双氯芬酸钠乙基纤维素水性分散体包衣片影响药物释放因素的研究
作者：张烜 张钧寿 刘国杰 林前汐
单位：(中国药科大学药剂教研室，南京 210009)
关键词：乙基纤维素水性分散体；水性包衣；缓释；双氯芬酸钠
中国新药杂志990408 摘要 目的：考察影响双氯芬酸钠乙基纤维素水性分散体包衣片体外释药的因素。方法：以乙基纤维素水性分散体为包衣材料、双氯芬酸钠为模型药物，考察增塑剂的用量、膜厚、后处理温度和时间对双氯芬酸钠包衣片体外释药的影响。结果：增塑剂用量越大释药越慢；用量不足时成膜不完全，药物释放快；用量过大，产生粘连现象。膜厚增加，药物释放慢；过厚则出现时滞现象。后处理温度增加，药物释放变慢，后处理温度一般选择高于最小成膜温度10℃左右。后处理时间增加，药物释放变慢，到达一定时间后，趋于稳定。结论：乙基纤维素水性分散体可作为缓释衣膜材料。增塑剂用量、衣膜厚度、后处理温度、后处理时间等因素均影响药物的释放。
, 百拇医药
THE FACTOR OF INFLUENCING DRUG RELEASE FROM DICLOFENAC SODIUM TABLET
COATED WITH THE ETHYLCELLULOSE AQUEOUS DISPERSION
Zhang Xuan, Zhang Junshou, Liu Guojie,et al.
(Department of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study the factor of influencing drug release from diclofenac sodium(DS)tablet coated with ethylcellulose aqueous dispersion.METHODS:The ethylcellulose aqueous dispersion coatings and diclofenac sodium is used as film material and model drug, respectively. The effects of the amount of plasticizer, film thickness, curing temperature and time on the DS release rate from DS coating tablet were observed.RESULTS:The DS release rate was decreased with the increasing of the amount of the plasticizer, film thickness, curing temperature and curing time.CONCLUSION: The ethylcellulose aqueous dispersion coatings can be used as sustained release material. The amount of plasticizer, film thickness, curing temperature and curing time effect the release of the DS from the tablet coated with ethylcellulose aqueous dispersion.
, 百拇医药
KEY WORDS Ethylcellulose aqueous dispersion; Aqueous coating; Sustained release; Diclofenac sodium
以有机溶媒为溶剂的薄膜包衣因存在污染及不安全等问题，现已逐步为水性分散体包衣(水性包衣)所取代，国外有多种水性分散体包衣产品[1]。乙基纤维素是常用的膜控型包衣材料，被广泛地应用在膜控型缓释制剂之中[2] 。国外有两种水性分散体商品——Surelease (Colorcon Co.)，Aquacoat(FMC Co.)。美国药典23版已收载乙基纤维素水性分散体[3]。国内已将乙基纤维素水性分散体的制备列为“九五”攻关项目。本文采用自制的乙基纤维素水性分散体为膜控材料，双氯灭痛为模型药物，制备缓释包衣片剂，以考察其成膜性能及增塑剂、后处理温度、后处理时间对药物释放的影响。
材料与方法
, 百拇医药
1 药品与仪器
自制乙基纤维素水性分散体(以下简称为假胶乳)；癸二酸二丁酯(DBS，化学纯)；双氯芬酸钠(新昌制药厂生产)；单冲压片机(上海第一制药机械厂)；实验室用包衣机(泰兴制药机械二厂)；ZRS-4溶出仪(天津大学无线电厂)。
2 实验方法
2.1 片心的制备 将双氯芬酸钠5.0 g,乳糖12.0g分别过100目筛，混匀，以10%PVP乙醇液为粘合剂，制软材，过30目筛制颗粒，60℃烘干，加硬酯酸镁0.12g，压片。
2.2 水性包衣液的配制 以DBS为增塑剂，加入假胶乳中，中速搅拌6h，经水适当稀释后为包衣液。
2.3 包衣片的制备 取一定量的片心，称重后，置中速转动的实验室用包衣锅内，用喷枪包衣，热风干燥，包衣至一定程度后取出，恒温干燥，称重，计算增重，备用。
, 百拇医药
