生活质量与癌症疼痛：透皮芬太尼与口服吗啡的满意度和不良反应比较
作者：罗 健 李 松 孙 燕
单位：(MD.Anderson癌症中心)
关键词：
生活质量与癌症疼痛 Payne R,Mathias SD,Pasta DJ,Wanke LA, Williams R，Mahmoud R
摘要 目的：比较晚期癌症患者接受透皮芬太尼(Duragesic，西安杨森制药有限公司)或口服缓释吗啡(MS Contin，Perdue Frederick公司)治疗的满意度、不良反应、疗效和恢复情况。方法：对504名可评定的癌症患者，采用癌症治疗功能性评定(FACT-G)总量表、简明疼痛问卷(BPI)、医疗结局研究(MOS)调查表、记忆症状评定标准(MSAS)4种已经有效性验证的有关调查表，以及为本研究制订并已获有效性验证的单独问卷进行交叉分组的生活质量研究。结果：接受透皮芬太尼治疗的患者比口服缓释吗啡治疗的患者具有更好的满意度(P=0.035)。此外，芬太尼的不良反应发生率很低(P<0.002)，而且其对患者的影响也较小(P<0.001)。在疼痛程度、睡眠充足性以及其他各种症状的评估方面，两个治疗组间无显著差异。结论：患者接受透皮芬太尼治疗比口服缓释吗啡更为满意。透皮芬太尼很少产生不良反应，而且影响较小。
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20多年来，口服吗啡一直是中度～重度癌痛的标准治疗药物，并列入了世界卫生组织(WHO)和美国健康医疗政策研究总署AHCPR的止痛指南[1]。但是一直没有将吗啡与其他阿片类止痛药的疗效进行比较的资料，特别是没有可能产生的不良反应的差异和所有患者对治疗的满意度的资料。直至最近，除阿片类药物的口服给药法外，也只有静脉、皮下或椎管灌注给药法可供选择。这些给药法费力费钱，而且常常需要住院实施。新研制的口服和透皮长效控释阿片止痛药明显增强了患者的依从性，而且能使患者安稳地睡上一整夜或数小时[2,3]。
口服缓释剂有吗啡、氧可酮和正在研制的氢吗啡酮。芬太尼可通过透皮控释剂的形式给药。这种制剂由于能够持续释放药物，因而能够保持血液和脑脊液中的阿片类药物浓度，降低用药的峰谷效应，这对治疗整日忍受疼痛折磨的癌性或其他慢性疼痛综合征是十分重要的。
现已研制出许多能够准确评定癌症患者特定生活质量情况的工具或调查表[4]。止痛是患者高质量生存的必要条件[5]。本项研究的目的是比较接受透皮芬太尼或口服缓释吗啡治疗的晚期癌症患者对治疗的满意度、药物对患者产生的不良反应、疗效和康复情况。这是迄今在接受透皮芬太尼或口服缓释吗啡治疗的患者中对上述各种指标进行比较的最大一项研究[6]。本项研究挑选了使用Contin(Perdue Frederick公司)，Oramorph SR(Roxanne制药公司)这两种口服缓释硫酸吗啡和使用Duragesic(芬太尼透皮释药系统，西安杨森制药有限公司)的患者，因为这3种药物是美国最常用的长效止痛药。
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资料和方法
1 病例
共有513名使用Duragesic，MS Contin或Oramorph SR治疗癌痛的门诊患者参加了此项研究。这些患者分别来自美国的68个地方，其中包括一个大型医疗研究中心——德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(135例)、18个较小的癌症治疗中心(151例)和49个治疗肿瘤的私人诊所(227例)。参加研究的患者要填写一份与健康有关的生活质量和治疗满意度调查表。此外，患者至少年满18岁，接受现有疗法治疗癌痛时间超过2周，能理解和签署知情同意书，并且能讲、阅读和听懂英语。
2 结果调查表(Outcomes Questionaire)
该调查表用于调查已受到癌症、癌痛和止痛药影响的患者生活质量的主要方面。调查表采用生活质量研究人员和临床医生推荐的评价标准。通过逐个与癌症患者面谈以及对各种文献的审查，对调查表内容加以精选，调查表中约2/3内容是以前就有且已被广泛使用并已获批准的评估方法，如癌症治疗功能评定-总量表(FACT-G)[7]、Wisconsin简明疼痛问卷(BPI)[8]、记忆症状评定标准(MSAS)[9]和医疗结局研究(MOS)调查表[10]。调查表其余部分包括为解决该群体问题的研究而制订的独创性评估方法，详见表1。
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表1 生活质量和治疗满意度调查
范围(维度)
项目(条目)数
资料来源
身体状况
7
FACT-G
社会/家庭健康状况
7
FACT-G
情绪健康状况
5
FACT-G
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身体机能
7
FACT-G
疼痛程度
3
BPI
症状评估
24
MSAS
睡眠质量
9
MOS/TAG
不良反应
