研究开发新药的实践与体会
作者：廖清江
单位：(中国药科大学，南京 210009)
关键词：
中国新药杂志990202 随着科学技术的发展与人类保健事业需求的增长，药品成为一类不断“推陈出新”的特殊商品。例如，90年代以来世界每年首次上市的新原料药约40个[1～3]。研究开发新药兼具高投入、高风险、高效益与长周期等特点，并已成为世界各国经济与科技竞争的热点，也是促进医药企业不断发展的动力。国外许多成功的事例表明：处于良性循环阶段时就需抓住时机依靠科技进步，投入足够的财力与人力去研究开发新药，企业才能增加后劲，并在竞争中立于不败之地。
1 国内研究开发新药概况
根据我国“新药审批办法”与“关于新药审批管理的若干补充规定”：“新药是我国未生产过的药品”，以化学合成药品为例，主要包括创制的或仿制国外尚未批准生产的一类新药以及仿制的二类或四类新药。过去我国研究开发新药多以仿制为主，例如1991～1996年卫生部共批准新药(原料药及其制剂)1 543个，一类新药仅41个(2.65%)，其余均为仿制品种，其中二类新药336个(21.74%)，四类新药1 019个(65.91%)，三类新药(复方制剂)118个(7.63%)与增加适应证的五类新药32个(2.07%)[4]。
, 百拇医药
研究开发仿制新药，不仅涉及知识产权的纠纷时有发生，低水平重复研制与申报的问题也有待解决。例如在“沙星大战”中，喹诺酮类抗菌药及其制剂的申报者竟达280多家[4]，再如大环内酯类抗菌药及其制剂，采用基因工程技术研究开发的红细胞生长素(EPO)与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等，也都成为“一哄而上”的多家重复研制与申报的品种，不仅造成了大量人力、财力与物力的不合理使用，研究单位、医药企业与国家也均在不同程度上深受其害。建议主管部门及早采取调控措施，今后在审批时可否以促进提高生产技术水平与产品质量为目标，采用择优限量批准和限期投产上市的竞争机制与优胜劣汰的滚动管理模式。医药企业也要慎重选题和决策，通过市场与信息调研，选择具有使用价值与开发前景的新药仿制，力求在添补国内空白的同时形成企业的特色，既避免低水平的重复，又使国内药品结构得到有益的调整。
2 仿制新药的实践与体会
近20多年来根据国内用药需求，通过承担国家与省级科研任务，我们仿制了11个化学合成新药(一类1个，二类6个，四类4个)及其制剂，其中先后投产上市的有白内障治疗药治障宁(Phacolin)及其滴眼液，降血脂药去脂舒(Furazabol)及其片剂，脑血管扩张剂环扁桃酸酯(cyclandelate)及其胶囊，子宫内膜异位症治疗药达那唑(danazol)及其胶囊，止血药卡络磺钠(Andona)及其片剂，心力衰竭治疗药氨力农(amrinone)及其注射剂，宫颈成熟促进剂硫酸普拉酮钠(sodium prasterone sulfate)及其注射剂；已结束临床验证并申报生产的有肌松药维库溴铵(vercuronium bromide)及其注射剂；正在临床研究的有良性前列腺增生治疗药爱普列特(epristeride)及其片剂，完成临床前研究的有降压药β-阻滞剂纳多洛尔(nadolol)及其胶囊，更年期妇女激素补充疗法用药雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)及其片剂。
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此外，还合成了下列11个仿制新药并优化了合成工艺：肌松药潘库溴铵(pancuronium bromide)与哌库溴铵(pipecuronium bromide)；抗心律失常药氨律酮(amefalone)，心力衰竭治疗药米力农(milrinone)；促蛋白同化药诺勃酮(norbolethone)；良性前列腺增生治疗药非那甾胺(finasteride)与奥生多龙(oxendolone)；生育调节剂醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)；3-酮基地索高诺酮(3-keto-desogestrol)与奥纳司酮(onapristone)。
