血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及防治
作者：安茂竹 孙 静 高景芳 丁英昌 秦美华 姜爱华
单位：(山东省日照市人民医院，日照市 276800)
关键词：
血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及防治
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)具有良好的降压效果,对充血性心衰、心绞痛、冠心病、 心肌梗死等有良好的正性效应，通过AIPRI(抑制延缓慢性肾功能衰竭进程) 试验，证明能明显延缓肾衰患者恶化[1]，避免或推迟透析治疗，因此在临床上得到广泛的应用。 但是在应用过程中也遇到一些值得注意的问题，现结合文献总结如下。
1 低血压
部分患者在首剂应用几小时内出现血压下降，尤其是血浆肾素和血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)浓度高的患者，极易出现血压迅速下降[2]。血压下降与肾素血管紧张素系统(RAS)作用被抑制导致血管扩张有关，如不伴有反射性交感兴奋及心动过速，表明副交感活动增强而类似于迷走性晕厥。严重高血压， 如肾素依赖型肾血管性高血压、恶性高血压，和Na+或体液量的丢失，如利尿、呕吐、腹泻、年老体弱；以及充血性心衰是促使患者发生低血压的重要因素[3]。另外，先前就有肾功能损害和肾动脉狭窄者也易发生低血压。Oster和Materson研究指出：有些长效ACEI 更可能导致严重的低血压，症状持续时间长；而短效制剂引起的低血压发生快，持续时间短。因此在应用ACEI时，对高肾素性高血压，应从小剂量短效制剂开始，密切观察患者的血压情况，在治疗开始应注意患者体液量的状态，纠正脱水，调整或撤除利尿剂。
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2 应用不当会加重肾功能损害
ACEI扩张肾小球出球动脉而减轻肾小球内压，同时能逆转肾小球膜的不良重塑作用，从而对肾脏有保护作用。在血容量不足、肾血流量较低的情况下，如肾动脉狭窄、严重脱水、大量应用利尿剂特别是髓袢利尿剂，呕吐、腹泻、严重心衰特别是失代偿性心衰；或合并使用大剂量非甾体类抗炎药；或有血容量不足同时伴有动脉粥样硬化的老年患者则更易发生血肌酐升高，甚至出现慢性肾功能不全急性加重，个别患者出现急性肾功能不全[4]。因此，如血肌酐超过386.7 μmol/L的慢性肾衰患者，不宜再应用ACEI进行延缓病情发展的保守治疗。血肌酐低于386.7 μmol/L的患者，ACEI 应从小剂量开始，观察血压、血肌酐和尿素氮的变化再作调整，应注意避免同时服用大剂量利尿剂，当患者出现呕吐或腹泻时应暂停服用，同时适当补液治疗。肾动脉狭窄患者忌用。
3 高钾血症
ACEI可抑制醛固酮的释放，增加尿钠与水的排泄，减少K+的丢失。因此当有肾功能不全、钾摄入增加或应用保钾利尿剂时，易导致高钾血症。故使用ACEI时应注意补钾和保钾类药物的合理使用，同时定期复查血清钾。
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4 贫血
ACEI可导致一定程度的贫血或使原有慢性肾功不全患者的贫血加重，这一不良反应可能是ACEI治疗影响肾脏分泌促红细胞生成素的结果。当肾脏长期处于缺血、缺氧状态时，肾脏分泌促红细胞生成素增加。当应用ACEI时，由于肾小球出、入球小动脉的阻力解除，肾小球内压降低，肾小球旁器及肾小管的血液灌流量改善肾脏缺血缺氧状态解除，促红细胞生成素分泌减少，因而加重贫血。
5 咳嗽
为常见不良反应，发生率在43%[5]，其发生机制不清楚，但现认为在一定程度上是与RAS系统被抑制有关。已报道有几种机制：包括对肺组织中炎性介质缓激肽裂解的抑制，以及诸如前列腺素、P物质等其他的局部炎性介质增加有关。多数患者表现持续性干咳，部分患者坚持服药会自行消失，部分患者更换另一种ACEI后缓解,部分患者需停药接受治疗,有报道用色苷酸钠制剂治疗有效[6]。
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6 皮疹和过敏性血管炎
据报道在ACEI治疗中，患者皮疹的发生率约1%～15%。 皮疹多呈瘙痒型斑丘疹，好发于上肢及躯体上部，常于治疗的1月内出现，大多于数天之后出现，持续时间数小时或数天不等，一般不影响ACEI的继续使用，重者需停药治疗。个别患者可引起严重的舍恩来因-享诺赫紫癜(SHP)。SHP是一种过敏性血管炎综合征，累及皮肤、胃肠及肾，并伴有皮肤紫癜、皮疹。发生机制与ACEI对激肽酶Ⅱ的作用有关，亦与抑制激肽酶活性有关，使皮肤内激肽活性增高及产生组胺介导的炎性反应。
7 血管神经性水肿
发生率约占0.1%～0.2%，仅表现有轻微症状者，停药数日后便消失。偶尔可发生诸如喉痉挛、水肿、呼吸衰竭等严重不良反应[7]。 其机制与缓激肽对皮下的作用增强有关，亦与免疫、遗传或环境因素有关。
8 味觉改变
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偶尔可致味觉障碍，表现为味觉丧失、金属味觉、甜味味觉或味觉失真，通常是可逆性的自限性过程，无须停药治疗。
9 血液系统改变
少数患者出现白细胞减少或粒细胞减少症。
10 肝脏毒性
是一种罕见而又很严重的不良反应，常有胆汁瘀积，一般在停药后可以恢复。
11 对妊娠胎儿的影响