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2
TAG
满意度
8
TAG
TAG为技术评估小组(Technology Assessment Group) 3 调查表使用方法
调查表为自我评估问卷，94.6%患者都能独立填写。大部分患者能在等待预约的同时当场填好调查表，平均约需要35 min。有27份调查表(5.4%)因患者病情严重或视力差不能亲自填写，由调查人员代填。大约30%的调查通过邮件进行(而不是在诊所或医院由患者当场填写)。所有治疗组的邮寄调查表答复率均低，为23%～24%。答复率低是出现偏差的一个潜在原因。非邮寄调查表答复率不清。
4 样本大小
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最初估算本项研究样本数的方法是根据能否反映出下述2种主要结果的预期可变性：即治疗是否满意和睡眠是否充足。目标样本数为400名，每个治疗组至少200名，这是根据80%的疗效确定的，在假定标准差约为35%平均数的情况下，按0.05的显著性水平能够测定10%的差异。
5 统计方法
根据所有可评定患者的情况，对生活质量数据进行分析。所有分析均采用Windows 6.10版的SAS软件进行。对使用透皮芬太尼和口服缓释吗啡的患者进行了与健康有关的生活质量和治疗满意度的分析比较。所确定的主要结果评价标准是治疗满意度和睡眠充足程度。为此，根据以前的研究结果，假定接受透皮芬太尼治疗的患者对该止痛药更为满意，而且睡眠也比口服缓释吗啡的患者要好[6]。其他所有结果的评价放在其后考虑，预期两组患者之间无差异。
对结果测量(outcome measure)标准进行探讨性评估，以确定哪个变量可纳入评估标准。变量聚类分析(Variable Cluster Analysis)表明，共有6种基本标准可以在很大程度上解释这种可变性。这些量表和问卷概括如下：功能量表包括来自FACT-G确定的社交活动、情绪和身体机能评分。症状量表包括24个MSAS项目，这些症状都有可能由癌症本身、其他止痛治疗、抗肿瘤或其他治疗所致。疼痛量表包括BPI项目以及有关疼痛干扰睡眠项目。睡眠量表包括除嗜睡项目以外的所有MOS睡眠项目，如“白天您能够保持清醒状态吗？”。满意度量表包括药物使用的难易度和对给药方式(口服和贴剂)的满意度、是否愿意继续治疗、将该药推荐给他人的可能性、药物是否符合患者的期望以及药物缓解疼痛的效果是否与他人相似。最后，不良反应量表包括2个方面：任何与止痛治疗有关的不良反应发生频率和危险程度。
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由于两组人文资料和其他基本功能状态存在差异，因此进行了协方差分析(ANCOVA)。因各种原因，统计分析共漏掉了24名患者。其中15名因不符合研究入选标准或因管理方面的各种原因而被除外，还有9名因同时接受其他镇痛药治疗而被剔除。
结 果
1 人文资料
在数据采集结束时，参加这一交叉分组研究的两个治疗组出现了人数不均等现象：口服缓释吗啡治疗组295名，透皮芬太尼治疗组209名，因此可供评定的患者共有504名。
两个治疗组的患者在性别、种族、受教育程度和婚姻状况等大部分人文资料方面基本相同。但芬太尼组患者的年龄却明显大于吗啡组患者(P<0.001)。
两组的癌症类型分布相似主要包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌。每个治疗组患者的癌症分期无统计学差异。多数患者为晚期癌症。
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透皮芬太尼组患者平均用药剂量为84.35 μg/h(
标准差63.3 μg/h,范围25～400 μg/h),中位数为75 μg/h。有关文献报道，连续3 d使用25 μg/h多瑞吉，相当于q24h po 60～90 mg吗啡(包装说明书上为90 mg),因此84.35 μg/h的芬太尼组患者剂量可换算为po 200～300 mg/d吗啡。口服吗啡组患者24 h的平均用药剂量为194.95 mg(标准差308.4 mg，范围为15～3 000 mg)，中位值为120 mg。口服缓释吗啡和透皮芬太尼的日平均零售价相似。实际上根据治疗的日零售价，二者的差价不超过10%。
统计表明，透皮芬太尼和口服缓释吗啡的剂量分布具有明显差异(P＝0.001)。
我们调查了剂量和结果测评之间的关系，发现剂量大小与疼痛程度有关。正如我们所预料的那样，疼痛越剧烈，所需剂量就越大。此外，我们发现，与口服缓释吗啡相比，患者使用透皮芬太尼的剂量与因疼痛造成的睡眠障碍关系不大，无显著性差异(P＝0.08)。这表明透皮芬太尼组患者睡眠较好的最初假设在剂量增加时仍可成立。
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2 结果测量