总结仿制上述22个合成新药的实践经验[5]，主要体会如下。
2.1 选择仿制品种时尽量符合下列原则：① 疗效确切并有客观考察指标，国内需求并尚未仿制的新药。② 与现用同类药品相比，具有一定特色及开发前景者。③ 不侵犯知识产权或其专利或行政保护即将到期者。④ 剂量小，附加值高，技术有一定难度者。⑤ 所用原料与化学试剂等国内均能自给者。
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2.2 根据上述选题原则，对于长期进口的或国外开始Ⅲ期临床研究的新药可优先选择；当根据
3 创制新药的实践与建议
3.1 研究开发一类创新药物需要较长的周期，医药企业应早期介入以形成产学研协作体。
3.1.1 为了研究计划生育新药，早在1964年创制了16亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮(现称醋酸烯诺孕酮)，并发现被试验的动物口服后避孕无效；其后国外将它开发成非胃肠道给药的皮下埋植剂ST-1435，试用者避孕效果显著并可长达2年之久。1978年在过去研究工作的基础上，承担了国家计生委下达的“七五”攻关项目“哺乳期长效缓释ST-1435皮下埋植系统”，进行了开发研究；为了使埋植剂体外有效释药不低于1年，1994年又开始了国家计生委科研项目“ST-1435皮下埋植剂的研制”，在达到预期目标后，鉴于此药国外尚在继续临床研究，故商定由企业为组长单位组成产学研协作组，并按一类新药的申报要求继续进行临床前的各项研究。在工作取得一定进展后，此项“醋酸烯诺孕酮及其一根型皮下埋植剂”又被国家计生委列为“九五”国家科技攻关专题。计划2000年进入临床研究。
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3.1.2 在仿制国外尚未上市新药爱普列特时，按一类新药的申报要求完成临床前各项研究后，及时加强了化学合成与活性筛选的合作，共同开发了“良性前列腺增生治疗药5α还原酶抑制剂的合成与筛选”的研究，在发现了体外抑酶活性超过现用药物的新化合物后，已被国家新药基金批准立项资助；为了争取优先享用成果转让权和独家生产经营权，医药企业现也早期介入，计划逐年与国家新药基金匹配给予风险投资，为创制新药的研究工作提供了有利的条件。
3.2 创制新药需要较长的研究周期，目前我国尚处于起步阶段，为了推动新药研究由仿向创的转轨与科教兴药战略的实施，现建议如下。
3.2.1 研究开发创新药物应以其所产生的社会效益为主要目标，国家给予优惠政策促进医药企业成为创制新药的主体，充分利用社会的科技资源，以产学研三结合形式研究开发拥有自主知识产权的创新药物。
3.2.2 紧跟国际科技发展，大力改善研究条件，促进电脑技术在研究开发新药的信息、设计、合成与筛选中的作用；组合化学的合成方法，配合反应产物对酶或受体是否显示活性的群集筛选技术，目前已发展成为新药研究方法的重大改革与突破，新药研究周期因之显著缩短，应及早采用。
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3.2.3 采用模仿主义的战略与1.5次开发的思路创制新药，周期短，投资少，见效快，其成功率也较高。日本三共公司在Merck公司的洛伐他汀(lovastatin)基础上创制了普伐他汀钠(pravastatin sodium)，武田公司在Astra公司奥美拉唑基础上创制兰索拉唑(lansoprazole)都是典型实例，值得借鉴与拓展。
参考文献
[1] 廖清江，廖斌.1990年世界首次上市的新药.药学进展，1991，15(2)∶99
[2] 廖斌，廖清江.1991年～1993年世界首次上市的新药.中国新药杂志，1992，1(2)∶51；1993，2(2)∶64；1994，3(3)∶62
[3] 廖斌，廖清江.1994年～1997年国外研究开发新药概况.药学进展，1995，19(2)∶100；1996，20(2)∶92；1997，21(2)∶119；1998，22(2)∶119
[4] 孔英梅.我国新药(西药)申报现状和存在的一些问题.药学进展，1997，2(2)∶125
[5] 廖清江.甾体药物研究开发40年回顾.中国药科大学学报，1996，27(专刊)∶1