已有充分的证据表明妊娠中晚期使用ACEI影响胚胎发育，引起胎儿及新生儿疾患：包括肾功能衰竭，面部及头颅发育畸形，肺组织发育不良甚至引起胎儿及新生儿死亡等。因此，生育年龄妇女用ACEI治疗时，应尽量采取避孕措施，计划妊娠的妇女，尽早停用ACEI。
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参考文献
1 Maschio G，Alberti D，Janin G，et al.Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med，1996，334(15)∶939
2 Postma CT，Dennesen PJW，de Boo T，et al.First dose hypotension after captopril:can its be prdicted? A study of 240 patients. J Hum hypertension，1992，6(3)∶205
3 Hasford J，Bussmann WD，Delius W，et al. First dose hypotension with enalapril and prazosin in congestive heart failure. Int J cardiol，1991，31(3)∶287
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4 Ter Wee PM，Donker Ab JM. Clinical strategies for arresting progression of renal disease. Kidney Int，1994，42(Suppl 38)∶S114
5 Reisin L，Schneeweiss A. Complete spontaneous remission of cough induced by ACE inhibitors during chronic therapy in hypertensive patients. J Hum Hypertension，1992，6(4)∶333
6 Keogh A. Sodium cromoglycate prophylaxis for angiotensin-converting enzyme inhibitor cough.Lancet，1993，341(8844)∶560
7 Lunde H，hedner T，Samuelsson O ，et al. Dyspnoea ， asthma ， and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors.Br Med J，1994，308(6920)∶18
(收稿：1998-05-20 修回：1999-04-13), 百拇医药
单位：(山东省日照市人民医院，日照市 276800)
关键词：
血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及防治
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)具有良好的降压效果,对充血性心衰、心绞痛、冠心病、 心肌梗死等有良好的正性效应，通过AIPRI(抑制延缓慢性肾功能衰竭进程) 试验，证明能明显延缓肾衰患者恶化[1]，避免或推迟透析治疗，因此在临床上得到广泛的应用。 但是在应用过程中也遇到一些值得注意的问题，现结合文献总结如下。
1 低血压
部分患者在首剂应用几小时内出现血压下降，尤其是血浆肾素和血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)浓度高的患者，极易出现血压迅速下降[2]。血压下降与肾素血管紧张素系统(RAS)作用被抑制导致血管扩张有关，如不伴有反射性交感兴奋及心动过速，表明副交感活动增强而类似于迷走性晕厥。严重高血压， 如肾素依赖型肾血管性高血压、恶性高血压，和Na+或体液量的丢失，如利尿、呕吐、腹泻、年老体弱；以及充血性心衰是促使患者发生低血压的重要因素[3]。另外，先前就有肾功能损害和肾动脉狭窄者也易发生低血压。Oster和Materson研究指出：有些长效ACEI 更可能导致严重的低血压，症状持续时间长；而短效制剂引起的低血压发生快，持续时间短。因此在应用ACEI时，对高肾素性高血压，应从小剂量短效制剂开始，密切观察患者的血压情况，在治疗开始应注意患者体液量的状态，纠正脱水，调整或撤除利尿剂。
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2 应用不当会加重肾功能损害
ACEI扩张肾小球出球动脉而减轻肾小球内压，同时能逆转肾小球膜的不良重塑作用，从而对肾脏有保护作用。在血容量不足、肾血流量较低的情况下，如肾动脉狭窄、严重脱水、大量应用利尿剂特别是髓袢利尿剂，呕吐、腹泻、严重心衰特别是失代偿性心衰；或合并使用大剂量非甾体类抗炎药；或有血容量不足同时伴有动脉粥样硬化的老年患者则更易发生血肌酐升高，甚至出现慢性肾功能不全急性加重，个别患者出现急性肾功能不全[4]。因此，如血肌酐超过386.7 μmol/L的慢性肾衰患者，不宜再应用ACEI进行延缓病情发展的保守治疗。血肌酐低于386.7 μmol/L的患者，ACEI 应从小剂量开始，观察血压、血肌酐和尿素氮的变化再作调整，应注意避免同时服用大剂量利尿剂，当患者出现呕吐或腹泻时应暂停服用，同时适当补液治疗。肾动脉狭窄患者忌用。
