双膦酸盐类药物进展
作者：傅得兴 孙忠实 李 豫
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：双膦酸盐；代谢性骨病；药理作用；临床应用
双膦酸盐类药物进展
摘要 根据近年来国外文献进行归纳分析，介绍双膦酸盐类药物开发应用及药理研究进展，为临床应用的选择提供参考。
ADVANCE OF BISPHOSPHATES
Fu Dexing,Sun Zhongshi,Li Yu
(Beijing Hospital,Ministry of Health,PRC,Beijing 100730)
, 百拇医药
ABSTRACT The development,application,and pharmacological studies of bisphosphates in recent years were reviewed.
KEY WORDS Bisphosphates;Metabclic bone disease;Pharmacological effect;Chinical use
双膦酸盐类(bisphosphates)药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，骨破坏也是各种实体瘤(如乳腺癌)和造血系统恶性肿瘤的常见并发症，可引起高钙血症和骨痛等。因此，对骨代谢异常疾病的防治已引起医药界广泛的关注。Compston[1]和Eastell[2]指出雌激素替代疗法可作为骨质疏松症的首选药，但有致子宫内膜癌、乳腺癌及血栓症之虑。而双膦酸盐类药物则是雌激素替代疗法的替代药。本文仅就双膦酸盐类药物近年来的进展加以综述。
, 百拇医药
1 开发上市情况
据不完全统计，目前正在研究开发的双膦酸盐类药已达300多种，约有9种已在各国上市。我国从90年代开始也相继开发了依替膦酸钠、氯膦酸钠、帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠等4个品种，并已在临床应用，见表1。
表1 已开发或上市的双膦酸盐类药物
通用名
别名
开发商
上市时间(年)
etidronate sodium，Didronel
Procter & Gamble
, 百拇医药
1987
(依替膦酸钠)
邦得林
成都菊乐公司
1990
clodronate sodium，Bonefos(骨膦)
Leiras(芬兰)
1988
(氯膦酸钠)
哈尔滨北方制药厂
1997
pamidronate disodium，Aredia(阿可达)
, 百拇医药
汽巴嘉基公司
1989
(帕米膦酸钠)
Bonin(博宁)
深圳海王公司
1996
tiludronate sodium，Skelid
Sanofi-Winthrop
1996
(替鲁膦酸钠)
alendronate sodium，Fosamax
, 百拇医药
Gentili(意大利)
1993
(阿仑膦酸钠)
固邦
石家庄制药集团
1997
天可
海南曼克星制药厂
1996
ibandronate，Bondronate
Boehrigermanhein
1996
, 百拇医药
(伊本膦酸钠)
(德国，奥地利)
risedronate，Actonel
HMR和P&G公司
(利塞膦酸盐)
2 化学结构与活性 30多年前Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活[3]，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。其中属于第一代的依替膦酸钠首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陆续开发了第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠(neridronate)、奥帕膦酸钠(olpadronate)、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。它们的化学结构及活性见图1及表2[3，4]。
, 百拇医药
图1 焦磷酸盐与双膦酸盐的化学结构
表2 双膦酸盐类药物的化学结构及活性
名称
R1
R2
抗骨吸收强度
依替膦酸钠
-CH3
-OH
1
替鲁膦酸钠
, 百拇医药
-H
10
氯膦酸钠
Cl
Cl
10
帕米膦酸钠
NH2-CH2-CH2-
-OH
100
奈立膦酸钠
-NH2(CH2)5-
, http://www.100md.com
-OH
100
阿仑膦酸钠
NH2CH2CH2CH2-
-OH
1000
利塞膦酸盐
-OH
5000
, 百拇医药
伊本膦酸钠
-OH
10000
双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的强度为依替膦酸钠的5 000倍。双膦酸盐的作用强度见表2[3，4]。 3 双膦酸盐的作用机制及药理作用
, 百拇医药
