台湾药厂的GMP
作者：林永朝
单位：(台湾永光化学工业股份有限公司)
关键词：
中国新药杂志990434 1 总论
1.1 GMP起源 1978年美国国会通过法令FD &C 法案-501(a)(2)(b)规定药厂必须实施GMP，FDA根据国会法令，制订了相关法令21CFR，其中210是总则，211是细则，和中国GMP有一定差异，但大同小异。GMP的内容在不断完善、补充，因此有时称为CGMP。美国在1994年4月对210部分进行了修改，1997年11月对211部份进行修改。
台湾于1982年颁布西药药品GMP法规，即《优良药品制造标准》。1983年14家制药企业通过检查，大部分为外国投资药厂，1987年有85家制药企业通过检查。当年召开第一届最新制药技术与CGMP研讨会，包括政府官员和制药界同仁、经营者在内共有300多人参加。研讨会得出一个结论，新药、新剂型开发是制药界生存的必要条件，但面临着是否要实施GMP的选择。GMP是企业生存的必要条件，是最基本的企业自律行为，如不实施GMP就可能被淘汰，与会者也认识到，BE(生物等效性)和BA(生物利用度)对制药企业的产品质量是很关键的，一定要实施。这个会对台湾十几年来实施GMP有很大影响，3年前台湾颁布BA、BE，并得到实施，药价基准提高很多，2年前又实施注射剂的认证，今年台湾将对GMP进行全面修改，目的是达到欧美CGMP标准，并计划在2003年全面实施。经过1987～1998年11年的实践，为制药企业阶段性的实施GMP创造了良好的条件。
, 百拇医药
1.2 GMP的法律依据 GMP具有法律效力，美国国会通过FD&C法案，台湾立法院通过药事法，我国卫生部实际在1988年3月已制定一系列相关规定(Regulations)。为方便实施，美国FDA 1991年推出化学原料药生产企业的检查标准(Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals)，1997年又颁布最新版的GMP规范，其基本实施精神为：① 建档(Documented)；② 预防(Preventive)，防止可能污染或差错的措施；③ 验证(Proved)，证明其有效与正确；④ 复验(Reviewed)，复查并追踪出现异常的原因。确保药品符合质量标准是实施GMP的根本目的。国外在验证之前都须通过GMP认证，国内一些原料药要销到美国也必须通过GMP认证，这是一个必然过程。GMP的实施包括药品生产的全过程，从原料、制剂一直到销售、退货及品管部门全体人员应具备的条件，GMP都做了详细的规定。很多情况原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神一致。
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1.3 全球化GMP 美国CGMP对各国政府制定GMP有一定影响力，WHO很早就提出GMP。另外PIC(Pharmaceutical Inspection Convention)是世界性机构，目的是达成世界交叉认证，有21国参加(中国包括在内)，但没有美国及日本。全球2 800亿的医药市场，1/3在美国，1/5在日本，1/3在欧州，所以PIC距全球一致化还有一定距离。ICH Guidelines(ICH:International Conference on Harmonization)规定每一个项目都有一个标准，都可以从Internet网上复制下来。
2 GMP法规内容
2.1 组织与人员
2.1.1 品管部编制必须从制造、包装与储运部门独立出来，厂长可以管理制造部，但不得兼管品管部。理想模式为总经理职位最高，下设各部门，厂长只是制造主管，品管部应设协理，协理与厂长是平等地位，法规部是不受FDA制约的，但要时常沟通情况。
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2.1.2 公司可在工程部安排一名品管部门人员专门负责指标校正工作。在包装部安排一名品管部门人员负责检验工作，可以说各部门均可有品管人员参与管理。
2.1.3 品管部门可授权生产车间化验室作中间体的测试与放行工作，但要有书面授权书作为凭据。
2.1.4 工作人员健康情况需每日检查，并保留体检记录，如发现有可疑情况时必须禁止该员工直接接触该原料、物料中间体及成品。品管部设专人每天记录加以管理。如某员工感冒，可不让其进厂。FDA会检查体检记录并和批次记录核对。
2.1.5 品管部需检查并核对制造部门的制造记录是否有偏差或异常，并及时指出、改正。
2.1.6 品管部有责任定期评估制造部门内部的工作程序与执行情况，且必须有书面报告与记录。由此可见，品管部管理范围已经深入到制造部门工作中，品管部有权管理、监控厂长负责的制造部门的部分工作。