2.4 释放度的测定[4] 采用《中国药典》95版第二法，溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液900 ml，转速为100 r/min，温度为(37±0.1)℃，分别于一定时间间隔取样品5 ml ，补溶出介质5 ml，样品经0.8 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液测定，测定波长为(276±2)nm。
2.5 影响因素的观察
2.5.1 DBS用量的影响 将DBS用量分别为20%，24%，30%，40%(同乙基纤维素干固体量之比)的包衣液对双氯芬酸钠片包衣，至相同厚度后取出，60℃干燥12h，考察DBS用量对药物释放的影响。
2.5.2 衣膜厚度的影响 将DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，分别取出，经60℃干燥12h，考察衣膜厚度(增重)对药物释放的影响。
2.5.3 后处理温度的影响 以DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，包衣片分别在40,50,60℃下干燥12h，考察后处理温度对释药的影响。
, http://www.100md.com
2.5.4 后处理时间的影响 将DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，分别取出，经60℃温度条件下分别放置1,6,12,24h，考察后处理时间对药物释放的影响。
2.6 包衣片释药行为的初步研究 分别将包衣片的累积释放百分率对时间进行零级与Higuchi方程回归分析。
结 果
1 DBS用量对药物释放的影响
随DBS用量的增加，药物释放变慢。浓度为20%时，药物释放最快，浓度为24%，30%时包衣片的释药行为比较接近，40%时药物释放最慢。这是由于增塑剂在水性分散体成膜中起着重要的作用。在DBS为40%时，包衣片表面发粘，这是由于DBS为不挥发性液体，在衣膜中过量所致。见图1。
, http://www.100md.com
图1 增塑剂的用量对药物释放的影响
2 衣膜厚度的影响
以DBS用量为24%的包衣液进行包衣，增重分别为5%，10%，15%，20%。一定的衣膜厚度是维持药物释放的保证：若衣膜过薄，易出现衣膜破裂，造成药物释放快；若衣膜过厚，则出现时滞现象。所以通过适当调节衣膜的厚度可达到控制药物释放的要求。见图2。
图2 增重对药物释放的影响
3 后处理温度的影响
包衣过程中可能存在部分未完全融合的粒子，包衣完成后仍需在一定温度下对包衣制剂进行后处理，使其融合完全。如图3所示，在相同条件下，随着后处理温度的增加，药物释放变慢，这是由于温度升高有利于粒子融合，但后处理温度一般选择高于最小成膜温度10℃左右即可[5]。
, 百拇医药
图3 后处理温度对药物释放的影响
4 后处理时间的影响
后处理时间同后处理温度对水性分散体包衣一样重要。因为粒子融合是一个时间的过程，只有在一定的温度、一定的时间下才能保证粒子的完全融合，我们选择60℃条件下，在1，6，12，24h进行考察，结果表明6h以后，药物释放基本一致，说明在60℃条件下，6h即可满足要求。
图4 后处理时间对药物释放的影响
5 药物释放的初步分析
见表1。
表1 药物的累积释放百分率对时间进行
, http://www.100md.com
Higuchi及零级方程的回归分析
Higuchi方程
零级方程
DBS
24%
%=51.89t1/2-40.87
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
30%
%=52.30t1/2-43.92
, 百拇医药
%=12.90t+4.067
r=0.9638
r=0.9242
40%
%=41.38t1/2-38.66
%=10.56t-2.096
r=0.9973
r=0.9894
增重
10%
%=51.89t1/2-40.87
, http://www.100md.com
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
15%
%=65.79t1/2-67.52
%=13.88t-1.926
r=0.9902
r=0.9434
后处理时间
6h
%=52.51t1/2-42.53
, http://www.100md.com
%=13.11t+5.012
r=0.9792
r=0.9508
12h
%=51.89t1/2-40.87
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
24h
%=52.76t1/2-44.58
%=13.13t+3.345
, http://www.100md.com
r=0.9762
r=0.9450
通过对相关系数r的比较，说明其释放符合Higuchi方程，即药物释放是通过膜控方式。讨 论
双氯芬酸钠为一弱酸盐，在酸性条件下溶解度小，溶解度随pH的增加而提高，根据文献报道[6]，本文采用pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质。DBS为国外乙基纤维素水性分散体(Surelease及Aquacoat)所采用的增塑剂，故自制乙基纤维素水性分散体也采用这种增塑剂。其他种类的增塑剂对乙基纤维素水性分散体成膜正在研究之中。