双膦酸盐是抗骨吸收的一类新药。它与焦磷酸一样，能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，但不象焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解[4]。双膦酸盐与骨的羟磷灰石结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制。其抗骨吸收的机制可能与以下三点有关[4]：① 直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能；② 与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收；③ 直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生。实验证明，双膦酸盐能吸附在矿物质的结合位点上，从而干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，特别是阿仑膦酸钠能选择性地结合于破骨细胞骨内膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用。这也解释了双膦酸盐在骨内半衰期长的原因。但当其一旦结合进骨基质后，在骨吸收活动期也能被破骨细胞摄取，进入细胞的双膦酸盐引起一系列生化反应如减少乳酸的产生，抑制溶酶体酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白质的合成，导致破骨细胞“麻痹”。最近又有人提出，双膦酸盐是通过影响成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用的。初步研究表明，双膦酸盐可通过抑制成骨细胞产生的细胞因子而阻止破骨细胞修复。临床研究表明，帕米膦酸钠、氯膦酸钠和利塞膦酸钠还能诱导破骨细胞的凋亡[5]。
, 百拇医药
双膦酸盐能防止实验性的动脉、肾和皮肤钙化，局部应用可减少牙垢形成。全身应用依替膦酸盐不仅能抑制异位钙化，还能抑制异位骨化。如剂量充分，某些双膦酸盐如依替膦酸盐也能损伤正常钙化组织(如骨)的矿化。双膦酸盐在体外抑制磷酸钙形成的能力与其在体内抑制异位钙化的作用密切相关。它们在体内外都能强力地抑制骨吸收。阿仑膦酸盐也能防止负重情况下和非负重情况下的骨丢失[6]。有人研究了双膦酸盐抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞吸附到非矿化的骨外细胞基质的作用。结果表明，肿瘤细胞用双膦酸盐预处理可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化的成骨细胞的细胞外基质上，且呈剂量依赖关系，其抑制强度为：伊本膦酸盐>NE-10244>帕米膦酸盐>氯膦酸盐。且在抑制肿瘤细胞的浓度不呈现任何细胞毒作用[6]。双膦酸盐类药物无直接的抗癌作用，更无传统抗肿瘤药物的作用[7]。
4 双膦酸盐的药代动力学[4,5]
双膦酸盐口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收。如咖啡、橙汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。它们的生物利用度约1%～10%。血液中的t1/2约15～60 min。口服剂量的20%～50%滞留在骨矿化部位，其余部分由尿排出。依替膦酸盐进入骨的速率约与钙及磷酸盐的进入速率相当。药物的分布容积为0.3～1.3 L/Kg。大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很长。氯膦酸和帕米膦酸的骨内t1/2分别为120 d和300 d，阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。各双膦酸的其他的药动学参数也不尽相同。如氯膦酸和帕米膦酸骨内分布分别为30%和67%，而阿仑膦酸盐口服后1 h就有给药量的90%被骨摄取，并在骨组织中保持高浓度达72 h。以上3种药物尿中的排泄分别为80%(48 h内)，20%～55%(72 h内)和50%(72 h内)。氯膦酸盐和帕米膦酸盐的蛋白结合率分别为5%～7%和54%。在动物研究中发现有极微量的双膦酸盐分布在骨外组织，如肝、脾和其他组织。这可能是被网织内皮细胞吞噬的钙复合物所致，但人类几乎无此种情况存在，因为双膦酸盐迅速被清除体外。口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄，还有少量经肾分泌。
, 百拇医药
5 临床应用
双膦酸盐主要用于骨质疏松症，以及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者的生活质量,也可用于防治变形性骨炎(paget's disease)。
5.1 骨质疏松症 依替膦酸钠是第1个用于治疗绝经期后骨质疏松的双膦酸盐类药物。20 mg/(kg*d)可持续、显著地减少骨吸收，增加钙平衡[4]。但可引起高磷酸钙血症和骨软化。因此，未被美国FDA批准用于治疗骨质疏松。第三代双膦酸盐的阿仑膦酸钠在一项有188名绝经期后骨质疏松的妇女参加的双盲多中心研究中表明，使用本品5～40 mg/d，为期2年，与安慰剂比较，骨重吸收被抑制，脊椎骨、股骨及总体骨密度均有增加，其中10 mg/d组，脊椎骨、股骨和总体骨密度分别增加7.2%，5.3%和2.5%。另有994名绝经期后骨质疏松妇女参加的双盲、安慰剂对照试验中，阿仑膦酸钠10 mg/d，疗程3年，结果脊椎骨和股骨胫骨密度分别增加8.8%和6%，椎骨骨折发生率减少4.8%,与安慰剂比较，P=0.03[4]。鉴于阿仑膦酸钠治疗绝经期妇女骨质疏松疗效肯定，因此，美国FDA于1995年批准其10 mg/d用于治疗骨质疏松。但据称，使用阿仑膦酸钠的少数妇女中，可发生腐蚀性食管炎，故本品不宜用于食管狭窄、弛缓不能或其他食管排空障碍的患者，对消化不良、咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用[1]。
, http://www.100md.com