采用生活质量量表(问卷)的结构效度(Construct Validity)分析结果与预期值相符，即诸如睡眠或疼痛项目的等级相互之间有很强的关系。利用内在一致性评定方法，如Cronbach2系数(所有问卷系数为0.75～0.91，只有社会/家庭问卷2系数为0.58)，评估了将单个项目纳入整个量表的适宜性。
现将两个治疗组的6个问卷的评分比较结果介绍如下，见表2。评分按研究地点、癌症分期、躯体健康状况和人文资料(年龄、性别、种族、受教育程度和婚姻状况)进行了调整。
表2 治疗综合评分
范 围a
透皮芬太尼
口服缓释吗啡
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P
平均值
标准误差
平均值
标准误差
机体功能
54.35
2.10
59.21
1.94
<0.001
疼痛程度
45.05
, 百拇医药
4.03
39.40
3.41
0.26
症状评估
98.58
0.08
98.63
0.08
0.22
睡眠质量
96.00
0.17
, 百拇医药
95.81
0.16
0.30
不良反应
22.01
3.90
31.06
3.62
<0.001
满意度
82.98
2.22
79.81
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2.09
0.035
a：在0～100的评分中，分数越高表示程度越强(例如：疼痛评分越高表示越痛，满意度评分越高表示越满意)(下同) 2.1 功能状态 透皮芬太尼组癌症患者的功能状态评分明显较低(P<0.001)，功能状态是利用FACT-G对社交能力、情绪和活动能力进行的一种综合测定。
2.2 疼痛 两个治疗组的综合疼痛评分具有可比性。但癌症分期对疼痛程度的影响则比较明显。透皮芬太尼组患者报告说，I/A和II/B期的癌痛较重，III/C期的癌痛则较轻，而IV/D期的癌痛基本相同。应当指出的是，I或II期癌症患者的实际人数很少(≈8%)。BPI各疼痛项目——过去1周内疼痛情况、疼痛的一般水平和现在疼痛情况与总体研究结果一致，见表3。据统计，两组患者在上述3种疼痛情况的自我评估结果相似。
表3 疼痛治疗后缓解程度
, 百拇医药
分量表a
透皮芬太尼
口服缓释吗啡
P
±s
病例数
±s
病例数
疼痛(过去1周)
55.75±21.39
, 百拇医药
212
58.11±27.94
296
0.36
疼痛(均值)
40.17±24.92
214
41.33±23.09
294
0.57
疼痛(现在)
29.91±28.53
, 百拇医药
212
32.93±25.94
297
0.21
疼痛缓解程度
72.55±21.39
210
70.53±22.64
294
0.31
2.3 睡眠及其他症状 据统计，两组在睡眠或MSAS症状评分方面没有明显差别。 2.4 不良反应 总体评估中的两个项目(频率和影响程度)在两组之间有十分明显的差异。透皮芬太尼组不良反应发生频率和难受程度均较小。例如：芬太尼组患者从未产生不良反应的(50%)要多于口服缓释吗啡组(36%)(P＝0.002)，而且无不良反应或未受不良反应影响的患者芬太尼组也较多(68%比46%，P＝0.001)。
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2.5 满意度 结果表明，透皮芬太尼组患者比口服吗啡组要更满意(P＝0.035)。6个综合满意度项目和治疗不良反应项目在性别上的评分差异见表4。透皮芬太尼组男性十分愿意继续使用此药，与以前用过的其他止痛药相比，透皮芬太尼具有更好的止痛作用。而在女性患者中则无显著差异。
表4 不同性别患者的满意度和止痛药所产生的不良反应
范围(维度)a
男 性
女 性
经皮芬太尼(
±s)
, 百拇医药
口服缓释吗啡(
±s)
P
透皮芬太尼(
±s)
口服缓释吗啡(
±s)
P
, 百拇医药
满意度
用药难易度
87.71±18.63
85.85±18.60
0.45
87.58±19.53
86.88±19.46
0.78
所达到的预期结果
81.12±27.35
67.99±31.28
0.00
, 百拇医药
76.17±28.60
75.82±26.97
0.92
类似的止痛情况
84.64±20.60
83.70±22.22
0.76
83.84±22.11
84.06±22.99
0.94
释药系统
88.50±18.94
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87.05±21.78
0.59
91.51±16.14
90.16±19.43
0.56
愿继续使用
94.75±12.45
87.96±23.11
0.008
91.75±19.74
92.53±15.69
0.72
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向他人推荐
96.94±17.32
89.78±30.40
0.037
94.39±23.11
96.08±19.47
0.53
不良反应
频率
13.67±21.22
27.39±27.88
0.001
