田可及新山地明胶囊生物利用度对比
作者：赵惠萍 刘 桦 屈桂秋 张 愚 马潞林
单位：(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院，北京 100020)
关键词：田可；新山地明；生物利用度
中国新药杂志990612
摘要 目的：考察国产田可与进口新山地明胶囊的生物利用度。方法：对6例健康志愿者进行自身交叉口服单剂量田可及新山地明胶囊，用FPIA法测其全血浓度。资料数据采用t检验做统计学处理。结果：田可及新山地明胶囊的主要药代动力学参数分别为：t1/2β(10.73±14.55)h，AUC(6.76±1.84)(mg。h)/L,Tmax(2.89±1.56)h,Cmax(669.57±218.36)mg/L，和t1/2β(5.00±0.82)h，AUC(7.04±2.48)(mg。h)/L，Tmax(1.35±0.21)h,Cmax(1372.09±359.12)mg/L。田可胶囊相对于新山地明胶囊的生物利用度为96%。结论：国产田可及进口新山地明胶囊的生物利用度有显著性差异。
, http://www.100md.com
A STUDY ON COMPARASION OF RELATIVE BIOAVAILABILITY OF DOMESTIC
CICLOSPORINE CAPSULE AND SANDIMMUN CAPSULE
Zhao Huiping,Liu Hua,Qu Guiqiu,et al.
(Beijing Red-Cross Chaoyang Hospital Affiliated to Capital
University of Medical Sciences,Beijing 100020)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the relative bioavailability of a domestic ciclosporine capsule with an imported one.METHODS:The study was conducted in 6 volunteers.After l single dose of domestic ciclosporine capsule or sandimmun capsule was taken,blood samples were taken and blood drug concentration was determined by FPLA method.The major pharmacokinetic parameters were calculated.RESULTS:The t1/2β,AUC,Tmax,Cmax for domestic ciclosporine capsule were(10.73±14.55)h,(6.67±1.84)mg/L,(2.89±1.56)h,and (669.57±218.36)mg/L respectively;the t1/2β,AUC,Tmax,Cmax for sandimmun capsule were(5.00±0.82)h,(7.04±2.48)(mg。h)/L,(1.35±0.24)h,and (1372.09±359.12)mg/L respectively.The relative bioavailability of of ciclosporine capsule is 96% of that of the sandimmun capsule.CONCLUSIONS:Significant difference exists between bioavailability of ciclosporine capsule and sandimmun capsule.
, 百拇医药
KEY WORDS Ciclosporine;Sandimmun;Relative bioavailability
环孢霉素A(CsA)是一种强效的免疫抑制剂，可延长同种异体器官移植的存活时间，被广泛应用于各器管移植和多种自身免疫性疾病的治疗。但CsA个体差异性较大，临床应用较为慎重。为此，我们对田可及新山地明胶囊的生物利用度及主要药代动力学参数进行了对比研究，结果如下。
材料与方法
1 实验仪器和材料药品
荧光偏振免疫仪(TDx，美国Abbott公司)，CsA单克隆全血试剂盒(美国Abbott公司)，田可胶囊(华北制药集团公司，批号970201)，新山地明胶囊(瑞士山德士药厂，批号471MFD0696)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 受试者的选择 选择6名健康男性志愿者，年龄(27±1.4)岁，体重(68±9.79)kg，肝、肾功能均正常。受试前2周未服任何药物，实验期间禁烟酒。
2.2 给药方法 受试者受试前12 h禁食至给药后1 h，统一进食。受试者po,5 mg/(kg。d)，2周后服用同等剂量的新山地明胶囊。
2.3 血样的采集 于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，12 h分别静脉取血2 ml，抗凝处理，测血药浓度。3P87软件拟合二室模型计算药动学参数。
3 统计学处理
对田可及山地明胶囊的主要药代动力学参数进行配对数据t检验。
结 果
, 百拇医药
1 6例健康受试者不同时间的计算机二室模型模拟平均血药浓度-时间曲线，见图1和图2。
图1 田可血药浓度-时间曲线
图2 新山地明血药浓度-时间曲线
由图1的实验点发现田可胶囊的血药浓度-时间曲线存在明显的双峰。在6例受试者中，4例出现双峰，其中3例双峰均出现在服药后3 h(即用餐后2h)，1例双峰出现在服药后4 h。
2 6例健康受试者的主要药代动力学参数见表1。
表1 田可及新山地明胶囊的主要药动学参数 编号
, http://www.100md.com
年
龄
体重(kg)
口服剂量(mg)
田可
新山地明
t1/2β(h)
AUC(mg。h/L)
Tmax(h)
Cmax(mg/l)
t1/2β(h)
, http://www.100md.com
AUC(mg。h/l)
Tmax(h)
Cmax(mg/L)
1
28
81
400
9.76
6.96
1.01
742.53
5.08
, 百拇医药
7.65
1.14
1446.16
2
27
80
400
39.99
4.33
1.98
278.37
4.18
8.13
, http://www.100md.com