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2.1.7 教育与培训很重要，FDA时常会询问员工培训情况，教育培训必须有一个合理的程序，所谓合理程序是指在政府、有关主管部门注册立案的非盈利组织或法人，如制药发展协会、药学会等，必须向药品监督管理局备案，之后可举办研讨会、短期授课，受培训人员才可得到修业证书。GMP训练分两种，一种是一般GMP知识培训，每年1次，每次3h，使用教育部门认可的教材。另一种每月半小时，部门之间相关人员参加，由有结业证书者做教育培训与讲解。
2.2 厂房与设施 此部份对生产制造人员较重要。
2.2.1 厂内必须有一生产环境特定标示作为所有原料、中间体、包材、标签、原料药及退货收货鉴识、储存、隔离之用。特定标识不一定是独立房间，也可以是圈起来的某一区域。
2.2.2 对于不合格原料、中间体、包材、标签及原料药应予隔离。
2.2.3 如空调系统有回风循环进到生产区，必须有防止污染与交叉污染的措施，生产区净化数一般是10万级。防治污染最简单的方法是保持正压，从里到外有一定的压差。如果是粉末混合地区，应有抽气孔，直接排到天花板上空气处理机。
, http://www.100md.com
2.2.4 FDA每次均检查水的纯度。用水必须要求有一定纯度，凡再结晶等用水必须有一适当控制微生物与内毒素的措施，制剂要求就更高了，应不间断的循环，以防止微生物生长，并得到控制，且能有效除去。刚安装好的纯水系统，前16周必须密集采样，以确保符合生产要求，而一个纯水系统达到确效，需1年时间。
2.2.5 自来水必须来自连续正压的水供应系统且在任何部位均无暇疵，以免污染中间体和原料药。设计时，管路应避免死角，若管路直径为D，则其长度不得大于6D。
2.2.6 废弃物、垃圾等暂存区需经过安全、及时的卫生处理。容器必须加盖，每天及时处理掉。
2.2.7 任何生产制造的厂房必须维持清洁与卫生的状态，应具备防止鼠类、鸟类、昆虫与其他害虫的措施。喷撒杀虫剂要保证杀菌效果。
2.3 设备
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2.3.1 设备现状需有状态标志，报废设备必须及时移离现场。
2.3.2 设备、器皿必须定时清洗，设备一般在用完后清洗，但使用前需检查是否需再清洗。
2.3.3 未校正的仪器不得使用，一般每年校正1次。
2.3.4 维修后设备的使用需依照有关规定执行。
2.4 原物料管理 抽样有4种方式：① 单纯随机抽样；② 系统抽样；③ 分层抽样；④ 区域抽样。不论采取何种方式都要注意应具有代表性。
2.5 生产与生产程序管理
2.5.1 任何一适用的生产程序中的预期收得率应依研发数据或实际生产经验而定，对每批收量应再检验与校对，以确认数据与结果在可接受范围内。
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2.5.2 生产程序的确定，需根据生产中特殊要求而定，一旦确定即要记录、保存，在生产中遵照规定执行，当然，此程序应符合FDA要求。
2.5.3 再制造的程序需有品管部门的审核才可实施，再制造过程需有适当的确效与认证。
2.5.4 确认的作用是达到GMP最终目标。确认基于统计学，与认证一样，认证是对实验结果与理论的再确认，确认是具有正确性及再现性的保证。确认有3种：同时性、预计性、回溯性。预计性：未被核准上市之前，就自行设定的计划，至少确认3批；同时性：被核准上市之后，有一些生产程序上的变更就必须做同时性确认，一定要先做3批以上预计性确认，FDA核准后再销售。同时性是做先后两批混合的确认统计。而FDA不太赞同用同时性确认，大部分还是以预期性确认为主。回溯性：对于一些做了上百批的产品，可将数据做分析，做一个回溯的确认。三种确认是不一样的。生产程序确认的几个原则：生产程序是指原料、设备及方法三方面，确认也包括以上三方面，凡上述任何一方面改变而影响品质时，需做确认，确认至少要连续3批，每批同一设备，如果任何一批不符合规定，则再做3批，(除非判定是人为疏忽、断电、水质等明确的因素，才可补做一批)做到合格为止。每一确认批都需做长期稳定性。确认的范围不是在正常操作范围，而是在可接受范围内，后者比前者范围宽。完整确认需包括设备、方法、原料三方面，确认时可改变计划书中的内容，但必须有记录。
2.6 包装、标签管理 对于发行标示物与标签有详细的管理方法，并遵循此方法实施，标签应由品管部门负责核对。贴标签时：① 应有一定办法来确认标签与被标示物的正确性并遵循此办法实施；② 包装好已贴上标签药物应有检识记录以确保本批次的容器与包装内容物相符，由生产工人确认(目视)。而①由品管部人员确认。
2.7 实验室管理 对于有效期，有必要时再标示；对于原料药需有适当性实验以检测是否有4种危害性微生物存在。
总之，GMP是时代的潮流，制定标准，分段实施是较好的方法。
(收稿：1999-02-25), 百拇医药
单位：(台湾永光化学工业股份有限公司)
关键词：