综上所述，乙基纤维素水性分散体包衣液可作为缓释成膜材料。以增塑剂用量24%，衣膜厚度(增重)10%，后处理温度60℃，后处理时间6h为佳。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Chang RK,Hsiao CH, Robinnsion JR. A review of aqueous coating techniques and preliminary data on release from a theophylline product.Pharm Tech, 1987,11(3)∶56
2 Rekhi GS, Jambhekar SS.Ethylcellulose——a polymer review.Drug Dev Ind Pharm，1995,21(1)∶61
3 USP 23nd，1995，2245
4 陈晓东，徐惠南.双氯芬酸钠控释片剂的初步研究.中国医药工业杂志， 1995,26(8)∶343
5 Lippold BH, Sutter BK, Lippold BC. Parameters controlling drug release from pellets coated with aqueous ethylcellulose dispersion.Int J Pharm,1989,54(1)∶15
6 Herfeldt CD.Dissociation constants, solubilities and dissolution rates of some selected nonsteroidal antiinflammatories.Drug Dev Ind Pharm,1983,9(5)∶767
(收稿：1998-09-22 修回：1999-03-12), 百拇医药
单位：(中国药科大学药剂教研室，南京 210009)
关键词：乙基纤维素水性分散体；水性包衣；缓释；双氯芬酸钠
中国新药杂志990408 摘要 目的：考察影响双氯芬酸钠乙基纤维素水性分散体包衣片体外释药的因素。方法：以乙基纤维素水性分散体为包衣材料、双氯芬酸钠为模型药物，考察增塑剂的用量、膜厚、后处理温度和时间对双氯芬酸钠包衣片体外释药的影响。结果：增塑剂用量越大释药越慢；用量不足时成膜不完全，药物释放快；用量过大，产生粘连现象。膜厚增加，药物释放慢；过厚则出现时滞现象。后处理温度增加，药物释放变慢，后处理温度一般选择高于最小成膜温度10℃左右。后处理时间增加，药物释放变慢，到达一定时间后，趋于稳定。结论：乙基纤维素水性分散体可作为缓释衣膜材料。增塑剂用量、衣膜厚度、后处理温度、后处理时间等因素均影响药物的释放。
, 百拇医药
THE FACTOR OF INFLUENCING DRUG RELEASE FROM DICLOFENAC SODIUM TABLET
COATED WITH THE ETHYLCELLULOSE AQUEOUS DISPERSION
Zhang Xuan, Zhang Junshou, Liu Guojie,et al.
(Department of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study the factor of influencing drug release from diclofenac sodium(DS)tablet coated with ethylcellulose aqueous dispersion.METHODS:The ethylcellulose aqueous dispersion coatings and diclofenac sodium is used as film material and model drug, respectively. The effects of the amount of plasticizer, film thickness, curing temperature and time on the DS release rate from DS coating tablet were observed.RESULTS:The DS release rate was decreased with the increasing of the amount of the plasticizer, film thickness, curing temperature and curing time.CONCLUSION: The ethylcellulose aqueous dispersion coatings can be used as sustained release material. The amount of plasticizer, film thickness, curing temperature and curing time effect the release of the DS from the tablet coated with ethylcellulose aqueous dispersion.
