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编号:10275050
血脂异常的治疗
http://www.100md.com 《中国新药杂志》 1999年第6期
     作者:陆宗良 杜保民

    单位:(中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院,北京 100037)

    关键词:

    中国新药杂志990630

    随着近年来有关科学研究的进展,血脂异常与冠心病以及其他心脑血管疾病的内在联系,已逐渐为广大医务工作者所了解,血脂异常的临床治疗也为广大医师日益重视,但血脂异常的治疗是一个相对复杂的过程,不能根据一次血脂化验报告就开处方服调脂药物。从血脂的测定到血脂异常的诊断、治疗方法的选择、合理用药,以及治疗过程中的随访,均应当按照相应的原则和步骤正确进行。

    1 血脂异常的诊断

    1.1 关于血脂测定 一般来讲,40岁以上的男性,绝经期后的妇女,有高血压、糖尿病、心或脑血管病、黄色瘤、血脂异常或有这些病的家族史者,均应进行定期血脂测定。测定指标,一般应包括血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),对于血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,当血清TG水平≤4.52 mmol/L时,可用Friedewald公式计算:LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2,当血清TG水平高于4.52 mmol/L时,必须直接测定。 开始调脂治疗前必须进行血脂测定,受检者在取血化验前的最后一餐,必须忌食高脂食物且不能饮酒,空腹12 h以上取静脉血送检。首次检验如发现血脂异常,应在其后的2~3周内进行复查,若仍属异常,即可确诊为血脂异常。
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    1.2 血脂异常的诊断标准及血脂水平的临床意义 对于血脂异常的诊断标准,国内外目前尚无一个完全统一的意见,在国际上影响较大的有1992年欧洲动脉粥样硬化学会国际冠心病预防专门工作组提出的冠心病危险因素管理指南[1],以及1993年美国心血管病专家提出的国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第二次专项调查报告,即成人治疗专项调查之二(ATPII)[2],在ATPII中的血脂异常诊断标准见表1 。

    表1 美国ATPII血脂异常诊断标准(mmol/L) 血脂指标

    合适水平

    临界水平

    高危水平

    TC

    <5.2
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    5.2~6.2

    ≥6.2

    LDL-C

    <3.4

    3.4~4.1

    ≥4.1

    HDL-C

    >0.9

    ≤0.9

    TG

    <2.3

    2.3~4.5

    ≥4.5
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    既往因国内血脂调研资料较少,没有制定统一的诊断标准。近年来,国内有关专家多次在全国性血脂研讨会上,对我国血脂异常的诊断与预防提出了较多的意见。在此基础上,1996年底及1997年初,中华心血管病杂志编委会曾两次召集国内部分有关专家会议,制定了我国“血脂异常防治建议”,并已公开发表[3]。主要根据“血脂异常防治建议”稍作修改的各种血清脂质水平的临床意义见表2。表2 各种血清脂质水平的临床意义(mmol/L) 血脂指标

    合适水平

    临界水平

    需治疗水平

    治疗最低目标

    TC

    <5.2

    5.2~5.7
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    ≥5.7

    <5.7

    LDL-C

    <3.1

    3.1~3.6

    ≥3.6

    <3.6

    HDL-C

    >1.0

    0.9~1.0

    ≤0.9

    >0.9

    TG
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    <1.7

    1.7~2.2

    ≥2.2

    <2.2

    需要说明的是,表中的合适水平是相对而言的,仅指在此水平时患者发生冠心病及死于冠心病的可能性较小些。另外,表内所示的临床意义例如需治疗水平及治疗最低目标也只是对于一般人群而言,对于已患有冠心病的特殊人群则另有定义(见后述)。1.3 明确血脂异常的类型 在进行了血脂测定,判明测定结果所示的各种血脂水平的临床意义及正确判明血脂异常后,还应明确判断血脂异常的类型,以便指导采用何种方法或何种药物进行有效的治疗。首先应分清这种异常是继发性的还是原发性的,继发性的血脂异常主要是积极治疗基础疾患。除少数特别难治的顽固性血脂异常外,一般性血脂异常仅需判明其简易分型即可,随后可简便而有针对性地选用相应的调脂药物。

    表3 血脂异常的简易分型 分 型
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    血脂测定

    相当于高脂蛋白血症分型

    TC

    TG

    高胆固醇血症

    ↑↑

    “正常”

    IIa

    高甘油三酯血症

    “正常”

    ↑↑

    VI (I)

    混合型血脂异常
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    IIb ( III, V)

