盐酸万乃洛韦新剂型的研究与开发
作者：杨 放 姚 洁 李 佳
单位：(原国家医药管理局四川抗菌素工业研究所，成都610051)
关键词：盐酸万乃洛韦；无环鸟苷；前体药物
中国新药杂志990407
摘要 介绍盐酸万乃洛韦的干糖浆剂、霜剂、阴道栓剂、缓释片剂、滴眼剂等5种剂型开发成工业化产品的可能性和必要性，重点对盐酸万乃洛韦的新剂型作一综述。
REVIEW ON DOSAGE FORMS DEVELOPMENT OF VALACICLOVIR HCl
Yang Fang,Yao Jie,Li Jia
(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics,Chengdu 610051)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Five dosage forms of valaciclovir HCl including dry syrup,cream,vaginal suppository,sustained released tablets and eye drop were introduced and the possibility and necessity to develop them into industrial products were discussed.The priority of this article is to review the new dosage forms of valaciclovir HCl.
KEY WORDS Valaciclovir hydrochloride;Acidovir;Pro-drug
盐酸万乃洛韦，通用名valaciclovir，代号256U87，商品名Valtrex。与无环鸟苷相比，具有水溶性好、口服生物利用度高、可开发的剂型多的特点，引起世界各国医药界的重视。目前，国外256U87上市的剂型仅有片剂。为了充分发挥该品在临床上的潜在优势，进一步开发各种新型制剂具有十分广阔的前景。
, 百拇医药
1 研究开发的可能性和必要性
无环鸟苷是目前治疗疱疹病毒感染的首选药物，主要治疗单纯性疱疹病毒(HSV-1，2)和水痘-带状疱疹病毒的感染。由于其水溶性差，口服生物利用度很低(15%～19%)，对于严重的疱疹病毒、ED病毒、肝病毒和人体巨细胞病毒的治疗只能采用静脉输注(10 mg/kg，bid或tid)。为了提高无环鸟苷的生物利用度，便于临床应用，Wellcome公司经过10多年的探索，研制出了大量的无环鸟苷前药，其中盐酸万乃洛韦是这类前体药物中开发前景最好的一个品种。到2000年，盐酸万乃洛韦将作为无环鸟苷的换代品种，有望成为世界上最畅销药品之一。
单纯疱疹病毒感染是人类常见的一种皮肤粘膜疱疹病毒感染，在许多国家已经占性传播疾病的第2位，其感染率不断上升，对于皮肤疱疹病毒感染，盐酸万乃洛韦潜在着巨大的经济效益和社会效益。目前国内仅有片剂一种剂型，开发一种外用药霜剂，对其局部作用会有更好的疗效。对于口唇感染疱疹病毒及吞咽非常困难的患者，制成糖浆剂更适宜，特别适于婴幼、儿童患者。对于宫颈粘膜疱疹，制成万乃洛韦的阴道泡腾栓剂，对妇女用药更加方便有效。由于万乃洛韦与无环鸟苷一样，半衰期短(2～3h)，为了提高疗效，改善其血浓度曲线状态，设计缓释制剂使之更加平稳，可望降低毒性，提高疗效。
, http://www.100md.com
盐酸万乃洛韦1988年申请了美国及欧洲专利[1，2]，分别于1990年9月及1989年获得批准。
目前，国外关于万乃洛韦制剂研究的报道很少，无一药典收载，在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等。目前宝威公司正对该药进行开发，其口服剂型已进入治疗疱疹病毒感染和免疫缺陷者的巨细胞病毒感染的临床试验阶段，预计不久的将来该产品的片剂即可上市。
