炎症性肠病的内科治疗新进展
作者：刘建湘 胡伏莲
单位：(北京医科大学第一临床医学院消化内科，北京 100034)
关键词：
中国新药杂志990436 炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是指非特异性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)和克隆病(Crohn's disease, CD)。
UC是肠道非特异性慢性炎症，由Willks和Moxon首先于1887年描述，病变主要局限于结肠的粘膜，以溃疡和糜烂为主，多累及远端结肠，但可向近端蔓延，临床表现为腹泻、腹痛、粘液血便和里急后重等，部分伴有肠外表现，呈慢性病程，反复发作。
CD是一种胃肠道的慢性、反复发作性、非特异性的全肠壁炎，由Crohn于1932年首先描述，病变呈节段性、跳跃性分布，好发于回肠、结肠(包括回盲部)和肛周，病理表现为非特异性的肉芽肿性炎，临床表现为反复发作的右下腹或脐周围疼痛，可伴有呕吐、腹泻和便秘。
, 百拇医药
IBD的病因及发病机制迄今尚未完全明确 ，可能与免疫、遗传、感染及精神等因素有关，目前多认为与免疫调节异常有关。CD可能与某种肠道病原微生物感染及异常免疫调节有关，而UC可能属于自身免疫性疾病。二者的免疫反应和免疫调节可能不同，CD为抑制性而UC为免疫反应亢进。近年来国内外研究发现部分UC患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，进一步证实UC属于自身免疫性疾病。
IBD的内科治疗包括一般治疗、营养支持治疗、对症治疗和药物治疗。治疗IBD的药物包括氨基水杨酸类如柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和中医中药。近年来IBD的内科治疗新进展主要包括以下几个方面：① 肠道内营养即要素饮食的应用；② 新型5-氨基水杨酸制剂的应用；③ 新剂型的应用；④ 免疫抑制剂的应用等。
IBD与胃肠道营养的关系密切。一方面，个体对食物中某些成分不耐受可产生临床症状如腹痛、腹泻，有人甚至认为个体对某些食物不耐受是IBD的发病因素之一；另一方面，IBD可引起多种营养物质的缺乏和不足，特别是CD患者更为明显，其原因包括摄入不足(进食引起腹痛和腹泻而饮食减少，或者采用限制性饮食)、肠道吸收障碍(肠道吸收面积减少、刷状缘吸收酶的不足、胆盐的肠肝循环障碍等)。因此IBD患者可能存在多种物质的营养不良如蛋白质、维生素、电解质和微量元素，而营养不良反过来又影响药物治疗的效果，因此近年来无脂无渣的要素饮食已成为IBD重要的辅助治疗方法，除能提供机体所需的各种营养物质外还有以下优点：① 所提供的营养物质分子量小，可直接被机体吸收，不增加肠道负担，有利于肠道休息和恢复；② 去除了脂质，大部分为植物油，不会促进抗原性；③ 可能改变肠道内的有害因素而有利于肠粘膜的修复；④ 有利于肠道功能的重建。爱伦多营养液就属于这样一种新型的高热量要素营养剂。
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从本世纪30年代以来水杨酸偶氮磺胺吡啶 (sulfasalazine)一直是治疗IBD的有效药物，经口服后在结肠内被细菌分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，但由于可出现磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等副作用而影响了临床应用。1977年以来大量临床试验证实水杨酸偶氮磺胺吡啶的有效成分为5-氨基水杨酸，磺胺吡啶主要是作为5-氨基水杨酸的载体，但大部分副作用由磺胺吡啶产生。如果没有特殊的包膜，5-氨基水杨酸口服后将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-氨基水杨酸制剂使IBD的治疗又取得了很大的进展。新型5-氨基水杨酸制剂主要有两种：一种含肠溶包膜，可使药物延迟释放，如艾迪莎(Etiasa)；另一种为缓释剂型，如颇得斯安(Pentasa)，其在胃肠道释放呈时间依赖性，从十二指肠开始一直到结肠。与其他缓释剂型不同的是Pentasa不含偶氮键。无论是控释剂型还是缓释剂型，其结肠内药物浓度均明显高于小肠内药物浓度。
艾迪莎为5-氨基水杨酸的控释剂型，核心为5-氨基水杨酸和赋形剂颗粒，包被控释材料Eudragit-L和Eudragit-S，使5-氨基水杨酸得以通过上消化道以有效成分到达远端肠管。其特点之一为逐步溶解，聚甲基丙烯酸酯在进入小肠后(pH>5.5)开始溶解，在空肠和结肠处(pH>7)进一步溶解，释放5-氨基水杨酸；特点之二是Etiasa为细小颗粒，每个颗粒均为包被缓释剂型，相对片剂具有更大的优势，可更广泛地分布于肠管，扩大5-氨基水杨酸与病变粘膜的接触面积，更好地发挥局部治疗的作用；特点之三是服用方便。
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5-氨基水杨酸治疗IBD的机制目前仍未完全清楚。作用机制可能包括抑制自然杀伤细胞活性，抑制抗体形成，抑制白三烯和前列腺素样物质生成，清除氧自由基和抑制脂肪酸过氧化等，近年来研究还发现5-氨基水杨酸可增加热诱导的热休克蛋白的表达、减弱细胞损伤和凋亡。
5-氨基水杨酸主要用于轻、中度IBD的活动期和缓解期的治疗。特别可用于对柳氮磺胺吡啶不能耐受或过敏的患者。国外有研究表明，妊娠期妇女应用以后对胎儿并无致畸作用。
氨基水杨酸类药物治疗IBD的疗效取决于病变部位的药物浓度，因此近年来对远端IBD和CD病患者主张采用局部药物治疗，如药物灌肠或者栓剂治疗，可取得较好的疗效而副作用明显降低。特别是5-氨基水杨酸栓剂对直肠肛门炎症具有良好的疗效而副作用轻微。