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21.94±27.66
27.01±28.61
0.16
影响(难受程度)
28.66±39.89
39.27±36.33
0.036
32.76±38.44
38.97±36.88
0.19
讨 论
这项大规模的交叉分组研究确定了需作进一步调查研究的若干领域。与口服缓释吗啡组相比，透皮芬太尼组的功能状态评分较低；尽管如此，两组的止痛程度却相似，且透皮芬太尼组所产生的不良反应要小得多。此外，结果还表明，该组患者显然更愿意继续使用该药，而且该药可能更符合患者的期望。因此，透皮芬太尼组患者的满意度较高。
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透皮芬太尼组患者的平均年龄与口服缓释吗啡组不同，其原因尚不清楚。但临床经验提示，药物对老年患者产生的不良反应普遍要比对青年人大。
虽然以前未曾报道过使用阿片类药物进行治疗所产生的不良反应与性别差异有关，但性别差异对疼痛的感觉和对止痛剂的反应确有影响，这是众所周知的[11,12]。性别亚组的分析表明，男性满意度十分显著。如果这一结果在以后的研究中得到证实，我们就可以认为，在与不良反应有关的满意度中，在与使用吗啡有关的羞耻感中，或者在影响满意度的其他因素中都存在性别差异。虽然男女患者在接受透皮芬太尼治疗时报告说有不良反应的病例数都较少，而且不良反应对他们的影响也都较轻，但在药物选用或不良反应处理方面仍应考虑性别差异。
患者报告的情况与我们所预料的一样，即医生在选择各种止痛药时，只考虑了药物是否具有相似的止痛作用，而未考虑使用药物的种类。有趣的是，透皮芬太尼组患者(身体机能较弱的癌症患者)报告说，芬太尼用药量比阿片类药物平均剂量(口服吗啡组为194.95 mg/d，芬太尼组用药量相当于200～300 mg/d吗啡)稍高时，止痛药产生的不良反应反而减少了。这种差异如果属实，则可由若干因素加以解释，其中包括吗啡和芬太尼分子与不同阿片受体亲和力的差异[13]。
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两组的睡眠质量在统计上无明显差异(P＝0.08)，然而有数据显示，芬太尼组患者接受较高剂量阿片治疗时可能并不比接受较低剂量阿片治疗时有更多的优越性，两者之间无显著性差异。无论释药系统如何，只要两种药物的剂量减小，对睡眠质量的影响就会降低，这可能是难以区分这两种疗法的原因。
这个迄今发表的最大一项交叉分组研究报告对吗啡和芬太尼这两种阿片类药物进行了比较。预期构想一般认为是乐观的，参加该研究的多数患者均为晚期癌症患者，而且预计长期进行的随访研究具有较高的减员风险。预期的试验要进行长期的随访评估，这就增加了丢失数据的风险[14]。以下2个因素促使我们作出以下决定，即横断面研究将是一种最可行的方法。一个因素是，我们有足够的患者参加这项随机研究，以反映这种统计学意义上的差异，而且该项研究不是一种新的治疗方法；另一个因素是各地工作人员都非常有兴趣参加此项研究。
本项研究的结果与最近发表的另一项随机、开放和平行交叉研究的结果一致，后者比较了在接受姑息治疗的晚期癌症患者中使用透皮芬太尼和口服缓释吗啡的疗效[15]。
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满意度是一个复杂的结果。例如，在回顾复习最近的几项研究中发现，48%至63%的患者对其疼痛治疗“非常满意”；而在同时进行的BPI问卷评分过程中，患者确报告疼痛程度为6.6～7.7分(0～10分尺度)，这显然属于严重疼痛范围[16]。透皮芬太尼组和口服缓释吗啡组报告的“现在疼痛情况”平均评分别为29.91和32.93，这表明约有70%的患者对其所用的止痛药“非常满意”，见表4。此结果与以前的报告相比更为可信。这些评分说明患者只有轻微的疼痛，这与患者高满意度评分相符[17]。
一个综合性的结局指标如“满意度”可能包括患者对止痛药许多方面的体验，例如：包括疼痛缓解率、不良反应、依从性、活动能力等在内的药理和生理作用，以及担心用药成瘾、服用阿片类药物会受到指责和害怕病情更加严重等心理作用。要真正了解患者的满意度，必须有针对性地评价这些相关因素。目前尚不清楚这些药理、生理、心理上的差异程度是否具有临床意义。芬太尼经皮吸收剂型72 h被动吸收不但可以避免将胃肠道作为主要吸收途经，以此减少便秘，而且还能改善患者对止痛药治疗的依从性；患者不必牢记q12h服用1次药，而且也不必毫无根据地担心会出现药物成瘾，并错误地尝试减少阿片类药物的剂量。