, 百拇医药
KEY WORDS Ethylcellulose aqueous dispersion; Aqueous coating; Sustained release; Diclofenac sodium
以有机溶媒为溶剂的薄膜包衣因存在污染及不安全等问题，现已逐步为水性分散体包衣(水性包衣)所取代，国外有多种水性分散体包衣产品[1]。乙基纤维素是常用的膜控型包衣材料，被广泛地应用在膜控型缓释制剂之中[2] 。国外有两种水性分散体商品——Surelease (Colorcon Co.)，Aquacoat(FMC Co.)。美国药典23版已收载乙基纤维素水性分散体[3]。国内已将乙基纤维素水性分散体的制备列为“九五”攻关项目。本文采用自制的乙基纤维素水性分散体为膜控材料，双氯灭痛为模型药物，制备缓释包衣片剂，以考察其成膜性能及增塑剂、后处理温度、后处理时间对药物释放的影响。
材料与方法
, 百拇医药
1 药品与仪器
自制乙基纤维素水性分散体(以下简称为假胶乳)；癸二酸二丁酯(DBS，化学纯)；双氯芬酸钠(新昌制药厂生产)；单冲压片机(上海第一制药机械厂)；实验室用包衣机(泰兴制药机械二厂)；ZRS-4溶出仪(天津大学无线电厂)。
2 实验方法
2.1 片心的制备 将双氯芬酸钠5.0 g,乳糖12.0g分别过100目筛，混匀，以10%PVP乙醇液为粘合剂，制软材，过30目筛制颗粒，60℃烘干，加硬酯酸镁0.12g，压片。
2.2 水性包衣液的配制 以DBS为增塑剂，加入假胶乳中，中速搅拌6h，经水适当稀释后为包衣液。
2.3 包衣片的制备 取一定量的片心，称重后，置中速转动的实验室用包衣锅内，用喷枪包衣，热风干燥，包衣至一定程度后取出，恒温干燥，称重，计算增重，备用。
, 百拇医药
2.4 释放度的测定[4] 采用《中国药典》95版第二法，溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液900 ml，转速为100 r/min，温度为(37±0.1)℃，分别于一定时间间隔取样品5 ml ，补溶出介质5 ml，样品经0.8 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液测定，测定波长为(276±2)nm。
2.5 影响因素的观察
2.5.1 DBS用量的影响 将DBS用量分别为20%，24%，30%，40%(同乙基纤维素干固体量之比)的包衣液对双氯芬酸钠片包衣，至相同厚度后取出，60℃干燥12h，考察DBS用量对药物释放的影响。
2.5.2 衣膜厚度的影响 将DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，分别取出，经60℃干燥12h，考察衣膜厚度(增重)对药物释放的影响。
2.5.3 后处理温度的影响 以DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，包衣片分别在40,50,60℃下干燥12h，考察后处理温度对释药的影响。
, http://www.100md.com
2.5.4 后处理时间的影响 将DBS为24%的包衣液对双氯芬酸钠片进行包衣，分别取出，经60℃温度条件下分别放置1,6,12,24h，考察后处理时间对药物释放的影响。
2.6 包衣片释药行为的初步研究 分别将包衣片的累积释放百分率对时间进行零级与Higuchi方程回归分析。
结 果
1 DBS用量对药物释放的影响
随DBS用量的增加，药物释放变慢。浓度为20%时，药物释放最快，浓度为24%，30%时包衣片的释药行为比较接近，40%时药物释放最慢。这是由于增塑剂在水性分散体成膜中起着重要的作用。在DBS为40%时，包衣片表面发粘，这是由于DBS为不挥发性液体，在衣膜中过量所致。见图1。
, http://www.100md.com
图1 增塑剂的用量对药物释放的影响
2 衣膜厚度的影响
以DBS用量为24%的包衣液进行包衣，增重分别为5%，10%，15%，20%。一定的衣膜厚度是维持药物释放的保证：若衣膜过薄，易出现衣膜破裂，造成药物释放快；若衣膜过厚，则出现时滞现象。所以通过适当调节衣膜的厚度可达到控制药物释放的要求。见图2。
图2 增重对药物释放的影响
3 后处理温度的影响
包衣过程中可能存在部分未完全融合的粒子，包衣完成后仍需在一定温度下对包衣制剂进行后处理，使其融合完全。如图3所示，在相同条件下，随着后处理温度的增加，药物释放变慢，这是由于温度升高有利于粒子融合，但后处理温度一般选择高于最小成膜温度10℃左右即可[5]。