3 高钾血症
ACEI可抑制醛固酮的释放，增加尿钠与水的排泄，减少K+的丢失。因此当有肾功能不全、钾摄入增加或应用保钾利尿剂时，易导致高钾血症。故使用ACEI时应注意补钾和保钾类药物的合理使用，同时定期复查血清钾。
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4 贫血
ACEI可导致一定程度的贫血或使原有慢性肾功不全患者的贫血加重，这一不良反应可能是ACEI治疗影响肾脏分泌促红细胞生成素的结果。当肾脏长期处于缺血、缺氧状态时，肾脏分泌促红细胞生成素增加。当应用ACEI时，由于肾小球出、入球小动脉的阻力解除，肾小球内压降低，肾小球旁器及肾小管的血液灌流量改善肾脏缺血缺氧状态解除，促红细胞生成素分泌减少，因而加重贫血。
5 咳嗽
为常见不良反应，发生率在43%[5]，其发生机制不清楚，但现认为在一定程度上是与RAS系统被抑制有关。已报道有几种机制：包括对肺组织中炎性介质缓激肽裂解的抑制，以及诸如前列腺素、P物质等其他的局部炎性介质增加有关。多数患者表现持续性干咳，部分患者坚持服药会自行消失，部分患者更换另一种ACEI后缓解,部分患者需停药接受治疗,有报道用色苷酸钠制剂治疗有效[6]。
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6 皮疹和过敏性血管炎
据报道在ACEI治疗中，患者皮疹的发生率约1%～15%。 皮疹多呈瘙痒型斑丘疹，好发于上肢及躯体上部，常于治疗的1月内出现，大多于数天之后出现，持续时间数小时或数天不等，一般不影响ACEI的继续使用，重者需停药治疗。个别患者可引起严重的舍恩来因-享诺赫紫癜(SHP)。SHP是一种过敏性血管炎综合征，累及皮肤、胃肠及肾，并伴有皮肤紫癜、皮疹。发生机制与ACEI对激肽酶Ⅱ的作用有关，亦与抑制激肽酶活性有关，使皮肤内激肽活性增高及产生组胺介导的炎性反应。
7 血管神经性水肿
发生率约占0.1%～0.2%，仅表现有轻微症状者，停药数日后便消失。偶尔可发生诸如喉痉挛、水肿、呼吸衰竭等严重不良反应[7]。 其机制与缓激肽对皮下的作用增强有关，亦与免疫、遗传或环境因素有关。
8 味觉改变
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偶尔可致味觉障碍，表现为味觉丧失、金属味觉、甜味味觉或味觉失真，通常是可逆性的自限性过程，无须停药治疗。
9 血液系统改变
少数患者出现白细胞减少或粒细胞减少症。
10 肝脏毒性
是一种罕见而又很严重的不良反应，常有胆汁瘀积，一般在停药后可以恢复。
11 对妊娠胎儿的影响
已有充分的证据表明妊娠中晚期使用ACEI影响胚胎发育，引起胎儿及新生儿疾患：包括肾功能衰竭，面部及头颅发育畸形，肺组织发育不良甚至引起胎儿及新生儿死亡等。因此，生育年龄妇女用ACEI治疗时，应尽量采取避孕措施，计划妊娠的妇女，尽早停用ACEI。
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参考文献
1 Maschio G，Alberti D，Janin G，et al.Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med，1996，334(15)∶939
2 Postma CT，Dennesen PJW，de Boo T，et al.First dose hypotension after captopril:can its be prdicted? A study of 240 patients. J Hum hypertension，1992，6(3)∶205
3 Hasford J，Bussmann WD，Delius W，et al. First dose hypotension with enalapril and prazosin in congestive heart failure. Int J cardiol，1991，31(3)∶287
, http://www.100md.com
4 Ter Wee PM，Donker Ab JM. Clinical strategies for arresting progression of renal disease. Kidney Int，1994，42(Suppl 38)∶S114
5 Reisin L，Schneeweiss A. Complete spontaneous remission of cough induced by ACE inhibitors during chronic therapy in hypertensive patients. J Hum Hypertension，1992，6(4)∶333
6 Keogh A. Sodium cromoglycate prophylaxis for angiotensin-converting enzyme inhibitor cough.Lancet，1993，341(8844)∶560
7 Lunde H，hedner T，Samuelsson O ，et al. Dyspnoea ， asthma ， and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors.Br Med J，1994，308(6920)∶18
(收稿：1998-05-20 修回：1999-04-13), 百拇医药