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由于横断面研究具有局限性、低答复率使我们还不知道未答复偏倚(Nonresponse Bias)有多大，加之该项研究的设计为非双盲研究，因而不能就这2种止痛药得出最终结论。然而有关不良反应差异的研究结果和患者对透皮芬太尼的偏爱仍十分有意义。虽然这2种阿片类药物均为μ受体激动剂，但与口服用药相比，透皮用药途经可以减少阿片类药物的催吐和便秘作用[18]。这可能就是透皮芬太尼不良反应较少的原因。此外，与口服“药片”相比，透皮用药有可能减少患者服用阿片类药物的羞耻感，而且患者也不太熟悉芬太尼(这样也可减少患者负罪感)。与口服吗啡相比，上述这些因素在促使患者优先继续使用透皮芬太尼方面也起重要作用。今后对受体亲和力或用药途经的研究可能会阐明各种强效μ受体激动剂不良反应的差异；对患者用药选择的研究结果则有可能表明，社会压力和服药方法对阿片类药物的差异具有影响。
最后，这项大规模横截面研究的结果表明：与口服缓释吗啡组患者相比，透皮芬太尼组患者对其选用的药物更为满意；此外，芬太尼组患者受不良反应的影响不大，而且发生率也较低。今后还需要通过随机对照试验，采用适当的单盲或双盲止痛疗法加以检测，以明确评价透皮芬太尼和口服缓释吗啡的优缺点。
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罗 健 李 松 孙 燕 中国协和医科大学 中思医学科学院肿瘤医院内科
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(收稿：1999-05-04), http://www.100md.com
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口服缓释剂有吗啡、氧可酮和正在研制的氢吗啡酮。芬太尼可通过透皮控释剂的形式给药。这种制剂由于能够持续释放药物，因而能够保持血液和脑脊液中的阿片类药物浓度，降低用药的峰谷效应，这对治疗整日忍受疼痛折磨的癌性或其他慢性疼痛综合征是十分重要的。
现已研制出许多能够准确评定癌症患者特定生活质量情况的工具或调查表[4]。止痛是患者高质量生存的必要条件[5]。本项研究的目的是比较接受透皮芬太尼或口服缓释吗啡治疗的晚期癌症患者对治疗的满意度、药物对患者产生的不良反应、疗效和康复情况。这是迄今在接受透皮芬太尼或口服缓释吗啡治疗的患者中对上述各种指标进行比较的最大一项研究[6]。本项研究挑选了使用Contin(Perdue Frederick公司)，Oramorph SR(Roxanne制药公司)这两种口服缓释硫酸吗啡和使用Duragesic(芬太尼透皮释药系统，西安杨森制药有限公司)的患者，因为这3种药物是美国最常用的长效止痛药。
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资料和方法
1 病例
共有513名使用Duragesic，MS Contin或Oramorph SR治疗癌痛的门诊患者参加了此项研究。这些患者分别来自美国的68个地方，其中包括一个大型医疗研究中心——德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(135例)、18个较小的癌症治疗中心(151例)和49个治疗肿瘤的私人诊所(227例)。参加研究的患者要填写一份与健康有关的生活质量和治疗满意度调查表。此外，患者至少年满18岁，接受现有疗法治疗癌痛时间超过2周，能理解和签署知情同意书，并且能讲、阅读和听懂英语。
2 结果调查表(Outcomes Questionaire)
该调查表用于调查已受到癌症、癌痛和止痛药影响的患者生活质量的主要方面。调查表采用生活质量研究人员和临床医生推荐的评价标准。通过逐个与癌症患者面谈以及对各种文献的审查，对调查表内容加以精选，调查表中约2/3内容是以前就有且已被广泛使用并已获批准的评估方法，如癌症治疗功能评定-总量表(FACT-G)[7]、Wisconsin简明疼痛问卷(BPI)[8]、记忆症状评定标准(MSAS)[9]和医疗结局研究(MOS)调查表[10]。调查表其余部分包括为解决该群体问题的研究而制订的独创性评估方法，详见表1。
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表1 生活质量和治疗满意度调查
范围(维度)
项目(条目)数
资料来源
身体状况
7
FACT-G
社会/家庭健康状况
7
FACT-G
情绪健康状况
5
FACT-G
, 百拇医药
身体机能
7
FACT-G
疼痛程度
3
BPI
症状评估
24
MSAS
睡眠质量
9
MOS/TAG
不良反应
, 百拇医药
2
TAG
满意度
8
TAG
TAG为技术评估小组(Technology Assessment Group) 3 调查表使用方法
调查表为自我评估问卷，94.6%患者都能独立填写。大部分患者能在等待预约的同时当场填好调查表，平均约需要35 min。有27份调查表(5.4%)因患者病情严重或视力差不能亲自填写，由调查人员代填。大约30%的调查通过邮件进行(而不是在诊所或医院由患者当场填写)。所有治疗组的邮寄调查表答复率均低，为23%～24%。答复率低是出现偏差的一个潜在原因。非邮寄调查表答复率不清。
4 样本大小