国内已上市的无环鸟苷(阿昔洛韦)的剂型有片剂(200mg)、软膏(3%)、眼药水(0.1%)，由于其水溶性和脂溶性差，制剂本身的质量均存在一定的问题，如片剂生物利用度低，药物在软膏基质中的分散状态差，眼药水在低温(冬天)有沉淀析出等。
2 各种剂型的工艺介绍和质量评价
2.1 干糖浆 据儿童用量要求规定含量为100 mg/袋。
, 百拇医药
基本处方(mg)：万乃洛韦 100，糊精 848，苹果酸 38，甜菊甙 14。
制备工艺：按处方量分别过80目筛1次，混匀过40目筛2次，加5%乙醇适量制粒(过14目筛)，17℃烘干，整粒分装，每袋2g。
质量评价：每袋加入40 ml热水中，搅拌，溶液澄清，剂型的外观为白色或类白色颗粒，流动性较好，便于大量生产分装。口感略有苦味。
2.2 霜剂(%)
基本处方(g)：水相：万乃洛韦 1.25，甘油 1，1，2-丙二醇 2.5，水15 ml。油相：硬脂酸 2.5，硬脂醇 1.0，硬脂酸丁酯 2.0。
制备工艺：油相在水溶液中加热熔化，混匀。水相：先将甘油、丙二醇按处方称量，加水混匀，加热后加万乃洛韦混匀溶解完全，将油相缓缓加入，边加边搅拌，混匀倒入乳钵中继续研匀，冷凝后即得。
, http://www.100md.com
质量评价：药物分散较均匀，外观质量稳定，涂在皮肤上无刺激，部分患者试用效果较好。其制备工艺重现性差，有时条件掌握不好出现油水分层，难以形成水包油的乳霜。
2.3 泡腾阴道栓剂
基本处方(g)：万乃洛韦 2.5，聚氧乙烯硬脂酸酯(S-40) 16.6，柠檬酸 0.5,Na2CO3 适量,Na2SO4(无水)适量。
制备工艺：先将处方量S-40削成小片置小钳锅中，放在火上加热融化，然后加万乃洛韦，边加边搅拌，待完全混融后，再加柠檬酸，停止加热不断搅拌，待完全混融后，加Na2SO4搅拌混融，加Na2CO3小心搅拌。完全混融后，注入阴道栓模中，约0.5h后，自然冷却，开模即得。
, http://www.100md.com
质量评价：按上述方法所制备的栓剂每粒重量2.4g，含万乃洛韦300mg，按中国药典95版通则栓剂检查其重量差异、融变时限均合格。但在水中产泡量较小，可考虑增加起泡剂的量。
2.4 缓释片 一般缓释制剂剂量规格比速释大2～3倍，由于万乃洛韦稳态血药浓度维持时间长，生物利用度高，该品缓释剂量定为500 mg/片。
基本处方(mg/片)：万乃洛韦 500，HPMC 112，乳糖 53，PVP 28，硬脂酸镁7。
制备工艺：按处方量将万乃洛韦、HPMC、乳糖分别过80目筛，混匀后用PVP溶液湿法制粒(过14目筛)，整粒后，加硬脂酸镁压片(用重型压片机)。
质量评价：万乃洛韦水溶性很好，容易造成“崩释”现象，控制主药达到缓慢释放在制备工艺上是个关键，有待做更深一步的研究。
, http://www.100md.com
2.5 滴眼剂 由于万乃洛韦可通过角膜上皮和浅表组织迅速吸收，为了改善目前上市的阿昔洛韦眼药水的稳定性差、刺激性大的不足之处制成滴眼剂。采用原料盐酸万乃洛韦制成溶液片，临用前将药片溶解在滴眼剂溶剂中使用。
基本处方：溶液片(mg/片) 万乃洛韦 15.0，甘露醇 40.0，苯甲酸钠适量。
滴眼剂溶剂(g) 磷酸二氢钠 43.5，磷酸氢二钠 67.5，氯化钠 42.5，水加至10 000 ml。
按上处方所制样品经质量检查，各项指标符合中国药典95版要求。上述剂型的开发扩大了盐酸万乃洛韦在临床上的使用范围。
3 市场预测及应用前景