中国新药杂志990434 1 总论
1.1 GMP起源 1978年美国国会通过法令FD &C 法案-501(a)(2)(b)规定药厂必须实施GMP，FDA根据国会法令，制订了相关法令21CFR，其中210是总则，211是细则，和中国GMP有一定差异，但大同小异。GMP的内容在不断完善、补充，因此有时称为CGMP。美国在1994年4月对210部分进行了修改，1997年11月对211部份进行修改。
台湾于1982年颁布西药药品GMP法规，即《优良药品制造标准》。1983年14家制药企业通过检查，大部分为外国投资药厂，1987年有85家制药企业通过检查。当年召开第一届最新制药技术与CGMP研讨会，包括政府官员和制药界同仁、经营者在内共有300多人参加。研讨会得出一个结论，新药、新剂型开发是制药界生存的必要条件，但面临着是否要实施GMP的选择。GMP是企业生存的必要条件，是最基本的企业自律行为，如不实施GMP就可能被淘汰，与会者也认识到，BE(生物等效性)和BA(生物利用度)对制药企业的产品质量是很关键的，一定要实施。这个会对台湾十几年来实施GMP有很大影响，3年前台湾颁布BA、BE，并得到实施，药价基准提高很多，2年前又实施注射剂的认证，今年台湾将对GMP进行全面修改，目的是达到欧美CGMP标准，并计划在2003年全面实施。经过1987～1998年11年的实践，为制药企业阶段性的实施GMP创造了良好的条件。
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1.2 GMP的法律依据 GMP具有法律效力，美国国会通过FD&C法案，台湾立法院通过药事法，我国卫生部实际在1988年3月已制定一系列相关规定(Regulations)。为方便实施，美国FDA 1991年推出化学原料药生产企业的检查标准(Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals)，1997年又颁布最新版的GMP规范，其基本实施精神为：① 建档(Documented)；② 预防(Preventive)，防止可能污染或差错的措施；③ 验证(Proved)，证明其有效与正确；④ 复验(Reviewed)，复查并追踪出现异常的原因。确保药品符合质量标准是实施GMP的根本目的。国外在验证之前都须通过GMP认证，国内一些原料药要销到美国也必须通过GMP认证，这是一个必然过程。GMP的实施包括药品生产的全过程，从原料、制剂一直到销售、退货及品管部门全体人员应具备的条件，GMP都做了详细的规定。很多情况原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神一致。
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1.3 全球化GMP 美国CGMP对各国政府制定GMP有一定影响力，WHO很早就提出GMP。另外PIC(Pharmaceutical Inspection Convention)是世界性机构，目的是达成世界交叉认证，有21国参加(中国包括在内)，但没有美国及日本。全球2 800亿的医药市场，1/3在美国，1/5在日本，1/3在欧州，所以PIC距全球一致化还有一定距离。ICH Guidelines(ICH:International Conference on Harmonization)规定每一个项目都有一个标准，都可以从Internet网上复制下来。
2 GMP法规内容
2.1 组织与人员
2.1.1 品管部编制必须从制造、包装与储运部门独立出来，厂长可以管理制造部，但不得兼管品管部。理想模式为总经理职位最高，下设各部门，厂长只是制造主管，品管部应设协理，协理与厂长是平等地位，法规部是不受FDA制约的，但要时常沟通情况。
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2.1.2 公司可在工程部安排一名品管部门人员专门负责指标校正工作。在包装部安排一名品管部门人员负责检验工作，可以说各部门均可有品管人员参与管理。
2.1.3 品管部门可授权生产车间化验室作中间体的测试与放行工作，但要有书面授权书作为凭据。
2.1.4 工作人员健康情况需每日检查，并保留体检记录，如发现有可疑情况时必须禁止该员工直接接触该原料、物料中间体及成品。品管部设专人每天记录加以管理。如某员工感冒，可不让其进厂。FDA会检查体检记录并和批次记录核对。
2.1.5 品管部需检查并核对制造部门的制造记录是否有偏差或异常，并及时指出、改正。
2.1.6 品管部有责任定期评估制造部门内部的工作程序与执行情况，且必须有书面报告与记录。由此可见，品管部管理范围已经深入到制造部门工作中，品管部有权管理、监控厂长负责的制造部门的部分工作。