1.70
1476.82
3
28
60
300
4.33
7.62
2.04
948.92
4.92
5.93
1.34
, 百拇医药
1373.98
4
25
67
235
3.46
6.60
3.55
696.55
4.69
2.81
1.16
699.68
, http://www.100md.com
5
26
71
350
2.87
5.41
3.32
650.97
4.61
7.57
1.45
1451.69
6
, 百拇医药
29
58.5
300
3.95
9.66
5.45
700.05
6.56
10.17
1.32
1784.28
27
, 百拇医药
68
357.57
10.73
6.76
2.89
669.57
5.00
7.04
1.35
1372.09
±s
±1.4
±9.7
, 百拇医药
±46.61
±14.55
±1.84
±1.56
±218.36
±0.82
±2.48
±0.21
±359.12
由表1可以看出，田可胶囊相对于新山地明胶囊的相对生物利用度为AUC田可/AUC新山地明×100%=96%，经配对数据t检验，两者的t1/2β和AUC无显著性差异，而两者的Tmax和Cmax有显著性差异。很显然，在体内，新山地明胶囊的吸收速率高于田可胶囊。讨 论
, 百拇医药
田可胶囊为脂溶性化合物，主要在回肠缓慢不完全地吸收，同时需胆汁乳糜使其自载体中分离出来。服药后3 h(即用餐后2 h)，食物需胆汁进行消化，与CsA产生竞争，减少了CsA在回肠中的吸收，因而血药浓度降低，当食物消化后，使CsA与其载体分离的胆汁浓度增加，血中CsA浓度回升，因此田可的药-时曲线出现明显的双峰。
新山地明为微乳化制剂，它既易溶于油脂又易溶于水，更易于吸收。在体内，它不存在与食物竞争胆汁的问题，因此避免了双峰的出现。另外，测得新山地明的药代动力学参数个体间差异较田可小也可能是受食物影响小的原因。
本实验中，我们测得田可相对于新山地明胶囊的生物利用度为96%，因而双峰的出现并未影响到进入体循环的药量(即AUC的大小)。然而，其Tmax和Cmax与新山地明间存在显著性差异，因此两者不具有生物等效性[1]。田可吸收速率慢，峰浓度低，不易造成峰浓度过高而中毒。然而其消除也慢，易引起药物蓄积中毒。新山地明吸收速度快，峰浓度高，容易引起中毒。以上均需临床医生注意。
两者的不良反应相似，一般均为胃肠道反应(如腹痛、腹泻等)及发热(出现类似感冒的症状，停药后症状消失)。
赵惠萍 已调入北京铁路分局中心医院药剂科
参考文献
1 李家泰，江文德，陶萍，等.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社，1998.32～33
(收稿：1998-01-19 修回：1999-03-29), 百拇医药
单位：(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院，北京 100020)
关键词：田可；新山地明；生物利用度
中国新药杂志990612
摘要 目的：考察国产田可与进口新山地明胶囊的生物利用度。方法：对6例健康志愿者进行自身交叉口服单剂量田可及新山地明胶囊，用FPIA法测其全血浓度。资料数据采用t检验做统计学处理。结果：田可及新山地明胶囊的主要药代动力学参数分别为：t1/2β(10.73±14.55)h，AUC(6.76±1.84)(mg。h)/L,Tmax(2.89±1.56)h,Cmax(669.57±218.36)mg/L，和t1/2β(5.00±0.82)h，AUC(7.04±2.48)(mg。h)/L，Tmax(1.35±0.21)h,Cmax(1372.09±359.12)mg/L。田可胶囊相对于新山地明胶囊的生物利用度为96%。结论：国产田可及进口新山地明胶囊的生物利用度有显著性差异。
, http://www.100md.com
A STUDY ON COMPARASION OF RELATIVE BIOAVAILABILITY OF DOMESTIC
CICLOSPORINE CAPSULE AND SANDIMMUN CAPSULE
Zhao Huiping,Liu Hua,Qu Guiqiu,et al.
(Beijing Red-Cross Chaoyang Hospital Affiliated to Capital
University of Medical Sciences,Beijing 100020)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the relative bioavailability of a domestic ciclosporine capsule with an imported one.METHODS:The study was conducted in 6 volunteers.After l single dose of domestic ciclosporine capsule or sandimmun capsule was taken,blood samples were taken and blood drug concentration was determined by FPLA method.The major pharmacokinetic parameters were calculated.RESULTS:The t1/2β,AUC,Tmax,Cmax for domestic ciclosporine capsule were(10.73±14.55)h,(6.67±1.84)mg/L,(2.89±1.56)h,and (669.57±218.36)mg/L respectively;the t1/2β,AUC,Tmax,Cmax for sandimmun capsule were(5.00±0.82)h,(7.04±2.48)(mg。h)/L,(1.35±0.24)h,and (1372.09±359.12)mg/L respectively.The relative bioavailability of of ciclosporine capsule is 96% of that of the sandimmun capsule.CONCLUSIONS:Significant difference exists between bioavailability of ciclosporine capsule and sandimmun capsule.