重症IBD患者需采用综合治疗方法，除应用氨基水杨酸类药物(口服或局部)外，往往需应用糖皮质激素。但少数患者对糖皮质激素治疗不敏感，或对糖皮质激素产生依赖，对这些患者可考虑使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环孢菌素A等，有研究报道对这些患者联合应用免疫抑制剂可取得一定的疗效，但仍有待于进一步研究。
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参考文献
1 刘新光.炎症性肠病. 见：汪丽蕙等主编，贾博琦、张树基分册主编.今日内科*消化疾病分册.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1996.72～89
2 Allgayer H. Sulfasalazine and 5-ASA compounds.Gastroenterol Clin North Am,1992,21(3)∶643
3 Kelly DG，Fleming CR. Nutritional considerations in inflammatory bowel diseases.Gastroenterol Clin North Am,1995,24(3)∶597
4 Giaffer MH, O'brien CJ, Holdsworth CD.Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther,1992,6(1)∶51
, 百拇医药
5 Burress GC, Musch MW, Jurivich DA, et al. Effects of mesalamine on the hsp72 stress response in rat IEC-18 intestinal epithelial cells. Gastroenterology,1997,113(5)∶1474
6 Sandoval M, Liu X, Mannick EE,et al. Peroxynitrite-ainduced apoptosis in human intestinal epithelial cells is attenuated by mesalamine.Gastroenterology,1997,113(5)∶1480
7 Diav-Citrin O, Park Y. The safety of mesalamine in human pregnancy:a prospective controlled cohort study.Gastroenterology,1998,114(1)∶23
(收稿：1999-02-01 修回：1999-02-12), http://www.100md.com
单位：(北京医科大学第一临床医学院消化内科，北京 100034)
关键词：
中国新药杂志990436 炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是指非特异性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)和克隆病(Crohn's disease, CD)。
UC是肠道非特异性慢性炎症，由Willks和Moxon首先于1887年描述，病变主要局限于结肠的粘膜，以溃疡和糜烂为主，多累及远端结肠，但可向近端蔓延，临床表现为腹泻、腹痛、粘液血便和里急后重等，部分伴有肠外表现，呈慢性病程，反复发作。
CD是一种胃肠道的慢性、反复发作性、非特异性的全肠壁炎，由Crohn于1932年首先描述，病变呈节段性、跳跃性分布，好发于回肠、结肠(包括回盲部)和肛周，病理表现为非特异性的肉芽肿性炎，临床表现为反复发作的右下腹或脐周围疼痛，可伴有呕吐、腹泻和便秘。
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IBD的病因及发病机制迄今尚未完全明确 ，可能与免疫、遗传、感染及精神等因素有关，目前多认为与免疫调节异常有关。CD可能与某种肠道病原微生物感染及异常免疫调节有关，而UC可能属于自身免疫性疾病。二者的免疫反应和免疫调节可能不同，CD为抑制性而UC为免疫反应亢进。近年来国内外研究发现部分UC患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，进一步证实UC属于自身免疫性疾病。
IBD的内科治疗包括一般治疗、营养支持治疗、对症治疗和药物治疗。治疗IBD的药物包括氨基水杨酸类如柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和中医中药。近年来IBD的内科治疗新进展主要包括以下几个方面：① 肠道内营养即要素饮食的应用；② 新型5-氨基水杨酸制剂的应用；③ 新剂型的应用；④ 免疫抑制剂的应用等。
IBD与胃肠道营养的关系密切。一方面，个体对食物中某些成分不耐受可产生临床症状如腹痛、腹泻，有人甚至认为个体对某些食物不耐受是IBD的发病因素之一；另一方面，IBD可引起多种营养物质的缺乏和不足，特别是CD患者更为明显，其原因包括摄入不足(进食引起腹痛和腹泻而饮食减少，或者采用限制性饮食)、肠道吸收障碍(肠道吸收面积减少、刷状缘吸收酶的不足、胆盐的肠肝循环障碍等)。因此IBD患者可能存在多种物质的营养不良如蛋白质、维生素、电解质和微量元素，而营养不良反过来又影响药物治疗的效果，因此近年来无脂无渣的要素饮食已成为IBD重要的辅助治疗方法，除能提供机体所需的各种营养物质外还有以下优点：① 所提供的营养物质分子量小，可直接被机体吸收，不增加肠道负担，有利于肠道休息和恢复；② 去除了脂质，大部分为植物油，不会促进抗原性；③ 可能改变肠道内的有害因素而有利于肠粘膜的修复；④ 有利于肠道功能的重建。爱伦多营养液就属于这样一种新型的高热量要素营养剂。