5.2 变形性骨炎 有人曾用依替膦酸钠治疗本病，能使60%以上患者的骨痛减轻，但可引起骨矿化和骨折。第二代的帕米膦酸钠单剂量60 mg，iv，1个月内骨痛改善率为92%,6个月内为75%,ALP水平在6个月和1年内分别降低78%和77%[4]。128例患者口服替鲁膦酸盐400 mg/d，疗程6个月，50%以上患者ALP降低，但1/3患者出现上腹疼痛、恶心或轻度肝酶改变。最近美国FDA已批准阿仑膦酸钠po 40 mg/d，用于治疗变形性骨炎[4]。
5.3 恶性肿瘤骨转移引起的各种并发症 双膦酸盐对恶性肿瘤骨转移引起的骨破坏导致的高血钙症有特效。依替膦酸钠3.5 mg/kg，qd，iv，共3 d，即可使24%的肿瘤骨转移患者和骨癌引起的高钙血症恢复正常。氯膦酸钠静注后2～3 d起效，3～5 d使血钙恢复正常，其作用可维持1周。帕米膦酸钠1次静脉滴注90 mg(用50%葡萄糖500 ml稀释)，4～6 d后可使恶性肿瘤高钙血症100%恢复正常。对392例至少有一处骨溶解破坏病灶的Ⅲ期多发性骨髓瘤患者，在接受化疗同时，其中192例用帕米膦酸钠90 mg，181例用安慰剂，均静滴4 h以上， 每4周1次，共9次。 结果治疗组骨并发症(24%)明显低于安慰剂组(41%)，P<0.001。此外，治疗组骨痛明显减轻，工作能力未进一步恶化，生活质量有所改善，且耐受良好[8]。
, 百拇医药
6 不良反应[3,4]
双膦酸盐的不良反应相对较少，主要有两类，一是消化道反应，最常见的是恶心和腹泻，高剂量的依替膦酸盐的发生率可达20%～30%，小剂量时则较少。此外，氯膦酸盐、帕米膦酸盐和高剂量的阿仑膦酸盐还可致食道、十二指肠以及胃溃疡。大规模多中心临床观察表明，阿仑膦酸盐的不良反应发生率与安慰剂组相似。如腹痛、恶心、消化不良、便秘、腹泻等，发生率约7%。另一报告发生率为3%～7%[5]。另一类不良反应是抑制骨质矿化，主要见于第一代的依替膦酸盐，它是唯一可致骨软化的药物。第二、三代双膦酸盐则很少引起骨质软化，仅见肌肉骨骼痛、头痛等。当快速静脉滴注依替膦酸盐和氯膦酸盐时，还可见急性肾衰，后者还可引起白血病。此外，帕米膦酸盐还可引起脱发，替鲁膦酸盐可引起中毒性皮肤病。各种注射用双膦酸盐还可引起暂时性发热。
综上所述，双膦酸盐类药物是治疗代谢性骨病较有希望的药物，近年来发展较快。值得国人重视。
, 百拇医药
孙忠实 海军总医院
参考文献
1 Compston JE.Prevention and management of osteoporosis，current frends and future prospects.Drugs,1997,53(5)∶727
2 Eastell R.Treatment of postmenopausal osteoporosis.N Engl J med,1998,338(11)∶736
3 Fleisch H.Bisphosphonate:pharmacology and use in the treatment of tumourinduced hypercalcemic and metastatic bone disease.Drugs,1991, 42(6)∶919
, http://www.100md.com
4 Rosen CJ，Kessenich CR.Comparative clinical pharmacology and therapeutic use of bisphosphonates in metabolic bone disease.Drugs, 1996,51(4)∶537
5 Jeal W,Barradell LB,Mctavish D.Alendronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in postmenopausal osteoporosis.Drugs,1997,53(3)∶415
6 Boisser S,Magnetto S,Frappart L,et al.Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extra cellular matrices.Cancer Res,1997,57(18) ∶3890
, 百拇医药
7 Coleman RE,Purohit OP.Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases.Cancer Treat Rev,1993,(19)∶79
8 Berenson JR,Lichtenstein A,Porter L,et al.Efficacy of pamidronat in reducing skeletal events patients with advanced multiple myeloma.N Eng J med，1996，334(8)∶488
(收稿：1998-12-04 修回：1999-04-02), 百拇医药
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：双膦酸盐；代谢性骨病；药理作用；临床应用
双膦酸盐类药物进展
摘要 根据近年来国外文献进行归纳分析，介绍双膦酸盐类药物开发应用及药理研究进展，为临床应用的选择提供参考。
ADVANCE OF BISPHOSPHATES
Fu Dexing,Sun Zhongshi,Li Yu
(Beijing Hospital,Ministry of Health,PRC,Beijing 100730)
, 百拇医药
ABSTRACT The development,application,and pharmacological studies of bisphosphates in recent years were reviewed.