无环鸟苷1991年在世界销售额领先的药品中排名第16位，销售额达8.8亿美元；1992年排名上升到第5位，销售额达11.4亿美元，比1991年增加了30.6%。由于万乃洛韦有着比无环鸟苷更优良的药代动力学特性，因此该产品有可能成为无环鸟苷的换代品种。据国外有关资料统计，到2000年世界医药市场的总销售额为3 300亿美元。万乃洛韦为销售额超过5亿美元的药品之一，预测其年销售额会超过10亿美元。就国内而言，近年来，临床上病毒感染呈上升趋势，而我国抗病毒药物的品种、产量远远不能满足临床需要。据有关统计资料，我国近年抗病毒药年产量为1 100吨左右，无环鸟苷的产量仅占0.2%左右，尚有较大的发展空间。鉴于万乃洛韦较无环鸟苷更具临床优势，无疑有更大的开发前景。
, http://www.100md.com
4 结语
基于盐酸万乃洛韦在临床上的应用优势，销售额逐年增长，开发上述所提到的5种新剂型，形成产业化的可能性很大，在国内具有竞争能力，从而将会取得巨大的经济和社会效益。
参考文献
1 Lilia M,Benuchamp,Kaleigh NC. Inventors.Burroughs Wellcome Co,research traingle park,N.C,assignee therapeuric valine esters of acyclovir and pharmaceatically acceptable salts thereof.US Patent 4.957,924.1990～09
2 Krenitsky,Thomas Anthony,Reauchamp,et al.Inventors.The Wellcome Foundation Limited,assignee therapeutic nucleosides.EP Patent 0 308,065 1989-12
3 Beauchamp L M,G F.orr.P.de Miranda.T.Burnette,Krenitsky TA.Amino acid ester prodrugs of acyclovir.Antiviral Chemistry & Chemotherapy,1992,3(3)∶157
(收稿：1998-03-30 修回：1998-10-13), 百拇医药
单位：(原国家医药管理局四川抗菌素工业研究所，成都610051)
关键词：盐酸万乃洛韦；无环鸟苷；前体药物
中国新药杂志990407
摘要 介绍盐酸万乃洛韦的干糖浆剂、霜剂、阴道栓剂、缓释片剂、滴眼剂等5种剂型开发成工业化产品的可能性和必要性，重点对盐酸万乃洛韦的新剂型作一综述。
REVIEW ON DOSAGE FORMS DEVELOPMENT OF VALACICLOVIR HCl
Yang Fang,Yao Jie,Li Jia
(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics,Chengdu 610051)
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ABSTRACT Five dosage forms of valaciclovir HCl including dry syrup,cream,vaginal suppository,sustained released tablets and eye drop were introduced and the possibility and necessity to develop them into industrial products were discussed.The priority of this article is to review the new dosage forms of valaciclovir HCl.