(收稿：1998-10-22 修回：1998-11-11), 百拇医药
单位：(中国药科大学，南京 210009)
关键词：
中国新药杂志990202 随着科学技术的发展与人类保健事业需求的增长，药品成为一类不断“推陈出新”的特殊商品。例如，90年代以来世界每年首次上市的新原料药约40个[1～3]。研究开发新药兼具高投入、高风险、高效益与长周期等特点，并已成为世界各国经济与科技竞争的热点，也是促进医药企业不断发展的动力。国外许多成功的事例表明：处于良性循环阶段时就需抓住时机依靠科技进步，投入足够的财力与人力去研究开发新药，企业才能增加后劲，并在竞争中立于不败之地。
1 国内研究开发新药概况
根据我国“新药审批办法”与“关于新药审批管理的若干补充规定”：“新药是我国未生产过的药品”，以化学合成药品为例，主要包括创制的或仿制国外尚未批准生产的一类新药以及仿制的二类或四类新药。过去我国研究开发新药多以仿制为主，例如1991～1996年卫生部共批准新药(原料药及其制剂)1 543个，一类新药仅41个(2.65%)，其余均为仿制品种，其中二类新药336个(21.74%)，四类新药1 019个(65.91%)，三类新药(复方制剂)118个(7.63%)与增加适应证的五类新药32个(2.07%)[4]。
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研究开发仿制新药，不仅涉及知识产权的纠纷时有发生，低水平重复研制与申报的问题也有待解决。例如在“沙星大战”中，喹诺酮类抗菌药及其制剂的申报者竟达280多家[4]，再如大环内酯类抗菌药及其制剂，采用基因工程技术研究开发的红细胞生长素(EPO)与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等，也都成为“一哄而上”的多家重复研制与申报的品种，不仅造成了大量人力、财力与物力的不合理使用，研究单位、医药企业与国家也均在不同程度上深受其害。建议主管部门及早采取调控措施，今后在审批时可否以促进提高生产技术水平与产品质量为目标，采用择优限量批准和限期投产上市的竞争机制与优胜劣汰的滚动管理模式。医药企业也要慎重选题和决策，通过市场与信息调研，选择具有使用价值与开发前景的新药仿制，力求在添补国内空白的同时形成企业的特色，既避免低水平的重复，又使国内药品结构得到有益的调整。
2 仿制新药的实践与体会
近20多年来根据国内用药需求，通过承担国家与省级科研任务，我们仿制了11个化学合成新药(一类1个，二类6个，四类4个)及其制剂，其中先后投产上市的有白内障治疗药治障宁(Phacolin)及其滴眼液，降血脂药去脂舒(Furazabol)及其片剂，脑血管扩张剂环扁桃酸酯(cyclandelate)及其胶囊，子宫内膜异位症治疗药达那唑(danazol)及其胶囊，止血药卡络磺钠(Andona)及其片剂，心力衰竭治疗药氨力农(amrinone)及其注射剂，宫颈成熟促进剂硫酸普拉酮钠(sodium prasterone sulfate)及其注射剂；已结束临床验证并申报生产的有肌松药维库溴铵(vercuronium bromide)及其注射剂；正在临床研究的有良性前列腺增生治疗药爱普列特(epristeride)及其片剂，完成临床前研究的有降压药β-阻滞剂纳多洛尔(nadolol)及其胶囊，更年期妇女激素补充疗法用药雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)及其片剂。
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此外，还合成了下列11个仿制新药并优化了合成工艺：肌松药潘库溴铵(pancuronium bromide)与哌库溴铵(pipecuronium bromide)；抗心律失常药氨律酮(amefalone)，心力衰竭治疗药米力农(milrinone)；促蛋白同化药诺勃酮(norbolethone)；良性前列腺增生治疗药非那甾胺(finasteride)与奥生多龙(oxendolone)；生育调节剂醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)；3-酮基地索高诺酮(3-keto-desogestrol)与奥纳司酮(onapristone)。