KEY WORDS Bisphosphates;Metabclic bone disease;Pharmacological effect;Chinical use
双膦酸盐类(bisphosphates)药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，骨破坏也是各种实体瘤(如乳腺癌)和造血系统恶性肿瘤的常见并发症，可引起高钙血症和骨痛等。因此，对骨代谢异常疾病的防治已引起医药界广泛的关注。Compston[1]和Eastell[2]指出雌激素替代疗法可作为骨质疏松症的首选药，但有致子宫内膜癌、乳腺癌及血栓症之虑。而双膦酸盐类药物则是雌激素替代疗法的替代药。本文仅就双膦酸盐类药物近年来的进展加以综述。
, 百拇医药
1 开发上市情况
据不完全统计，目前正在研究开发的双膦酸盐类药已达300多种，约有9种已在各国上市。我国从90年代开始也相继开发了依替膦酸钠、氯膦酸钠、帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠等4个品种，并已在临床应用，见表1。
表1 已开发或上市的双膦酸盐类药物
通用名
别名
开发商
上市时间(年)
etidronate sodium，Didronel
Procter & Gamble
, 百拇医药
1987
(依替膦酸钠)
邦得林
成都菊乐公司
1990
clodronate sodium，Bonefos(骨膦)
Leiras(芬兰)
1988
(氯膦酸钠)
哈尔滨北方制药厂
1997
pamidronate disodium，Aredia(阿可达)
, 百拇医药
汽巴嘉基公司
1989
(帕米膦酸钠)
Bonin(博宁)
深圳海王公司
1996
tiludronate sodium，Skelid
Sanofi-Winthrop
1996
(替鲁膦酸钠)
alendronate sodium，Fosamax
, 百拇医药
Gentili(意大利)
1993
(阿仑膦酸钠)
固邦
石家庄制药集团
1997
天可
海南曼克星制药厂
1996
ibandronate，Bondronate
Boehrigermanhein
1996
, 百拇医药
(伊本膦酸钠)
(德国，奥地利)
risedronate，Actonel
HMR和P&G公司
(利塞膦酸盐)
2 化学结构与活性 30多年前Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活[3]，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。其中属于第一代的依替膦酸钠首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陆续开发了第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠(neridronate)、奥帕膦酸钠(olpadronate)、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。它们的化学结构及活性见图1及表2[3，4]。
, 百拇医药
图1 焦磷酸盐与双膦酸盐的化学结构
表2 双膦酸盐类药物的化学结构及活性
名称
R1
R2
抗骨吸收强度
依替膦酸钠
-CH3
-OH
1
替鲁膦酸钠
, 百拇医药
-H
10
氯膦酸钠
Cl
Cl
10
帕米膦酸钠
NH2-CH2-CH2-
-OH
100
奈立膦酸钠
-NH2(CH2)5-
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-OH
100
阿仑膦酸钠
NH2CH2CH2CH2-
-OH
1000
利塞膦酸盐
-OH
5000
, 百拇医药
伊本膦酸钠
-OH
10000
双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的强度为依替膦酸钠的5 000倍。双膦酸盐的作用强度见表2[3，4]。 3 双膦酸盐的作用机制及药理作用
, 百拇医药
双膦酸盐是抗骨吸收的一类新药。它与焦磷酸一样，能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，但不象焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解[4]。双膦酸盐与骨的羟磷灰石结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制。其抗骨吸收的机制可能与以下三点有关[4]：① 直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能；② 与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收；③ 直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生。