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最初估算本项研究样本数的方法是根据能否反映出下述2种主要结果的预期可变性：即治疗是否满意和睡眠是否充足。目标样本数为400名，每个治疗组至少200名，这是根据80%的疗效确定的，在假定标准差约为35%平均数的情况下，按0.05的显著性水平能够测定10%的差异。
5 统计方法
根据所有可评定患者的情况，对生活质量数据进行分析。所有分析均采用Windows 6.10版的SAS软件进行。对使用透皮芬太尼和口服缓释吗啡的患者进行了与健康有关的生活质量和治疗满意度的分析比较。所确定的主要结果评价标准是治疗满意度和睡眠充足程度。为此，根据以前的研究结果，假定接受透皮芬太尼治疗的患者对该止痛药更为满意，而且睡眠也比口服缓释吗啡的患者要好[6]。其他所有结果的评价放在其后考虑，预期两组患者之间无差异。
对结果测量(outcome measure)标准进行探讨性评估，以确定哪个变量可纳入评估标准。变量聚类分析(Variable Cluster Analysis)表明，共有6种基本标准可以在很大程度上解释这种可变性。这些量表和问卷概括如下：功能量表包括来自FACT-G确定的社交活动、情绪和身体机能评分。症状量表包括24个MSAS项目，这些症状都有可能由癌症本身、其他止痛治疗、抗肿瘤或其他治疗所致。疼痛量表包括BPI项目以及有关疼痛干扰睡眠项目。睡眠量表包括除嗜睡项目以外的所有MOS睡眠项目，如“白天您能够保持清醒状态吗？”。满意度量表包括药物使用的难易度和对给药方式(口服和贴剂)的满意度、是否愿意继续治疗、将该药推荐给他人的可能性、药物是否符合患者的期望以及药物缓解疼痛的效果是否与他人相似。最后，不良反应量表包括2个方面：任何与止痛治疗有关的不良反应发生频率和危险程度。
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由于两组人文资料和其他基本功能状态存在差异，因此进行了协方差分析(ANCOVA)。因各种原因，统计分析共漏掉了24名患者。其中15名因不符合研究入选标准或因管理方面的各种原因而被除外，还有9名因同时接受其他镇痛药治疗而被剔除。
结 果
1 人文资料
在数据采集结束时，参加这一交叉分组研究的两个治疗组出现了人数不均等现象：口服缓释吗啡治疗组295名，透皮芬太尼治疗组209名，因此可供评定的患者共有504名。
两个治疗组的患者在性别、种族、受教育程度和婚姻状况等大部分人文资料方面基本相同。但芬太尼组患者的年龄却明显大于吗啡组患者(P<0.001)。
两组的癌症类型分布相似主要包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌。每个治疗组患者的癌症分期无统计学差异。多数患者为晚期癌症。
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透皮芬太尼组患者平均用药剂量为84.35 μg/h(
标准差63.3 μg/h,范围25～400 μg/h),中位数为75 μg/h。有关文献报道，连续3 d使用25 μg/h多瑞吉，相当于q24h po 60～90 mg吗啡(包装说明书上为90 mg),因此84.35 μg/h的芬太尼组患者剂量可换算为po 200～300 mg/d吗啡。口服吗啡组患者24 h的平均用药剂量为194.95 mg(标准差308.4 mg，范围为15～3 000 mg)，中位值为120 mg。口服缓释吗啡和透皮芬太尼的日平均零售价相似。实际上根据治疗的日零售价，二者的差价不超过10%。
统计表明，透皮芬太尼和口服缓释吗啡的剂量分布具有明显差异(P＝0.001)。
我们调查了剂量和结果测评之间的关系，发现剂量大小与疼痛程度有关。正如我们所预料的那样，疼痛越剧烈，所需剂量就越大。此外，我们发现，与口服缓释吗啡相比，患者使用透皮芬太尼的剂量与因疼痛造成的睡眠障碍关系不大，无显著性差异(P＝0.08)。这表明透皮芬太尼组患者睡眠较好的最初假设在剂量增加时仍可成立。
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2 结果测量
采用生活质量量表(问卷)的结构效度(Construct Validity)分析结果与预期值相符，即诸如睡眠或疼痛项目的等级相互之间有很强的关系。利用内在一致性评定方法，如Cronbach2系数(所有问卷系数为0.75～0.91，只有社会/家庭问卷2系数为0.58)，评估了将单个项目纳入整个量表的适宜性。
现将两个治疗组的6个问卷的评分比较结果介绍如下，见表2。评分按研究地点、癌症分期、躯体健康状况和人文资料(年龄、性别、种族、受教育程度和婚姻状况)进行了调整。
表2 治疗综合评分
范 围a
透皮芬太尼
口服缓释吗啡
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P
平均值
标准误差
平均值
标准误差
机体功能
54.35
2.10
59.21
1.94
<0.001
疼痛程度
45.05
, 百拇医药
4.03
39.40
3.41
0.26
症状评估
98.58
0.08