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从本世纪30年代以来水杨酸偶氮磺胺吡啶 (sulfasalazine)一直是治疗IBD的有效药物，经口服后在结肠内被细菌分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，但由于可出现磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等副作用而影响了临床应用。1977年以来大量临床试验证实水杨酸偶氮磺胺吡啶的有效成分为5-氨基水杨酸，磺胺吡啶主要是作为5-氨基水杨酸的载体，但大部分副作用由磺胺吡啶产生。如果没有特殊的包膜，5-氨基水杨酸口服后将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-氨基水杨酸制剂使IBD的治疗又取得了很大的进展。新型5-氨基水杨酸制剂主要有两种：一种含肠溶包膜，可使药物延迟释放，如艾迪莎(Etiasa)；另一种为缓释剂型，如颇得斯安(Pentasa)，其在胃肠道释放呈时间依赖性，从十二指肠开始一直到结肠。与其他缓释剂型不同的是Pentasa不含偶氮键。无论是控释剂型还是缓释剂型，其结肠内药物浓度均明显高于小肠内药物浓度。
艾迪莎为5-氨基水杨酸的控释剂型，核心为5-氨基水杨酸和赋形剂颗粒，包被控释材料Eudragit-L和Eudragit-S，使5-氨基水杨酸得以通过上消化道以有效成分到达远端肠管。其特点之一为逐步溶解，聚甲基丙烯酸酯在进入小肠后(pH>5.5)开始溶解，在空肠和结肠处(pH>7)进一步溶解，释放5-氨基水杨酸；特点之二是Etiasa为细小颗粒，每个颗粒均为包被缓释剂型，相对片剂具有更大的优势，可更广泛地分布于肠管，扩大5-氨基水杨酸与病变粘膜的接触面积，更好地发挥局部治疗的作用；特点之三是服用方便。
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5-氨基水杨酸治疗IBD的机制目前仍未完全清楚。作用机制可能包括抑制自然杀伤细胞活性，抑制抗体形成，抑制白三烯和前列腺素样物质生成，清除氧自由基和抑制脂肪酸过氧化等，近年来研究还发现5-氨基水杨酸可增加热诱导的热休克蛋白的表达、减弱细胞损伤和凋亡。
5-氨基水杨酸主要用于轻、中度IBD的活动期和缓解期的治疗。特别可用于对柳氮磺胺吡啶不能耐受或过敏的患者。国外有研究表明，妊娠期妇女应用以后对胎儿并无致畸作用。
氨基水杨酸类药物治疗IBD的疗效取决于病变部位的药物浓度，因此近年来对远端IBD和CD病患者主张采用局部药物治疗，如药物灌肠或者栓剂治疗，可取得较好的疗效而副作用明显降低。特别是5-氨基水杨酸栓剂对直肠肛门炎症具有良好的疗效而副作用轻微。
重症IBD患者需采用综合治疗方法，除应用氨基水杨酸类药物(口服或局部)外，往往需应用糖皮质激素。但少数患者对糖皮质激素治疗不敏感，或对糖皮质激素产生依赖，对这些患者可考虑使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环孢菌素A等，有研究报道对这些患者联合应用免疫抑制剂可取得一定的疗效，但仍有待于进一步研究。
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参考文献
1 刘新光.炎症性肠病. 见：汪丽蕙等主编，贾博琦、张树基分册主编.今日内科*消化疾病分册.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1996.72～89
2 Allgayer H. Sulfasalazine and 5-ASA compounds.Gastroenterol Clin North Am,1992,21(3)∶643
3 Kelly DG，Fleming CR. Nutritional considerations in inflammatory bowel diseases.Gastroenterol Clin North Am,1995,24(3)∶597
4 Giaffer MH, O'brien CJ, Holdsworth CD.Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther,1992,6(1)∶51
, 百拇医药
5 Burress GC, Musch MW, Jurivich DA, et al. Effects of mesalamine on the hsp72 stress response in rat IEC-18 intestinal epithelial cells. Gastroenterology,1997,113(5)∶1474
6 Sandoval M, Liu X, Mannick EE,et al. Peroxynitrite-ainduced apoptosis in human intestinal epithelial cells is attenuated by mesalamine.Gastroenterology,1997,113(5)∶1480
7 Diav-Citrin O, Park Y. The safety of mesalamine in human pregnancy:a prospective controlled cohort study.Gastroenterology,1998,114(1)∶23
(收稿：1999-02-01 修回：1999-02-12), http://www.100md.com