实验证明，双膦酸盐能吸附在矿物质的结合位点上，从而干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，特别是阿仑膦酸钠能选择性地结合于破骨细胞骨内膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用。这也解释了双膦酸盐在骨内半衰期长的原因。但当其一旦结合进骨基质后，在骨吸收活动期也能被破骨细胞摄取，进入细胞的双膦酸盐引起一系列生化反应如减少乳酸的产生，抑制溶酶体酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白质的合成，导致破骨细胞“麻痹”。最近又有人提出，双膦酸盐是通过影响成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用的。初步研究表明，双膦酸盐可通过抑制成骨细胞产生的细胞因子而阻止破骨细胞修复。临床研究表明，帕米膦酸钠、氯膦酸钠和利塞膦酸钠还能诱导破骨细胞的凋亡[5]。
, 百拇医药
双膦酸盐能防止实验性的动脉、肾和皮肤钙化，局部应用可减少牙垢形成。全身应用依替膦酸盐不仅能抑制异位钙化，还能抑制异位骨化。如剂量充分，某些双膦酸盐如依替膦酸盐也能损伤正常钙化组织(如骨)的矿化。双膦酸盐在体外抑制磷酸钙形成的能力与其在体内抑制异位钙化的作用密切相关。它们在体内外都能强力地抑制骨吸收。阿仑膦酸盐也能防止负重情况下和非负重情况下的骨丢失[6]。有人研究了双膦酸盐抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞吸附到非矿化的骨外细胞基质的作用。结果表明，肿瘤细胞用双膦酸盐预处理可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化的成骨细胞的细胞外基质上，且呈剂量依赖关系，其抑制强度为：伊本膦酸盐>NE-10244>帕米膦酸盐>氯膦酸盐。且在抑制肿瘤细胞的浓度不呈现任何细胞毒作用[6]。双膦酸盐类药物无直接的抗癌作用，更无传统抗肿瘤药物的作用[7]。
4 双膦酸盐的药代动力学[4,5]
双膦酸盐口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收。如咖啡、橙汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。它们的生物利用度约1%～10%。血液中的t1/2约15～60 min。口服剂量的20%～50%滞留在骨矿化部位，其余部分由尿排出。依替膦酸盐进入骨的速率约与钙及磷酸盐的进入速率相当。药物的分布容积为0.3～1.3 L/Kg。大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很长。氯膦酸和帕米膦酸的骨内t1/2分别为120 d和300 d，阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。各双膦酸的其他的药动学参数也不尽相同。如氯膦酸和帕米膦酸骨内分布分别为30%和67%，而阿仑膦酸盐口服后1 h就有给药量的90%被骨摄取，并在骨组织中保持高浓度达72 h。以上3种药物尿中的排泄分别为80%(48 h内)，20%～55%(72 h内)和50%(72 h内)。氯膦酸盐和帕米膦酸盐的蛋白结合率分别为5%～7%和54%。在动物研究中发现有极微量的双膦酸盐分布在骨外组织，如肝、脾和其他组织。这可能是被网织内皮细胞吞噬的钙复合物所致，但人类几乎无此种情况存在，因为双膦酸盐迅速被清除体外。口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄，还有少量经肾分泌。
, 百拇医药
5 临床应用
双膦酸盐主要用于骨质疏松症，以及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者的生活质量,也可用于防治变形性骨炎(paget's disease)。
5.1 骨质疏松症 依替膦酸钠是第1个用于治疗绝经期后骨质疏松的双膦酸盐类药物。20 mg/(kg*d)可持续、显著地减少骨吸收，增加钙平衡[4]。但可引起高磷酸钙血症和骨软化。因此，未被美国FDA批准用于治疗骨质疏松。第三代双膦酸盐的阿仑膦酸钠在一项有188名绝经期后骨质疏松的妇女参加的双盲多中心研究中表明，使用本品5～40 mg/d，为期2年，与安慰剂比较，骨重吸收被抑制，脊椎骨、股骨及总体骨密度均有增加，其中10 mg/d组，脊椎骨、股骨和总体骨密度分别增加7.2%，5.3%和2.5%。另有994名绝经期后骨质疏松妇女参加的双盲、安慰剂对照试验中，阿仑膦酸钠10 mg/d，疗程3年，结果脊椎骨和股骨胫骨密度分别增加8.8%和6%，椎骨骨折发生率减少4.8%,与安慰剂比较，P=0.03[4]。鉴于阿仑膦酸钠治疗绝经期妇女骨质疏松疗效肯定，因此，美国FDA于1995年批准其10 mg/d用于治疗骨质疏松。但据称，使用阿仑膦酸钠的少数妇女中，可发生腐蚀性食管炎，故本品不宜用于食管狭窄、弛缓不能或其他食管排空障碍的患者，对消化不良、咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用[1]。