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2.1.7 教育与培训很重要，FDA时常会询问员工培训情况，教育培训必须有一个合理的程序，所谓合理程序是指在政府、有关主管部门注册立案的非盈利组织或法人，如制药发展协会、药学会等，必须向药品监督管理局备案，之后可举办研讨会、短期授课，受培训人员才可得到修业证书。GMP训练分两种，一种是一般GMP知识培训，每年1次，每次3h，使用教育部门认可的教材。另一种每月半小时，部门之间相关人员参加，由有结业证书者做教育培训与讲解。
2.2 厂房与设施 此部份对生产制造人员较重要。
2.2.1 厂内必须有一生产环境特定标示作为所有原料、中间体、包材、标签、原料药及退货收货鉴识、储存、隔离之用。特定标识不一定是独立房间，也可以是圈起来的某一区域。
2.2.2 对于不合格原料、中间体、包材、标签及原料药应予隔离。
2.2.3 如空调系统有回风循环进到生产区，必须有防止污染与交叉污染的措施，生产区净化数一般是10万级。防治污染最简单的方法是保持正压，从里到外有一定的压差。如果是粉末混合地区，应有抽气孔，直接排到天花板上空气处理机。
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2.2.4 FDA每次均检查水的纯度。用水必须要求有一定纯度，凡再结晶等用水必须有一适当控制微生物与内毒素的措施，制剂要求就更高了，应不间断的循环，以防止微生物生长，并得到控制，且能有效除去。刚安装好的纯水系统，前16周必须密集采样，以确保符合生产要求，而一个纯水系统达到确效，需1年时间。
2.2.5 自来水必须来自连续正压的水供应系统且在任何部位均无暇疵，以免污染中间体和原料药。设计时，管路应避免死角，若管路直径为D，则其长度不得大于6D。
2.2.6 废弃物、垃圾等暂存区需经过安全、及时的卫生处理。容器必须加盖，每天及时处理掉。
2.2.7 任何生产制造的厂房必须维持清洁与卫生的状态，应具备防止鼠类、鸟类、昆虫与其他害虫的措施。喷撒杀虫剂要保证杀菌效果。
2.3 设备
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2.3.1 设备现状需有状态标志，报废设备必须及时移离现场。
2.3.2 设备、器皿必须定时清洗，设备一般在用完后清洗，但使用前需检查是否需再清洗。
2.3.3 未校正的仪器不得使用，一般每年校正1次。
2.3.4 维修后设备的使用需依照有关规定执行。
2.4 原物料管理 抽样有4种方式：① 单纯随机抽样；② 系统抽样；③ 分层抽样；④ 区域抽样。不论采取何种方式都要注意应具有代表性。
2.5 生产与生产程序管理
2.5.1 任何一适用的生产程序中的预期收得率应依研发数据或实际生产经验而定，对每批收量应再检验与校对，以确认数据与结果在可接受范围内。
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2.5.2 生产程序的确定，需根据生产中特殊要求而定，一旦确定即要记录、保存，在生产中遵照规定执行，当然，此程序应符合FDA要求。
2.5.3 再制造的程序需有品管部门的审核才可实施，再制造过程需有适当的确效与认证。
2.5.4 确认的作用是达到GMP最终目标。确认基于统计学，与认证一样，认证是对实验结果与理论的再确认，确认是具有正确性及再现性的保证。确认有3种：同时性、预计性、回溯性。预计性：未被核准上市之前，就自行设定的计划，至少确认3批；同时性：被核准上市之后，有一些生产程序上的变更就必须做同时性确认，一定要先做3批以上预计性确认，FDA核准后再销售。同时性是做先后两批混合的确认统计。而FDA不太赞同用同时性确认，大部分还是以预期性确认为主。回溯性：对于一些做了上百批的产品，可将数据做分析，做一个回溯的确认。三种确认是不一样的。生产程序确认的几个原则：生产程序是指原料、设备及方法三方面，确认也包括以上三方面，凡上述任何一方面改变而影响品质时，需做确认，确认至少要连续3批，每批同一设备，如果任何一批不符合规定，则再做3批，(除非判定是人为疏忽、断电、水质等明确的因素，才可补做一批)做到合格为止。每一确认批都需做长期稳定性。确认的范围不是在正常操作范围，而是在可接受范围内，后者比前者范围宽。完整确认需包括设备、方法、原料三方面，确认时可改变计划书中的内容，但必须有记录。
2.6 包装、标签管理 对于发行标示物与标签有详细的管理方法，并遵循此方法实施，标签应由品管部门负责核对。贴标签时：① 应有一定办法来确认标签与被标示物的正确性并遵循此办法实施；② 包装好已贴上标签药物应有检识记录以确保本批次的容器与包装内容物相符，由生产工人确认(目视)。而①由品管部人员确认。
2.7 实验室管理 对于有效期，有必要时再标示；对于原料药需有适当性实验以检测是否有4种危害性微生物存在。
总之，GMP是时代的潮流，制定标准，分段实施是较好的方法。
(收稿：1999-02-25), 百拇医药