    均 衡 型

    ↑↑

    ↑↑

    TC升高为主

    ↑↑

    ↑

    TG升高为主

    ↑

    ↑↑

    括号内为少见类型2 不同冠心病危险状态的血脂异常处理原则

    血脂异常时,不同血脂水平对健康的影响程度是不同的,同一血脂水平对处于不同状态的特殊人群健康的影响也是不同的。因此,血脂异常应按照不同冠心病危险程度,给予不同强度的非药物(调整饮食及改善生活方式)或药物治疗。
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    已有冠心病或周围动脉粥样硬化的患者,处于冠心病高危状态,这部分人进行调脂治疗受益最大,应给予最积极的治疗。目前尚无冠心病及周围动脉粥样硬化的患者,如有除血脂异常以外的其他冠心病危险因素,则属于冠心病中危状态,也应积极治疗。目前无冠心病及周围动脉粥样硬化,又无血脂异常以外的其他冠心病危险因素的患者,属于冠心病低危状态,尤其是年轻人及有月经来潮的女性,可先进行饮食调整及改善生活方式,不必急于用药。最近发表的几个调脂治疗长期大系列研究报告提示,对于已有冠心病或周围动脉粥样硬化的患者,可将饮食调整与药物治疗同时开始。

    TC及LDL-C以外的冠心病危险因素中,阳性危险因素有:① 性别因素(同龄人中男性>女性);② 年龄因素(男性≥45岁,女性≥55岁,未用女性激素替代治疗的过早绝经妇女);③ 早发冠心病家族史(父亲或男性直系亲属55岁前,母亲或女性直系亲属 65岁前,确认有心肌梗死或猝死者);④ 吸烟(尤其当前仍吸烟);⑤ 高血压病(多次测血压≥140/90 mmHg或正在服降压药者);⑥ 血清HDL-C<0.9 mmol/L;⑦ 糖尿病。 阴性危险因素为血清HDL-C≥1.6 mmol/L。
, 百拇医药
    上述冠心病危险因素为美国胆固醇教育计划ATPII的意见。一些学者认为肥胖(超重,体重指数>27),以及高纤维蛋白原及高脂蛋白(a)等,也是冠心病危险因素,但这些在指导临床实践上尚未普及,目前仅限于在更深入的研究中才加以考虑。

    对于高甘油三酯血症的临床意义也不容忽视。由于近年来临床上采用强力降TC的调脂药物,使 LDL-C明显降低,但仍有相当大部分冠心病临床事件发生。人们认为,除 LDL-C外,尚有其他因素存在。近年来提出的“致动脉粥样硬化脂蛋白谱(ALP,Atherogenetic Lipoprotein Profile)”补充了LDL致动脉粥样硬化的传统概念。ALP是指有一定遗传基础的几种代谢异常的综合,其主要是TG及小而密的LDL水平升高,HDL水平降低。也有人称之为脂质三联症(Lipid triad),综上所述,高甘油三酯血症也是一个关键因素,是动脉粥样硬化的一个重要方面[4]

    对于不同冠心病危险状态的血脂异常,其开始治疗的标准及治疗目标可参考表4。
, 百拇医药
    表4 不同冠心病危险状态血脂异常开始治疗标准及目标(mmol/L) 冠心病危险状态

    饮食治疗开始标准

    药物治疗开始标准

    治疗目标

    危险度

    动脉粥样硬化

    危险因素a

    TC

    LDL-C

    TG

    TC

    LDL-C
, 百拇医药
    TG

    TC

    LDL-C

    TG

    低

    无

    无

    ≥5.72

    ≥3.64

    ≥2.86

    ≥6.24

    ≥4.16

    ≥2.75
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    <5.72

    <3.64

    <2.20

    中

    无

    有

    ≥5.20

    ≥3.12

    ≥2.20

    ≥5.72

    ≥3.64

    ≥2.20

    <5.20
, 百拇医药
    <3.12

    <1.98

    高

    有

    有或无

    ≥4.68

    ≥2.60

    ≥1.98

    ≥5.20

    ≥3.12

    ≥1.98

    <4.68

    <2.60
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    <1.76

    a:指除TC及LDL-C以外的其他冠心病危险因素

    3 正确选择疗法

    原发性血脂异常的病因复杂,治疗困难较多。部分患者可通过调整饮食习惯即膳食治疗和改善生活方式即生活方式治疗而获得改善。有些患者则需要药物治疗。某些治疗困难的血脂异常,甚至还需要进行血液透析或外科手术治疗。由于基因缺陷所致的血脂异常,根本的疗法是基因治疗。由于血脂异常的本质是脂质代谢异常,目前尚无一劳永逸的药物,有些药物即使有效,停药后患者血脂水平往往很快回到用药前水平,因此许多患者可能需要终身服药。目前比较有效的调脂药物,大多数会对肝功能产生影响,有些对肾脏或其他脏器也或多或少有损害。因此,血脂异常的治疗是一个长期的、经济负担较大的以及在安全方面有风险的艰巨工程。

