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编号:10275062
伟素——新型低分子肝素类药物
http://www.100md.com 《中国新药杂志》 1999年第6期
     作者:唐 怡 李耀功

    单位:(上海医科大学附属中山医院心研所,上海 200032)

    关键词:伟素;血管疾病

    伟素

    摘要 伟素(舒洛地特)是经过高度纯化的生物制品,由快速移动肝素部分和硫酸皮肤素两种成分构成。临床实验已证明了伟素的安全性和有效性。该药己被证明对脑血管疾病,心血管疾病,周围动脉疾病,静脉炎后综合征和糖尿病肾病导致的蛋白尿有治疗作用。

    伟素是一种低分子肝素类药物,与肝素同属糖胺聚糖类药物。药物中同时含有的快速移动肝素部分(80%)和硫酸皮肤素(20%)可以协同发挥作用,使该药具有与肝素不同的特征。与肝素相比,伟素的抗血栓作用强,而引起出血的可能性小。伟素可以口服的特点尤使其适合抗血栓的长期治疗[1]
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    1 作用机制

    伟素通过抗凝作用,纤溶作用,血液流变学作用,抗增殖作用及维持膜通透选择性作用发挥其药理作用。

    这使得伟素能够用于防治血栓性疾病;而其血液流变学作用、抗增殖作用和维持膜通透选择性作用是伟素能够阻遏动脉粥样硬化进展的基础。伟素对于糖尿病肾病的治疗作用源于其抗增殖作用和维持膜通透选择性作用。

    2 药代动力学

    口服后,伟素以可检测的比率被完全吸收,有一个大约在0.5~2 h的延滞期。经计算所得的FMH部分和DS部分的吸收和药代动力学的数据是相同的;其平均相对生物利用度大约在40%~60%范围内。

    伟素在组织内的分布十分广泛;通过测量DV及实验检测可以观察到伟素对于内皮组织具有特殊的亲和力。
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    在一定程度上伟素以原形存在于血浆并通过尿液排泄;有少量代谢物在粪便排泄;72 h后,一次口服剂量的伟素全部排出体外。

    人体对于伟素最重要的降解代谢途径是去硫酸化。静注2~3 h及口服3~4 h后,这种代谢活动大量发生。静注或口服后,带有硫酸根的糖胺聚糖和去硫酸根的糖胺聚糖大约以同样的浓度在血浆中至少共存24 h。

    3 临床作用

    3.1 脑血管疾病 许多研究包括与安慰剂或抗血小板药物或桂利嗪(血管扩张药)或已酮可可碱作比较的研究,证明了伟素治疗脑血管疾病的良好临床疗效。试验证实,伟素显著改善大脑退化症状,减少疾病并发症和进展的危险因素(如纤维蛋白原和凝血因子)及缺血性事件的复发。如与己酮可可碱相比,只有伟素在治疗4~6个月后显著改善血管性痴呆患者运动损伤、智力损伤和情感损伤评分(P<0.01),对于患者高纤维蛋白原水平的降低作用出现也比较早[2]
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    3.2 心血管疾病 伟素具有防止急性心肌梗死发生后第1年中出现心血管意外(死亡和血栓栓塞发生)方面的作用。有3 986名患者参加了一次多中心试验,根据试验记录,对照组死亡率为7.1%,伟素组死亡率为4.8% (危险性降低32%,P<0.01经χ2检验P<0.05);另外对照组有4.6%患者再发心肌梗死而用伟素组则为3.3%(危险性降低28%,P<0.05),服用伟素者左心室血栓形成的比率也有所减少(服药组为0.6%,对照组1.3%,P<0.05)。患者对伟素的耐受性好,未发生明显不良反应[3]

    另外,伟素还用于治疗不稳定性心绞痛和治疗缺血性心脏病。伟素能够改善心绞痛和劳累时ECG上的表现,减少致动脉粥样硬化和血栓形成的危险因素,如高纤维蛋白原血症、高脂蛋白血症和高凝状态。伟素还可用于预防冠状动脉旁路术后静脉移植物的闭塞。