, 百拇医药
图3 后处理温度对药物释放的影响
4 后处理时间的影响
后处理时间同后处理温度对水性分散体包衣一样重要。因为粒子融合是一个时间的过程，只有在一定的温度、一定的时间下才能保证粒子的完全融合，我们选择60℃条件下，在1，6，12，24h进行考察，结果表明6h以后，药物释放基本一致，说明在60℃条件下，6h即可满足要求。
图4 后处理时间对药物释放的影响
5 药物释放的初步分析
见表1。
表1 药物的累积释放百分率对时间进行
, http://www.100md.com
Higuchi及零级方程的回归分析
Higuchi方程
零级方程
DBS
24%
%=51.89t1/2-40.87
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
30%
%=52.30t1/2-43.92
, 百拇医药
%=12.90t+4.067
r=0.9638
r=0.9242
40%
%=41.38t1/2-38.66
%=10.56t-2.096
r=0.9973
r=0.9894
增重
10%
%=51.89t1/2-40.87
, http://www.100md.com
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
15%
%=65.79t1/2-67.52
%=13.88t-1.926
r=0.9902
r=0.9434
后处理时间
6h
%=52.51t1/2-42.53
, http://www.100md.com
%=13.11t+5.012
r=0.9792
r=0.9508
12h
%=51.89t1/2-40.87
%=12.94t+6.14
r=0.9840
r=0.9540
24h
%=52.76t1/2-44.58
%=13.13t+3.345
, http://www.100md.com
r=0.9762
r=0.9450
通过对相关系数r的比较，说明其释放符合Higuchi方程，即药物释放是通过膜控方式。讨 论
双氯芬酸钠为一弱酸盐，在酸性条件下溶解度小，溶解度随pH的增加而提高，根据文献报道[6]，本文采用pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质。DBS为国外乙基纤维素水性分散体(Surelease及Aquacoat)所采用的增塑剂，故自制乙基纤维素水性分散体也采用这种增塑剂。其他种类的增塑剂对乙基纤维素水性分散体成膜正在研究之中。
综上所述，乙基纤维素水性分散体包衣液可作为缓释成膜材料。以增塑剂用量24%，衣膜厚度(增重)10%，后处理温度60℃，后处理时间6h为佳。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Chang RK,Hsiao CH, Robinnsion JR. A review of aqueous coating techniques and preliminary data on release from a theophylline product.Pharm Tech, 1987,11(3)∶56
2 Rekhi GS, Jambhekar SS.Ethylcellulose——a polymer review.Drug Dev Ind Pharm，1995,21(1)∶61
3 USP 23nd，1995，2245
4 陈晓东，徐惠南.双氯芬酸钠控释片剂的初步研究.中国医药工业杂志， 1995,26(8)∶343
5 Lippold BH, Sutter BK, Lippold BC. Parameters controlling drug release from pellets coated with aqueous ethylcellulose dispersion.Int J Pharm,1989,54(1)∶15
6 Herfeldt CD.Dissociation constants, solubilities and dissolution rates of some selected nonsteroidal antiinflammatories.Drug Dev Ind Pharm,1983,9(5)∶767
(收稿：1998-09-22 修回：1999-03-12), 百拇医药