KEY WORDS Valaciclovir hydrochloride;Acidovir;Pro-drug
盐酸万乃洛韦，通用名valaciclovir，代号256U87，商品名Valtrex。与无环鸟苷相比，具有水溶性好、口服生物利用度高、可开发的剂型多的特点，引起世界各国医药界的重视。目前，国外256U87上市的剂型仅有片剂。为了充分发挥该品在临床上的潜在优势，进一步开发各种新型制剂具有十分广阔的前景。
, 百拇医药
1 研究开发的可能性和必要性
无环鸟苷是目前治疗疱疹病毒感染的首选药物，主要治疗单纯性疱疹病毒(HSV-1，2)和水痘-带状疱疹病毒的感染。由于其水溶性差，口服生物利用度很低(15%～19%)，对于严重的疱疹病毒、ED病毒、肝病毒和人体巨细胞病毒的治疗只能采用静脉输注(10 mg/kg，bid或tid)。为了提高无环鸟苷的生物利用度，便于临床应用，Wellcome公司经过10多年的探索，研制出了大量的无环鸟苷前药，其中盐酸万乃洛韦是这类前体药物中开发前景最好的一个品种。到2000年，盐酸万乃洛韦将作为无环鸟苷的换代品种，有望成为世界上最畅销药品之一。
单纯疱疹病毒感染是人类常见的一种皮肤粘膜疱疹病毒感染，在许多国家已经占性传播疾病的第2位，其感染率不断上升，对于皮肤疱疹病毒感染，盐酸万乃洛韦潜在着巨大的经济效益和社会效益。目前国内仅有片剂一种剂型，开发一种外用药霜剂，对其局部作用会有更好的疗效。对于口唇感染疱疹病毒及吞咽非常困难的患者，制成糖浆剂更适宜，特别适于婴幼、儿童患者。对于宫颈粘膜疱疹，制成万乃洛韦的阴道泡腾栓剂，对妇女用药更加方便有效。由于万乃洛韦与无环鸟苷一样，半衰期短(2～3h)，为了提高疗效，改善其血浓度曲线状态，设计缓释制剂使之更加平稳，可望降低毒性，提高疗效。
, http://www.100md.com
盐酸万乃洛韦1988年申请了美国及欧洲专利[1，2]，分别于1990年9月及1989年获得批准。
目前，国外关于万乃洛韦制剂研究的报道很少，无一药典收载，在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等。目前宝威公司正对该药进行开发，其口服剂型已进入治疗疱疹病毒感染和免疫缺陷者的巨细胞病毒感染的临床试验阶段，预计不久的将来该产品的片剂即可上市。
国内已上市的无环鸟苷(阿昔洛韦)的剂型有片剂(200mg)、软膏(3%)、眼药水(0.1%)，由于其水溶性和脂溶性差，制剂本身的质量均存在一定的问题，如片剂生物利用度低，药物在软膏基质中的分散状态差，眼药水在低温(冬天)有沉淀析出等。
2 各种剂型的工艺介绍和质量评价
2.1 干糖浆 据儿童用量要求规定含量为100 mg/袋。
, 百拇医药
基本处方(mg)：万乃洛韦 100，糊精 848，苹果酸 38，甜菊甙 14。
制备工艺：按处方量分别过80目筛1次，混匀过40目筛2次，加5%乙醇适量制粒(过14目筛)，17℃烘干，整粒分装，每袋2g。
质量评价：每袋加入40 ml热水中，搅拌，溶液澄清，剂型的外观为白色或类白色颗粒，流动性较好，便于大量生产分装。口感略有苦味。
2.2 霜剂(%)
基本处方(g)：水相：万乃洛韦 1.25，甘油 1，1，2-丙二醇 2.5，水15 ml。油相：硬脂酸 2.5，硬脂醇 1.0，硬脂酸丁酯 2.0。
制备工艺：油相在水溶液中加热熔化，混匀。水相：先将甘油、丙二醇按处方称量，加水混匀，加热后加万乃洛韦混匀溶解完全，将油相缓缓加入，边加边搅拌，混匀倒入乳钵中继续研匀，冷凝后即得。
, http://www.100md.com
质量评价：药物分散较均匀，外观质量稳定，涂在皮肤上无刺激，部分患者试用效果较好。其制备工艺重现性差，有时条件掌握不好出现油水分层，难以形成水包油的乳霜。
2.3 泡腾阴道栓剂
基本处方(g)：万乃洛韦 2.5，聚氧乙烯硬脂酸酯(S-40) 16.6，柠檬酸 0.5,Na2CO3 适量,Na2SO4(无水)适量。
