芬太尼透皮贴剂用于癌症止痛临床效果评价
作者：徐国柱 段砺瑕 蔡志基 谢广茹 刘淑俊 罗 健 许德凤 鲍继桂 王杰军 周小寒
单位：(北京医科大学中国药物依赖性研究所,北京 100083)
关键词：芬太尼；透皮贴剂；多瑞吉；癌症止痛
中国新药杂志990726 摘要 目的：观察芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)对晚期癌症伴重度疼痛患者的镇痛效果及其不良反应。方法：采用多中心随机自身对照及开放试验设计，对照药选用缓释吗啡片，二种药物均采用滴定法给药原则，至24h无疼痛或基本不痛为止。多瑞吉q72h一贴，缓释吗啡q12h一次。评价指标为疼痛强度、疼痛缓解率、生活质量等。结果：多瑞吉可使患者的疼痛强度降低到3.0以下，中度疼痛缓解率达到100%，生活质量明显改善。与对照组相比，不良反应略低，但无显著性差异。结论：多瑞吉可有效地控制上述疼痛, 不良反应较低, 患者接受程度好。
, 百拇医药 CLINICAL EVALUATION OF ANALGESIC EFFECT OF TRANSDERMAL
FENTANYL ON CANCER PAIN
Xu Guozhu,Duan Lixia,Cai Zhiji,et al.
(National Institute on Drug Dependence,Beijing Medical University,Beijing 100083)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of transdermal fentanyl in treatment of severe cancer pain.METHODS:32 patients were recruited into a randomized,open, two-period,crossover study to compare transdermal fentanyl with a sustained-release oral morphine and another 38 patients were recruited into an open study.The fentanyl patches were replaced every 72 h and sustained-release morphine was administrated every 12 h.RESULTS:Pain relief was good throughout the study with side effects,such as dizziness and nausea,similar to that of sustained-release morphine.
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KEY WORDS Fentanyl;Transdermal system;Durogesic;Analagesic of cancer-related pain
芬太尼透皮贴剂(fentanyl transdermal system,商品名：多瑞吉)为西安杨森制药有限公司引进的新型强效麻醉性镇痛药。芬太尼系阿片受体激动剂, 由于其具有高效、分子量小、脂溶性高等特点，适于缓慢经皮给药。 每一贴多瑞吉可持续使用72 h,是较理想的癌症止痛药物之一。北京医科大学中国药物依赖性研究所(卫生部镇痛药临床药理基地)负责组织对多瑞吉进行临床验证, 旨在考察其临床镇痛效果及不良反应。现报告如下。
资料与方法
1 病例选择
经北京医科大学伦理委员会批准。征得受试者同意并签署知情同意书。选择年龄30～75岁，性别不限，晚期癌症伴有重度疼痛的住院患者。有下列情况之一的不能入选：4 h内用过镇痛药或12 h内口服过缓释镇痛药；放疗患者； 呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧；胆道疾患；心动过缓或心肝肾功能不全；脑功能障碍；血液系统疾病；高烧患者；对阿片类镇痛药过敏者；孕妇或哺乳期妇女。
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本次试验全部受试者100例。其中随机自身对照31例(62例)，男22例，女9例，平均年龄54.87岁；开放试验38例，其中男22例，女16例，平均年龄57.5岁。
临床诊断主要患有肺癌、胃癌、食道癌、贲门癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、乳癌、鼻咽癌、舌癌、肝癌及转移性骨癌等。
2 试验用药
试验药：芬太尼透皮贴剂，每贴为25，50，75，100 μg。对照药：硫酸吗啡缓释片,10，30 mg/片。清洗期用药：盐酸吗啡即释片,5 mg/片。
3 方法
多瑞吉用药原则：从小剂量25 μg开始使用，贴膜间隔3 d更换一次。3 d内如疼痛控制不彻底或出现突发性疼痛, 可加用短效吗啡。当剂量大于100 μg时，可使用一贴以上。
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开放试验给药方法：按照上述方法使用多瑞吉，隔3 d更换一次，更换时注意剂量的调整，达到24 h无疼痛或基本不痛后，再观察3 d。
对照试验给药方法：试验药及对照药经随机编码后，受试者按就诊先后对号入组。每位受试者行自身交叉对照用药。使用试验药多瑞吉时，给药方法及观察周期同开放试验。使用对照药缓释吗啡时，起始剂量10～30 mg/次, q12h。2 d后调整剂量，至24 h无疼痛或基本不痛,再观察3 d。
多瑞吉与缓释吗啡相互交替使用时设3 d清洗期，清洗期服用吗啡即释片。
4 镇痛效果观察指标[1，2]
4.1 疼痛强度(pain intensity, PI) 采用0～10数字疼痛强度分级法记录。0为无痛,10为剧烈疼痛,1～3为轻度疼痛,4～6为中度疼痛, 7～10为重度疼痛。由患者记录，记录时间为首次用药前和用药后每日上午9时。
