acta Chir Scand,1989，155(2)∶121
[6] 易新诠，史宗道，张蕴惠，等.替硝唑治疗牙周炎和冠周炎临床疗效观察和评价.华西口腔医学杂志，1994，11(4)∶260
, http://www.100md.com
[7] Dhar KK,Dhall GI,Ayyagari A.Tinidazole prophylaxis in elective abdominal hysterectomy.Int J Gynecol Obstet,1993，42(1)∶121
[8] 史宗道，温玉明，易新诠，等.替硝唑对冠周炎、牙周炎的疗效和不良反应.武汉医药情报通讯，1995，11(4)∶159
[9] Liew V,Mack G,Tseng P,et al.Single-dose concentrations of tinidazole in gingival crevicular fluid,serum and gingival tissue in adult with periodontitis.J Dent Res,1991,70(5)∶910
[10] 陈少菲，尹秀，严杰.替硝唑抗厌氧菌作用的研究.浙江医科大学学报，1994，23(4)∶160
(收稿：1998-07-28), 百拇医药
单位：(华西医科大学口腔医学院，成都 610041)
关键词：
中国新药杂志990219 替硝唑(tinidazole)化学名为1-[2-(乙基磺酰基)-乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑)，是国外60年代开发的硝基咪唑类衍生物，我国于90年代初合成该药。现在该药已在治疗胃及十二指肠溃疡，根除幽门螺杆菌，治疗阿米巴病、贾第虫病及阴道滴虫病，与厌氧菌感染有关的非特异性阴道炎，口腔颌面部感染，肛肠外科及妇科围手术期预防用药等方面得到了广泛应用，国内外文献有不少随机对照临床试验结果[1～7]。Ⅱ期临床试验已证明替硝唑比甲硝唑疗效更好，不良反应更少[4，6]，但对其不良反应的观察尚不够深入，且研究样本均偏小。另外，有些报告中是将替硝唑作为复合用药，不易确定替硝唑本身的不良反应。现将2次国产替硝唑片剂治疗冠周炎、牙周炎的Ⅲ期多中心临床试验结果报告如下。
, 百拇医药
对象与方法
1 病例选择1993年3月～1994年2月，北京、上海、天津、昆明、贵阳、成都及重庆等地的口腔医疗中心参加了这2项多中心Ⅲ期临床试验研究。纳入对象为临床诊断为冠周炎及牙周炎的患者，排除对象为孕妇、哺乳期妇女、严重神经系统疾患、血液病及严重肝、肾功能损害，或对硝基咪唑类过敏的患者。
共纳入符合研究标准的病例1 066例，其中36例失访，失访率3.38%。在可评价的1 030例中，9例在首次用药后因不良反应停服替硝唑，6例改用其他抗生素，12例同时合并服用其他抗生素；仅用替硝唑进行抗感染治疗，可同时分析疗效与不良反应者1 003例。在1 030例中，按病种计有冠周炎531例，其中男239例，女292例；牙周炎499例，其中男250例，女249例。男性年龄16～75岁，平均(37.6±14.0)岁；女性15～70岁，平均(35.1±12.6)岁。
, http://www.100md.com 2 方法
试验药物为湖北广济制药厂和珠海丽珠制药厂生产的替硝唑片剂，均为0.5 g/片，服用方法均为qd，首日2 g，以后1 g/d共3d。餐后半小时内开水送服。试验对象的纳入排除标准及疗效判断标准已有报道[6，8]。
根据文献及Ⅱ期临床试验结果，在服药后观察下列不良反应：消化道不良反应如口腔金属味、恶心、呕吐、厌食、胃痛及腹泻等；神经系统不良反应如头痛、头昏、眩晕及共济失调等；过敏反应如皮疹、荨麻疹、瘙痒及血管神经性水肿等；白细胞减少等。试验设计要求出现不良反应时应严密观察，随访至不良反应消失为止。
结果
1 消化道不良反应249例(24.17%)出现消化道不良反应，女性消化道不良反应占女性总例数的28.10%，男性占男性总例数的19.84%，女性高于男性(P<0.01)。依出现率由高到低排列，依次为恶心、胃痛、厌食、口腔金属味、呕吐及腹泻，其中恶心及呕吐两项女性显著高于男性(P<0.05)，详见表1。
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表1 消化道不良反应发生率(%) 性别
口腔金属味)
恶心
呕吐
厌食
胃痛
腹泻
至少1种
95%可信限
男
2.86
8.59
1.64
, 百拇医药
3.27
6.13
1.02
19.84
16.29～23.38
女
4.81
17.19
5.55
4.62
7.40
1.48
28.10
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24.30～31.90
合计
3.88
13.11
3.69
3.98
6.80
1.26
24.17
21.56～26.79
2 神经系统不良反应
180例(17.48%)出现神经系统不良反应，男性为16.16%，女性为18.67%，两性别间无显著差异。依出现率大小排列，依次为头昏、嗜睡、头痛及眩晕。详见表2。表2 神经系统不良反应发生率(%) 性别
, 百拇医药
头痛
头昏
眩晕
嗜睡
至少1种
95%可信限
男
3.68
7.16
1.84
5.73
16.16
12.88～21.96
, 百拇医药
女
4.81
10.72
2.40
5.55
18.67
15.38～21.96
合计
4.27
9.03
2.14
5.63
17.48
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15.15～19.80
3 过敏反应
15例(1.46%)出现过敏反应，男性为1.02%，女性为1.85%，较常见者为瘙痒，较少见皮疹与血管神经性水肿。详见表3。表3 过敏反应发生率(%) 性别
皮疹
瘙痒
血管神经性水肿
至少1种
95%可信限
男
0
0.82
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0.20
1.02
0.01～1.92
女
0.92
1.66
0.18
1.85
0.07～2.99
合计
0.49
1.26
0.18
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1.46
0.07～2.19
如将消化道、神经系统不良反应及过敏反应综合考虑，至少1种不良反应的出现率为35.73%，女性为39.37%，男性为31.70%，女性显著高于男性(P<0.05)。4 性别、年龄因素的影响