98.63
0.08
0.22
睡眠质量
96.00
0.17
, 百拇医药
95.81
0.16
0.30
不良反应
22.01
3.90
31.06
3.62
<0.001
满意度
82.98
2.22
79.81
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2.09
0.035
a：在0～100的评分中，分数越高表示程度越强(例如：疼痛评分越高表示越痛，满意度评分越高表示越满意)(下同) 2.1 功能状态 透皮芬太尼组癌症患者的功能状态评分明显较低(P<0.001)，功能状态是利用FACT-G对社交能力、情绪和活动能力进行的一种综合测定。
2.2 疼痛 两个治疗组的综合疼痛评分具有可比性。但癌症分期对疼痛程度的影响则比较明显。透皮芬太尼组患者报告说，I/A和II/B期的癌痛较重，III/C期的癌痛则较轻，而IV/D期的癌痛基本相同。应当指出的是，I或II期癌症患者的实际人数很少(≈8%)。BPI各疼痛项目——过去1周内疼痛情况、疼痛的一般水平和现在疼痛情况与总体研究结果一致，见表3。据统计，两组患者在上述3种疼痛情况的自我评估结果相似。
表3 疼痛治疗后缓解程度
, 百拇医药
分量表a
透皮芬太尼
口服缓释吗啡
P
±s病例数
±s病例数
疼痛(过去1周)
55.75±21.39
, 百拇医药
212
58.11±27.94
296
0.36
疼痛(均值)
40.17±24.92
214
41.33±23.09
294
0.57
疼痛(现在)
29.91±28.53
, 百拇医药
212
32.93±25.94
297
0.21
疼痛缓解程度
72.55±21.39
210
70.53±22.64
294
0.31
2.3 睡眠及其他症状 据统计，两组在睡眠或MSAS症状评分方面没有明显差别。 2.4 不良反应 总体评估中的两个项目(频率和影响程度)在两组之间有十分明显的差异。透皮芬太尼组不良反应发生频率和难受程度均较小。例如：芬太尼组患者从未产生不良反应的(50%)要多于口服缓释吗啡组(36%)(P＝0.002)，而且无不良反应或未受不良反应影响的患者芬太尼组也较多(68%比46%，P＝0.001)。
, 百拇医药
2.5 满意度 结果表明，透皮芬太尼组患者比口服吗啡组要更满意(P＝0.035)。6个综合满意度项目和治疗不良反应项目在性别上的评分差异见表4。透皮芬太尼组男性十分愿意继续使用此药，与以前用过的其他止痛药相比，透皮芬太尼具有更好的止痛作用。而在女性患者中则无显著差异。
表4 不同性别患者的满意度和止痛药所产生的不良反应
范围(维度)a
男 性
女 性
经皮芬太尼(
±s), 百拇医药
口服缓释吗啡(
±s)P
透皮芬太尼(
±s)口服缓释吗啡(
±s)P
, 百拇医药
满意度
用药难易度
87.71±18.63
85.85±18.60
0.45
87.58±19.53
86.88±19.46
0.78
所达到的预期结果
81.12±27.35
67.99±31.28
0.00
, 百拇医药
76.17±28.60
75.82±26.97
0.92
类似的止痛情况
84.64±20.60
83.70±22.22
0.76
83.84±22.11
84.06±22.99
0.94
释药系统
88.50±18.94
, 百拇医药
87.05±21.78
0.59
91.51±16.14
90.16±19.43
0.56
愿继续使用
94.75±12.45
87.96±23.11
0.008
91.75±19.74
92.53±15.69
0.72
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向他人推荐
96.94±17.32
89.78±30.40
0.037
94.39±23.11
96.08±19.47
0.53
不良反应
频率
13.67±21.22
27.39±27.88
0.001
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21.94±27.66
27.01±28.61
0.16
影响(难受程度)
28.66±39.89
39.27±36.33
0.036
32.76±38.44
38.97±36.88
0.19
讨 论
这项大规模的交叉分组研究确定了需作进一步调查研究的若干领域。与口服缓释吗啡组相比，透皮芬太尼组的功能状态评分较低；尽管如此，两组的止痛程度却相似，且透皮芬太尼组所产生的不良反应要小得多。此外，结果还表明，该组患者显然更愿意继续使用该药，而且该药可能更符合患者的期望。因此，透皮芬太尼组患者的满意度较高。
, 百拇医药
透皮芬太尼组患者的平均年龄与口服缓释吗啡组不同，其原因尚不清楚。但临床经验提示，药物对老年患者产生的不良反应普遍要比对青年人大。