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5.2 变形性骨炎 有人曾用依替膦酸钠治疗本病，能使60%以上患者的骨痛减轻，但可引起骨矿化和骨折。第二代的帕米膦酸钠单剂量60 mg，iv，1个月内骨痛改善率为92%,6个月内为75%,ALP水平在6个月和1年内分别降低78%和77%[4]。128例患者口服替鲁膦酸盐400 mg/d，疗程6个月，50%以上患者ALP降低，但1/3患者出现上腹疼痛、恶心或轻度肝酶改变。最近美国FDA已批准阿仑膦酸钠po 40 mg/d，用于治疗变形性骨炎[4]。
5.3 恶性肿瘤骨转移引起的各种并发症 双膦酸盐对恶性肿瘤骨转移引起的骨破坏导致的高血钙症有特效。依替膦酸钠3.5 mg/kg，qd，iv，共3 d，即可使24%的肿瘤骨转移患者和骨癌引起的高钙血症恢复正常。氯膦酸钠静注后2～3 d起效，3～5 d使血钙恢复正常，其作用可维持1周。帕米膦酸钠1次静脉滴注90 mg(用50%葡萄糖500 ml稀释)，4～6 d后可使恶性肿瘤高钙血症100%恢复正常。对392例至少有一处骨溶解破坏病灶的Ⅲ期多发性骨髓瘤患者，在接受化疗同时，其中192例用帕米膦酸钠90 mg，181例用安慰剂，均静滴4 h以上， 每4周1次，共9次。 结果治疗组骨并发症(24%)明显低于安慰剂组(41%)，P<0.001。此外，治疗组骨痛明显减轻，工作能力未进一步恶化，生活质量有所改善，且耐受良好[8]。
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6 不良反应[3,4]
双膦酸盐的不良反应相对较少，主要有两类，一是消化道反应，最常见的是恶心和腹泻，高剂量的依替膦酸盐的发生率可达20%～30%，小剂量时则较少。此外，氯膦酸盐、帕米膦酸盐和高剂量的阿仑膦酸盐还可致食道、十二指肠以及胃溃疡。大规模多中心临床观察表明，阿仑膦酸盐的不良反应发生率与安慰剂组相似。如腹痛、恶心、消化不良、便秘、腹泻等，发生率约7%。另一报告发生率为3%～7%[5]。另一类不良反应是抑制骨质矿化，主要见于第一代的依替膦酸盐，它是唯一可致骨软化的药物。第二、三代双膦酸盐则很少引起骨质软化，仅见肌肉骨骼痛、头痛等。当快速静脉滴注依替膦酸盐和氯膦酸盐时，还可见急性肾衰，后者还可引起白血病。此外，帕米膦酸盐还可引起脱发，替鲁膦酸盐可引起中毒性皮肤病。各种注射用双膦酸盐还可引起暂时性发热。
综上所述，双膦酸盐类药物是治疗代谢性骨病较有希望的药物，近年来发展较快。值得国人重视。
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孙忠实 海军总医院
参考文献
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3 Fleisch H.Bisphosphonate:pharmacology and use in the treatment of tumourinduced hypercalcemic and metastatic bone disease.Drugs,1991, 42(6)∶919
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4 Rosen CJ，Kessenich CR.Comparative clinical pharmacology and therapeutic use of bisphosphonates in metabolic bone disease.Drugs, 1996,51(4)∶537
5 Jeal W,Barradell LB,Mctavish D.Alendronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in postmenopausal osteoporosis.Drugs,1997,53(3)∶415
6 Boisser S,Magnetto S,Frappart L,et al.Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extra cellular matrices.Cancer Res,1997,57(18) ∶3890
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7 Coleman RE,Purohit OP.Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases.Cancer Treat Rev,1993,(19)∶79
8 Berenson JR,Lichtenstein A,Porter L,et al.Efficacy of pamidronat in reducing skeletal events patients with advanced multiple myeloma.N Eng J med，1996，334(8)∶488
(收稿：1998-12-04 修回：1999-04-02), 百拇医药