    4 调脂药物选择及联用
, 百拇医药
    临床实践中,经常根据血脂异常的病因及类别,调脂药物的作用机制、毒副反应、价格和市场供应情况,选择适当的调脂药物,对于一些顽固的、脂质代谢异常严重的患者,还需同时联合使用2种以上不同作用机制的药物。具体应用时还需要考虑许多因素,如血脂异常的严重程度、患者年龄及健康情况等,血脂异常较轻的老年人可首选一些毒副作用轻微、调脂力量较弱的药物如弹性酶、潘特生。在同类调脂药中,也可根据不同情况选药,如工作或生活方式特殊,顺从性差,但经济条件较好的患者,可选每天服药一次的长效制剂,而有糖尿病的患者,可选兼有降糖作用的药物,有痛风及有高凝血倾向者可选用一些兼有降低血尿酸及纤维蛋白原的调脂药。对于极其顽固难以治疗而又严重的患者,应到有良好设备的研究中心,请血脂专家用特殊方法进行诊断和治疗。

    常用调脂药物的分类及简介见表5[5]

    表5 常用调脂药物的分类与简介 主要作用与通用名

, http://www.100md.com     商品名

    常用量及用法

    主要不良反应

    降总胆固醇

    考来烯胺a(cholestyramine)

    消胆胺

    4~5 g/次,qd~q4h

    恶心,便秘

    考来替泊a(colestipol)

    降胆宁

    10 g/次,bid
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    恶心,便秘

    普罗布考(probucol)

    丙丁酚

    0.5 g/次,bid

    Q-T期间延长

    弹性酶(elastase)

    300 u/次,tid

    主降总胆固醇兼降甘油三酯

    洛伐他汀b(lovastatin)

    美降之,乐瓦停,洛之达,洛特

    晚饭后服10~80 mg/d
, 百拇医药
    转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    普伐他汀b(provastatin)

    普拉固,美百乐镇,帕瓦停

    晚饭后服10~40 mg/d

    转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    辛伐他汀b(simvastatin)

    舒降之,塞瓦停,泽之浩,西之达

    晚饭后服5~40 mg/d

    转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    氟伐他汀b(fluvastatin)
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    来适可

    晚饭后服20~80 mg/d

    转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    阿伐他汀b(atorvastatin)

    Lipitor

    晚饭后服20~80 mg/d

    转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    西立伐他汀b(cerivastatin)

    拜斯亭

    晚饭后服0.2~0.3 mg/d

, 百拇医药     转氨酶及肌酸激酶偶见升高

    血脂康e

    0.6 g/次,bid

    主降甘油三酯兼降总胆固醇

    烟酸c(nicotinic acid)

    Niacin

    1~2 g/次,tid

    潮红,皮肤瘙痒,胃部不适

    烟酸肌醇酯c(inositol nicotinate)

    0.2~0.6 g/次,tid
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    转氨酶偶见升高

    阿西莫司c(acipimox)

    氧甲吡嗪,乐脂平

    0.25 g/次,bid~tid

    转氨酶偶见升高,伴胆结石

    氯贝特d(clofibrate)

    安妥明,冠心平,氯贝丁酯

    0.25~0.5 g/次,tid

    转氨酶偶见升高,轻度胃肠道反应

    苯扎贝特d(bezafibrate)
, 百拇医药
    必降脂,康脂平f,必降脂缓释片f

    0.2 g/次,tid

    转氨酶偶见升高,轻度胃肠道反应

    益多酯d (etofylline clofibrate)

    特调脂,洛尼特

    0.25 g/次,tid

    转氨酶偶见升高

    非诺贝特d (fenofibrate)

    立平脂,立平脂200Mg
, 百拇医药
    0.1 g/次,tid

    转氨酶偶见升高

    吉非贝齐d (gemfibrozil)

    诺衡,湘江诺衡,洁脂,康利脂,吉非罗齐

    0.6 g/次,bid

    转氨酶偶见升高,轻度胃肠道反应

    泛硫乙胺(pantethine)