    3.3 周围动脉阻塞性病变(POADs) 对19个设有对照、较合理的试验进行了回顾分析[4]。给药方案最常见的是:首先为胃肠道外途径给药期,通常是肌注伟素600 LSU/d(相当于60 mg/(2mld)),10~15 d,然后口服伟素(500~1 000 LSU)或安慰剂2~6个月。
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    试验欲达到的基本目的为改善步行试验距离。伟素较安慰剂改善患者无痛行走距离延长36%。在上述回顾性分析过程中也评价了7个试验的血液粘滞度情况,表明伟素可以显著降低血清和全血的粘滞度,但安慰剂则无此作用。在这19个试验中,只有3个试验中的患者无高脂血症,其余试验中,用伟素治疗者甘油三酯浓度从2.51 mmol/L下降至1.80 mmol/L(P=0.015),用安慰剂者从2.33 mmol/L变至2.17 mmol/L。用伟素治疗期间,患者平均HDL-胆固醇水平从0.43 mmol/L升高至0.53 mmol/L,而用安慰剂者则从0.43 mmol/L改变至0.45 mmol/L。

    3.4 静脉炎后综合征 由于伟素具有多种抗凝和非抗凝的作用机制,因此静脉炎后综合征患者可能从长期治疗受益。一些临床试验的结果表明有深静脉血栓和静脉功能不全病史的静脉后综合征患者用药后临床表现有所好转,仪器检查也证明病情改善。在使用伟素治疗的过程中,患者的最大静脉体积增加值,静脉容量指数和静脉扩张指数都有好转。用伟素治疗确实可以减轻下肢水肿、疼痛、高热、紫绀和功能不足,静脉造影的结果也表明皮肤萎缩和静脉血流淤滞等症状有改善。某些试验还发现用药后纤溶活性显著升高,纤维蛋白原浓度和PAI-1浓度明显下降。
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    3.5 伟素对蛋白尿的影响 镜下蛋白尿被认为是糖尿病和终末期肾病的一个危险因素,已证明出现这种情况时有糖胺聚糖的丢失。试验中,糖尿病大鼠服用糖胺聚糖后可以有效抑制肾脏形态变化和减轻蛋白尿。从作用在一个随机双盲安慰剂对照的临床试验中也得到证实。Ⅱ型糖尿病患者各接受伟素和安慰剂治疗4个月。结果证实伟素治疗期间,伟素降低患者白蛋白排泄率达70%左右(P<0.01)。在先接受伟素治疗组,尿白蛋白排出减少在安慰剂治疗期仍持续存在(P<0.01)。研究结束3个月后,尿白蛋白排除量仍较基线水平有持续的下降[5]

    伟素的药理学研究数据表明, 肌注或口服该药后的生物利用度较高。药物在动物上所表现的抗血栓作用和良好的耐受性也在人体试验中得到证实。临床试验证实了伟素治疗糖尿病、肾病、心脑血管疾病、静脉炎后综合征和周围动脉疾病的安全性和有效性。

    李耀功 香港精诚实业有限公司上海联络处上海天目中路428号21B,E-mail:ckchan@public.sta.net.cn
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    参考文献

    1 Harenberg J.Review of pharmacodynamics,pharmacokinetics,and therapeutic properties of sulodexide.Med Res Rev,1998,18(1)∶1

    2 Parnetti L,Mari D,Abate G,et al.Vascular Dementia Italian Sulodexide study(VADISs)clinical and biological results.Thromb Res,1997,87(2)∶225

    3 Condorelli M, Chiariello M, Dagianti FD,et al.IPO-V2∶a prospective,multicenter,randomized,comparative clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents in the first year after acute myocardial infarction.J Am Coll Cardio,1994,23(1)∶27
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    4 Gaddi A, Galettic C, Illuminati B,et al.Meta-analysis of some results of clinical trails on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease.J Int Med Res,1996,24∶389

    5 Solini A,Vercnani L,Ricci F,et al.Glycosaminoglycans delay the progression of nephropathy in NIDDM.Diabetes Care,1997,20(5)∶819

    (收稿:1999-03-03), http://www.100md.com