, 百拇医药
KEY WORDS Ciclosporine;Sandimmun;Relative bioavailability
环孢霉素A(CsA)是一种强效的免疫抑制剂，可延长同种异体器官移植的存活时间，被广泛应用于各器管移植和多种自身免疫性疾病的治疗。但CsA个体差异性较大，临床应用较为慎重。为此，我们对田可及新山地明胶囊的生物利用度及主要药代动力学参数进行了对比研究，结果如下。
材料与方法
1 实验仪器和材料药品
荧光偏振免疫仪(TDx，美国Abbott公司)，CsA单克隆全血试剂盒(美国Abbott公司)，田可胶囊(华北制药集团公司，批号970201)，新山地明胶囊(瑞士山德士药厂，批号471MFD0696)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 受试者的选择 选择6名健康男性志愿者，年龄(27±1.4)岁，体重(68±9.79)kg，肝、肾功能均正常。受试前2周未服任何药物，实验期间禁烟酒。
2.2 给药方法 受试者受试前12 h禁食至给药后1 h，统一进食。受试者po,5 mg/(kg。d)，2周后服用同等剂量的新山地明胶囊。
2.3 血样的采集 于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，12 h分别静脉取血2 ml，抗凝处理，测血药浓度。3P87软件拟合二室模型计算药动学参数。
3 统计学处理
对田可及山地明胶囊的主要药代动力学参数进行配对数据t检验。
结 果
, 百拇医药
1 6例健康受试者不同时间的计算机二室模型模拟平均血药浓度-时间曲线，见图1和图2。
图1 田可血药浓度-时间曲线
图2 新山地明血药浓度-时间曲线
由图1的实验点发现田可胶囊的血药浓度-时间曲线存在明显的双峰。在6例受试者中，4例出现双峰，其中3例双峰均出现在服药后3 h(即用餐后2h)，1例双峰出现在服药后4 h。
2 6例健康受试者的主要药代动力学参数见表1。
表1 田可及新山地明胶囊的主要药动学参数 编号
, http://www.100md.com
年
龄
体重(kg)
口服剂量(mg)
田可
新山地明
t1/2β(h)
AUC(mg。h/L)
Tmax(h)
Cmax(mg/l)
t1/2β(h)
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AUC(mg。h/l)
Tmax(h)
Cmax(mg/L)
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9.76
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1.01
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, 百拇医药
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±14.55
±1.84
±1.56
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±0.82
±2.48
±0.21
±359.12
由表1可以看出，田可胶囊相对于新山地明胶囊的相对生物利用度为AUC田可/AUC新山地明×100%=96%，经配对数据t检验，两者的t1/2β和AUC无显著性差异，而两者的Tmax和Cmax有显著性差异。很显然，在体内，新山地明胶囊的吸收速率高于田可胶囊。讨 论
, 百拇医药
田可胶囊为脂溶性化合物，主要在回肠缓慢不完全地吸收，同时需胆汁乳糜使其自载体中分离出来。服药后3 h(即用餐后2 h)，食物需胆汁进行消化，与CsA产生竞争，减少了CsA在回肠中的吸收，因而血药浓度降低，当食物消化后，使CsA与其载体分离的胆汁浓度增加，血中CsA浓度回升，因此田可的药-时曲线出现明显的双峰。
新山地明为微乳化制剂，它既易溶于油脂又易溶于水，更易于吸收。在体内，它不存在与食物竞争胆汁的问题，因此避免了双峰的出现。另外，测得新山地明的药代动力学参数个体间差异较田可小也可能是受食物影响小的原因。
本实验中，我们测得田可相对于新山地明胶囊的生物利用度为96%，因而双峰的出现并未影响到进入体循环的药量(即AUC的大小)。然而，其Tmax和Cmax与新山地明间存在显著性差异，因此两者不具有生物等效性[1]。田可吸收速率慢，峰浓度低，不易造成峰浓度过高而中毒。然而其消除也慢，易引起药物蓄积中毒。新山地明吸收速度快，峰浓度高，容易引起中毒。以上均需临床医生注意。
两者的不良反应相似，一般均为胃肠道反应(如腹痛、腹泻等)及发热(出现类似感冒的症状，停药后症状消失)。
赵惠萍 已调入北京铁路分局中心医院药剂科
参考文献
1 李家泰，江文德，陶萍，等.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社，1998.32～33
(收稿：1998-01-19 修回：1999-03-29), 百拇医药