总结仿制上述22个合成新药的实践经验[5]，主要体会如下。
2.1 选择仿制品种时尽量符合下列原则：① 疗效确切并有客观考察指标，国内需求并尚未仿制的新药。② 与现用同类药品相比，具有一定特色及开发前景者。③ 不侵犯知识产权或其专利或行政保护即将到期者。④ 剂量小，附加值高，技术有一定难度者。⑤ 所用原料与化学试剂等国内均能自给者。
, 百拇医药
2.2 根据上述选题原则，对于长期进口的或国外开始Ⅲ期临床研究的新药可优先选择；当根据
3 创制新药的实践与建议
3.1 研究开发一类创新药物需要较长的周期，医药企业应早期介入以形成产学研协作体。
3.1.1 为了研究计划生育新药，早在1964年创制了16亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮(现称醋酸烯诺孕酮)，并发现被试验的动物口服后避孕无效；其后国外将它开发成非胃肠道给药的皮下埋植剂ST-1435，试用者避孕效果显著并可长达2年之久。1978年在过去研究工作的基础上，承担了国家计生委下达的“七五”攻关项目“哺乳期长效缓释ST-1435皮下埋植系统”，进行了开发研究；为了使埋植剂体外有效释药不低于1年，1994年又开始了国家计生委科研项目“ST-1435皮下埋植剂的研制”，在达到预期目标后，鉴于此药国外尚在继续临床研究，故商定由企业为组长单位组成产学研协作组，并按一类新药的申报要求继续进行临床前的各项研究。在工作取得一定进展后，此项“醋酸烯诺孕酮及其一根型皮下埋植剂”又被国家计生委列为“九五”国家科技攻关专题。计划2000年进入临床研究。
, 百拇医药
3.1.2 在仿制国外尚未上市新药爱普列特时，按一类新药的申报要求完成临床前各项研究后，及时加强了化学合成与活性筛选的合作，共同开发了“良性前列腺增生治疗药5α还原酶抑制剂的合成与筛选”的研究，在发现了体外抑酶活性超过现用药物的新化合物后，已被国家新药基金批准立项资助；为了争取优先享用成果转让权和独家生产经营权，医药企业现也早期介入，计划逐年与国家新药基金匹配给予风险投资，为创制新药的研究工作提供了有利的条件。
3.2 创制新药需要较长的研究周期，目前我国尚处于起步阶段，为了推动新药研究由仿向创的转轨与科教兴药战略的实施，现建议如下。
3.2.1 研究开发创新药物应以其所产生的社会效益为主要目标，国家给予优惠政策促进医药企业成为创制新药的主体，充分利用社会的科技资源，以产学研三结合形式研究开发拥有自主知识产权的创新药物。
3.2.2 紧跟国际科技发展，大力改善研究条件，促进电脑技术在研究开发新药的信息、设计、合成与筛选中的作用；组合化学的合成方法，配合反应产物对酶或受体是否显示活性的群集筛选技术，目前已发展成为新药研究方法的重大改革与突破，新药研究周期因之显著缩短，应及早采用。
, 百拇医药
3.2.3 采用模仿主义的战略与1.5次开发的思路创制新药，周期短，投资少，见效快，其成功率也较高。日本三共公司在Merck公司的洛伐他汀(lovastatin)基础上创制了普伐他汀钠(pravastatin sodium)，武田公司在Astra公司奥美拉唑基础上创制兰索拉唑(lansoprazole)都是典型实例，值得借鉴与拓展。
参考文献
[1] 廖清江，廖斌.1990年世界首次上市的新药.药学进展，1991，15(2)∶99
[2] 廖斌，廖清江.1991年～1993年世界首次上市的新药.中国新药杂志，1992，1(2)∶51；1993，2(2)∶64；1994，3(3)∶62
[3] 廖斌，廖清江.1994年～1997年国外研究开发新药概况.药学进展，1995，19(2)∶100；1996，20(2)∶92；1997，21(2)∶119；1998，22(2)∶119
[4] 孔英梅.我国新药(西药)申报现状和存在的一些问题.药学进展，1997，2(2)∶125
[5] 廖清江.甾体药物研究开发40年回顾.中国药科大学学报，1996，27(专刊)∶1
(收稿：1998-10-22 修回：1998-11-11), 百拇医药