    潘特生

    0.2 g/次,tid

    肠蠕动增加

    降甘油三酯
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    海鱼油

    多烯康,脉络康,鱼油烯康

    2 g/次,tid

    恶心,腹胀

    a:胆酸螯合剂,b:HMG-CoA还原酶抑制剂,c:烟酸及其制剂,d:贝特类,e:中药,f:长效制剂(每晚饭后服0.4g),g:微粒化制剂(每晚服0.2g)。

    一般来讲,以胆固醇升高或以胆固醇升高为主的血脂异常,首选他汀类药物进行治疗,以甘油三酯升高或以甘油三酯升高为主的血脂异常,首选贝特类药物进行治疗,但在这方面也有争议[5~7]。对于单独使用一种调脂药难以达到预期疗效的,需联合用药。表6列出了可供选择的一些方法。此时除应考虑经济负担外,还应警惕联合用药导致毒副作用的增加。他汀类药物中,至少洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀与烟酸、吉非贝齐、红霉素或环孢酶素联用较易发生可危及生命的横纹肌溶解症,故联用时剂量宜小,且应特别谨慎。氟伐他汀与其他药物间相互作用较少,联合用药可能较安全。
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    表6 调脂药物选择与联用 简易分型

    首选药物

    其他可选药物

    也可考虑的药物

    高胆固醇血症

    他汀类

    胆酸螯合剂

    贝特类或烟酸

    高甘油三酯血症

    贝特类

    烟酸

    海鱼油制剂

, 百拇医药     混合型血脂异常

    TC升高为主

    他汀类

    烟酸

    贝特类

    TG升高为主

    贝特类

    烟酸

    他汀类中的阿伐他汀

    均衡升高

    胆酸螯合剂+贝特类或烟酸

    他丁类+贝特类或烟酸

    他汀包括血脂康5 治疗过程中的随访
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    值得注意的是,调脂药物一般均需长期服用,有的甚至需终身服药。不同个体对同一药物的疗效及不良反应也有较大差别。在一个相当长的过程中,人体与自然环境的相互作用也是有变化的。因此,一般讲,服用调脂药物1~3月后应复查血脂以及肝肾功能,还应定期复查CK、BUN及血尿酸水平。常年服药时,可3~6个月复查一次。同时,应做有关的随诊观察,以便及时调节剂量和更换药物。血脂降到接近目标水平时,可适当减少剂量。治疗过程中,医务人员还应经常督促与指导患者坚持调整饮食与改善生活方式,以增进药物的疗效。服药过程中,若ALT高于正常上限3倍以上,或CK高于正常上限5倍以上,应及时减量或停药;ALT高于正常上限5倍以上,或CK高于正常上限10倍以上,应立即停药,并辅以相应的必要处理,对服药后发生毒副作用的患者,必须随诊到临床症状消失,安全指标回到正常水平。

    6 调脂治疗最低目标的争议

    尽管对血脂异常应积极进行治疗已为共识,但对于降脂治疗的最低目标,目前尚存有争议[6~10]。部分专家认为,对于已患有动脉粥样硬化的患者,应尽最大可能降低其血清LDL-C水平,其最低治疗目标血清LDL-C在2.6 mmol/L,认为调脂药物除调脂以外还具有其他有益作用,因而只要确诊有冠心病,就可以使用调脂药。但也有专家认为血清胆固醇降低到一定水平即可,过低不但无益,甚至有可能增加其他疾病的发生率,因此应对ATPII进行修正。他们不同意把血清LDL-C水平降得越低越好的观点,认为血清LDL-C水平降到3.25 mmol/L收益最大,若使之进一步降低,收效甚微,降低血清LDL-C水平的最佳幅度为10%~20%,过小或过大均意义不大。在这方面,对一些临床研究试验如“4S”,“WOS”,“CARE”,“LIPID”的进一步分析也各有结论[11,12]。我国多数学者目前还是同意参照ATPII制定的“血脂异常防治建议”,但因我国脑出血发病率较高,血清TC水平降低到3.64 mmol/L即可,低于3.38 mmol/L应降低调脂药物用量或停药,以减少发生出血性脑卒中的可能。目前,围绕这一争议,数项大型调脂治疗临床试验正在进行当中,相信随着研究结果的不断面世,有助于我们在此方面达成共识。
, 百拇医药
    参考文献

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    (收稿:1999-04-02 修回:1999-04-14), http://www.100md.com