虽然以前未曾报道过使用阿片类药物进行治疗所产生的不良反应与性别差异有关，但性别差异对疼痛的感觉和对止痛剂的反应确有影响，这是众所周知的[11,12]。性别亚组的分析表明，男性满意度十分显著。如果这一结果在以后的研究中得到证实，我们就可以认为，在与不良反应有关的满意度中，在与使用吗啡有关的羞耻感中，或者在影响满意度的其他因素中都存在性别差异。虽然男女患者在接受透皮芬太尼治疗时报告说有不良反应的病例数都较少，而且不良反应对他们的影响也都较轻，但在药物选用或不良反应处理方面仍应考虑性别差异。
患者报告的情况与我们所预料的一样，即医生在选择各种止痛药时，只考虑了药物是否具有相似的止痛作用，而未考虑使用药物的种类。有趣的是，透皮芬太尼组患者(身体机能较弱的癌症患者)报告说，芬太尼用药量比阿片类药物平均剂量(口服吗啡组为194.95 mg/d，芬太尼组用药量相当于200～300 mg/d吗啡)稍高时，止痛药产生的不良反应反而减少了。这种差异如果属实，则可由若干因素加以解释，其中包括吗啡和芬太尼分子与不同阿片受体亲和力的差异[13]。
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两组的睡眠质量在统计上无明显差异(P＝0.08)，然而有数据显示，芬太尼组患者接受较高剂量阿片治疗时可能并不比接受较低剂量阿片治疗时有更多的优越性，两者之间无显著性差异。无论释药系统如何，只要两种药物的剂量减小，对睡眠质量的影响就会降低，这可能是难以区分这两种疗法的原因。
这个迄今发表的最大一项交叉分组研究报告对吗啡和芬太尼这两种阿片类药物进行了比较。预期构想一般认为是乐观的，参加该研究的多数患者均为晚期癌症患者，而且预计长期进行的随访研究具有较高的减员风险。预期的试验要进行长期的随访评估，这就增加了丢失数据的风险[14]。以下2个因素促使我们作出以下决定，即横断面研究将是一种最可行的方法。一个因素是，我们有足够的患者参加这项随机研究，以反映这种统计学意义上的差异，而且该项研究不是一种新的治疗方法；另一个因素是各地工作人员都非常有兴趣参加此项研究。
本项研究的结果与最近发表的另一项随机、开放和平行交叉研究的结果一致，后者比较了在接受姑息治疗的晚期癌症患者中使用透皮芬太尼和口服缓释吗啡的疗效[15]。
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满意度是一个复杂的结果。例如，在回顾复习最近的几项研究中发现，48%至63%的患者对其疼痛治疗“非常满意”；而在同时进行的BPI问卷评分过程中，患者确报告疼痛程度为6.6～7.7分(0～10分尺度)，这显然属于严重疼痛范围[16]。透皮芬太尼组和口服缓释吗啡组报告的“现在疼痛情况”平均评分别为29.91和32.93，这表明约有70%的患者对其所用的止痛药“非常满意”，见表4。此结果与以前的报告相比更为可信。这些评分说明患者只有轻微的疼痛，这与患者高满意度评分相符[17]。
一个综合性的结局指标如“满意度”可能包括患者对止痛药许多方面的体验，例如：包括疼痛缓解率、不良反应、依从性、活动能力等在内的药理和生理作用，以及担心用药成瘾、服用阿片类药物会受到指责和害怕病情更加严重等心理作用。要真正了解患者的满意度，必须有针对性地评价这些相关因素。目前尚不清楚这些药理、生理、心理上的差异程度是否具有临床意义。芬太尼经皮吸收剂型72 h被动吸收不但可以避免将胃肠道作为主要吸收途经，以此减少便秘，而且还能改善患者对止痛药治疗的依从性；患者不必牢记q12h服用1次药，而且也不必毫无根据地担心会出现药物成瘾，并错误地尝试减少阿片类药物的剂量。
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由于横断面研究具有局限性、低答复率使我们还不知道未答复偏倚(Nonresponse Bias)有多大，加之该项研究的设计为非双盲研究，因而不能就这2种止痛药得出最终结论。然而有关不良反应差异的研究结果和患者对透皮芬太尼的偏爱仍十分有意义。虽然这2种阿片类药物均为μ受体激动剂，但与口服用药相比，透皮用药途经可以减少阿片类药物的催吐和便秘作用[18]。这可能就是透皮芬太尼不良反应较少的原因。此外，与口服“药片”相比，透皮用药有可能减少患者服用阿片类药物的羞耻感，而且患者也不太熟悉芬太尼(这样也可减少患者负罪感)。与口服吗啡相比，上述这些因素在促使患者优先继续使用透皮芬太尼方面也起重要作用。今后对受体亲和力或用药途经的研究可能会阐明各种强效μ受体激动剂不良反应的差异；对患者用药选择的研究结果则有可能表明，社会压力和服药方法对阿片类药物的差异具有影响。
最后，这项大规模横截面研究的结果表明：与口服缓释吗啡组患者相比，透皮芬太尼组患者对其选用的药物更为满意；此外，芬太尼组患者受不良反应的影响不大，而且发生率也较低。今后还需要通过随机对照试验，采用适当的单盲或双盲止痛疗法加以检测，以明确评价透皮芬太尼和口服缓释吗啡的优缺点。
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罗 健 李 松 孙 燕 中国协和医科大学 中思医学科学院肿瘤医院内科
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