制备工艺：先将处方量S-40削成小片置小钳锅中，放在火上加热融化，然后加万乃洛韦，边加边搅拌，待完全混融后，再加柠檬酸，停止加热不断搅拌，待完全混融后，加Na2SO4搅拌混融，加Na2CO3小心搅拌。完全混融后，注入阴道栓模中，约0.5h后，自然冷却，开模即得。
, http://www.100md.com
质量评价：按上述方法所制备的栓剂每粒重量2.4g，含万乃洛韦300mg，按中国药典95版通则栓剂检查其重量差异、融变时限均合格。但在水中产泡量较小，可考虑增加起泡剂的量。
2.4 缓释片 一般缓释制剂剂量规格比速释大2～3倍，由于万乃洛韦稳态血药浓度维持时间长，生物利用度高，该品缓释剂量定为500 mg/片。
基本处方(mg/片)：万乃洛韦 500，HPMC 112，乳糖 53，PVP 28，硬脂酸镁7。
制备工艺：按处方量将万乃洛韦、HPMC、乳糖分别过80目筛，混匀后用PVP溶液湿法制粒(过14目筛)，整粒后，加硬脂酸镁压片(用重型压片机)。
质量评价：万乃洛韦水溶性很好，容易造成“崩释”现象，控制主药达到缓慢释放在制备工艺上是个关键，有待做更深一步的研究。
, http://www.100md.com
2.5 滴眼剂 由于万乃洛韦可通过角膜上皮和浅表组织迅速吸收，为了改善目前上市的阿昔洛韦眼药水的稳定性差、刺激性大的不足之处制成滴眼剂。采用原料盐酸万乃洛韦制成溶液片，临用前将药片溶解在滴眼剂溶剂中使用。
基本处方：溶液片(mg/片) 万乃洛韦 15.0，甘露醇 40.0，苯甲酸钠适量。
滴眼剂溶剂(g) 磷酸二氢钠 43.5，磷酸氢二钠 67.5，氯化钠 42.5，水加至10 000 ml。
按上处方所制样品经质量检查，各项指标符合中国药典95版要求。上述剂型的开发扩大了盐酸万乃洛韦在临床上的使用范围。
3 市场预测及应用前景
无环鸟苷1991年在世界销售额领先的药品中排名第16位，销售额达8.8亿美元；1992年排名上升到第5位，销售额达11.4亿美元，比1991年增加了30.6%。由于万乃洛韦有着比无环鸟苷更优良的药代动力学特性，因此该产品有可能成为无环鸟苷的换代品种。据国外有关资料统计，到2000年世界医药市场的总销售额为3 300亿美元。万乃洛韦为销售额超过5亿美元的药品之一，预测其年销售额会超过10亿美元。就国内而言，近年来，临床上病毒感染呈上升趋势，而我国抗病毒药物的品种、产量远远不能满足临床需要。据有关统计资料，我国近年抗病毒药年产量为1 100吨左右，无环鸟苷的产量仅占0.2%左右，尚有较大的发展空间。鉴于万乃洛韦较无环鸟苷更具临床优势，无疑有更大的开发前景。
, http://www.100md.com
4 结语
基于盐酸万乃洛韦在临床上的应用优势，销售额逐年增长，开发上述所提到的5种新剂型，形成产业化的可能性很大，在国内具有竞争能力，从而将会取得巨大的经济和社会效益。
参考文献
1 Lilia M,Benuchamp,Kaleigh NC. Inventors.Burroughs Wellcome Co,research traingle park,N.C,assignee therapeuric valine esters of acyclovir and pharmaceatically acceptable salts thereof.US Patent 4.957,924.1990～09
2 Krenitsky,Thomas Anthony,Reauchamp,et al.Inventors.The Wellcome Foundation Limited,assignee therapeutic nucleosides.EP Patent 0 308,065 1989-12
3 Beauchamp L M,G F.orr.P.de Miranda.T.Burnette,Krenitsky TA.Amino acid ester prodrugs of acyclovir.Antiviral Chemistry & Chemotherapy,1992,3(3)∶157
(收稿：1998-03-30 修回：1998-10-13), 百拇医药