不同年龄组比较详见表4。
表4 不同性别年龄组不良反应发生率(%) 性别
年龄组(岁)
<20
20～29
30～39
40～49
, 百拇医药
50～59
60～69
>70
总发生率
男
27.78
32.08
33.33
36.47
26.98
28.95
0
31.70
, 百拇医药
女
37.50
26.94
38.98
47.25
42.42
29.63
0
39.37
合计
32.35
34.91
36.13
, 百拇医药
42.05
34.88
29.23
0
35.73
口服替硝唑片剂的不良反应多发生于首日用药(2 g)半小时至数小时后，消化道反应与神经系统反应可持续数小时至半天，但继续用较小剂量时，反应变轻微或不再发生，停药后则完全消失。过敏反应均发生于首次服用替硝唑后，再服药可使加重，停药并应用抗过敏药物后消失。
750例有治疗前后血常规检查结果。治疗后白细胞减少者8例，占1.06%，其中3例降至(3.0～3.4)×109/L，5例降至(3.5～3.9)×109/L。但也有8例治疗前白细胞总数少于4.0×109/L((2.8～3.9)×109/L)，治疗后3例未变，5例增至4.0×109/L以上。讨论替硝唑是自1978年WHO确定以甲硝唑为抗厌氧菌感染的基本和首选药物以来开发的一系列5-硝基咪唑衍生化合物之一。作为厌氧菌杀菌剂，杀菌浓度仅为抑菌浓度的1倍左右。口服后吸收良好，在健康受试者口服0.8～1.6 g后10 min，血浆浓度即达15～32μg/ml，可分布于脑脊液、唾液、胆汁、生殖道分泌物中，消除半衰期12～13 h[9，10]。因此替硝唑已在内科、外科、妇产科及口腔科等得到广泛应用。
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本研究中约1/3病例出现不良反应，其中249例(24.17%)出现消化道不良反应，180例(17.48%)出现神经系统不良反应，15例(1.46%)出现过敏反应。不良反应多见于d1用药时，常在用药后半小时至数小时发生。15例(1.46%)因不良反应停药或改用其他抗生素，余较轻微，不影响继续用药。另外，尚有1.06%(8/750)病例在服用替硝唑后出现轻度白细胞减少。
本试验中绝大多数病例单独使用本药治疗，服用替硝唑与上述不良反应的出现有明显时相关系及量-效关系。故可认为替硝唑是引起上述不良反应的直接原因。
上述不良反应多轻微短暂，呈一过性，不影响预定疗程。但皮疹伴血管神经性水肿、呕吐、腹泻及严重胃痛时需停药。本组因较严重不良反应停药或改用其他抗生素者共15例，占1.46%。
替硝唑片剂不良反应多为轻微一过性反应，如单凭病员主动报告可能造成漏诊。制订调查表时参照了同类药物甲硝唑的不良反应、替硝唑Ⅱ期临床试验的结果及文献报道中曾提及的替硝唑不良反应；临床研究中由有经验的专业人员在疗程中及疗程结束时观察并及时收集患者的不良反应，可避免其漏诊。因此本研究结果基本上反映了替硝唑片剂不良反应的全貌，可为临床用药提供参考。
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参考文献
[1] Jaup BH,Norrby A.Low dose,short-term triple therapy for cure of helicobacter pylori infection and healing of peptic ulcers.Am J Gastroenteroenterol,1995,90(6)∶943
[2] Saberi-Firoozi M,Massarrat S,Zare S,et al.Effect of triple therapy or amoxycillin plus omeprazole or amoxycillin plus tinidazole plus omeprazole on duodenal ulcer healing ,eradication of helicobacter pylori,and prevention of ulcer relapse over a 1-year follow-up period:a prospective randomized controlled study. Am J Gastroenteroenterol,1995,90(9)∶1419
, http://www.100md.com
[3] Zaat JO,Mark TG,Assendelft WJ.A systematic review on treatment of giardiasis.Trop Med Int Health，1997，2(1)∶63
[4] 魏玉英，吴熙瑞，肖敦振，等.替硝唑治疗滴虫性阴道炎临床疗效观察.同济医科大学学报，1995，24(2)∶145
[5] Gerner T,Nygaard K,Kaaresen R，et al.Antibiotic prophylaxis in colorectal surgery combined doxycycline-tinidazole vs doxycycline alone.Acta Chir Scand,1989，155(2)∶121
[6] 易新诠，史宗道，张蕴惠，等.替硝唑治疗牙周炎和冠周炎临床疗效观察和评价.华西口腔医学杂志，1994，11(4)∶260
, http://www.100md.com
[7] Dhar KK,Dhall GI,Ayyagari A.Tinidazole prophylaxis in elective abdominal hysterectomy.Int J Gynecol Obstet,1993，42(1)∶121
[8] 史宗道，温玉明，易新诠，等.替硝唑对冠周炎、牙周炎的疗效和不良反应.武汉医药情报通讯，1995，11(4)∶159
[9] Liew V,Mack G,Tseng P,et al.Single-dose concentrations of tinidazole in gingival crevicular fluid,serum and gingival tissue in adult with periodontitis.J Dent Res,1991,70(5)∶910
[10] 陈少菲，尹秀，严杰.替硝唑抗厌氧菌作用的研究.浙江医科大学学报，1994，23(4)∶160
(收稿：1998-07-28), 百拇医药