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4.2 疼痛缓解度(pain relief, PAR) 由医务人员将患者疼痛缓解程度按下列分级标准予以记录。0度为未缓解(疼痛未减轻)；1度为轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度为中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度为明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度为完全缓解(疼痛消失)。记录时间与疼痛强度同步。
5 镇痛效果判定指标[2]
疼痛强度，疼痛缓解率，中度(2度)以上疼痛缓解率。
6 生活质量评定
由受试者对用药前后食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等的变化进行自我评价，以0～10数字表示，0为无干扰，10为严重干扰。
7 不良反应观察与判定
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记录受试者血压、呼吸、心率变化。严密观察临床出现的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等, 记录轻中重程度, 并判定不良反应与受试药的相关性(无关,可能有关, 很可能有关, 肯定有关)。
8 实验室检查
全部受试者一律进行使用多瑞吉前后的血尿常规、肝肾功能、心电图检查。
9 统计方法
应用SAS软件对全部资料进行统计处理，定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。
结 果
1 镇痛效果
1.1 对照试验 见表1。使用多瑞吉用药天数3～21 d不等。平均3 d达标一批，d9达标2/3以上,d12仅剩4例。疼痛强度于用药后明显减轻，各剂量组疼痛缓解率也有显著改变，使用缓释吗啡用药天数3～7 d不等, 经剂量调整，这些受试者疼痛强度均可降到3.0以下；明显缓解率加完全缓解率在70%～90%之间，中度以上缓解率为100%。清洗期使用普通吗啡用药天数一律3 d。疼痛强度可达1.42±1.20；明显缓解率加完全缓解率为80.6%,中度以上缓解率为100%。
, 百拇医药
表1 自身对照试验每日剂量及镇痛效果分析 用药天数(d)
例数(n)
日剂量(μg/h)
疼痛强度PI(x±s)
疼痛缓解率(PAR)
未缓解
轻度缓解
中度缓解
明显缓解
完全缓解
中度以上
n(%)
, 百拇医药
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
多瑞吉
0
31
8.32±1.08
1
31
41.13±29.96
3.52±2.25
, 百拇医药
2(6.5)
8(25.8)
11(35.5)
7(22.6)
3(9.7)
21(67.8)
2
31
41.13±29.96
2.61±2.29
1(3.2)
5(16.1)
, 百拇医药
8(25.8)
12(30.7)
5(16.1)
25(80.6)
3
31
41.13±29.96
2.71±2.31
1(3.2)
6(19.4)
8(25.8)
11(35.5)
, 百拇医药
5(16.1)
24(77.4)
4
29
79.38±13.33
1.93±1.89
0
3(10.3)
4(13.8)
14(48.3)
8(27.6)
26(89.7)
, 百拇医药
5
29
56.03±32.50
1.55±1.68
0
1(3.4)
4(13.8)
15(51.7)
9(31.0)
28(96.6)
6
29
56.03±32.50
, http://www.100md.com
1.76±1.75
0
2(6.9)
4(13.8)
16(55.2)
7(24.1)
27(93.1)
7
16
84.38±35.21
1.75±1.69
0
, http://www.100md.com 1(6.2)
3(18.8)
8(50.0)
4(25.0)
15(93.8)
8
16
84.38±35.21
1.56±1.46
0
0
3(18.8)
10(62.5)
, http://www.100md.com
3(18.8)
16(100.0)
9
16
84.38±35.21
1.75±1.61
0
1(6.2)
2(12.5)
9(56.2)
4(25.0)
15(93.8)
, 百拇医药
10
9
122.22±42.29
2.00±1.58
0
0
3(33.3)
4(44.4)
2(22.2)
9(100.0)
11
9
122.22±42.29
, 百拇医药
1.78±1.48
0
0
4(44.4)
3(33.3)
2(22.2)
9(100.0)
12
8
128.13±41.05
2.50±1.69
0
1(12.5)
, 百拇医药
3(37.5)
4(50.0)
0
7(87.5)
13
4
181.25±37.50
2.25±2.06
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
, http://www.100md.com
4(100.0)
14
4
181.25±37.50
2.50±1.73
0
0
0
1(25.0)
3(75.0)
4(100.0)
15
4
, http://www.100md.com
181.25±37.50
2.00±2.16
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
4(100.0)
16
4
193.75±31.46
1.50±2.38
, http://www.100md.com
0
0
1(25.0)
1(25.0)
2(50.0)
4(100.0)
17
4
200.00±35.36
1.25±2.50
0
0
1(25.0)
, 百拇医药
0
3(75.0)
4(100.0)
18
4
200.00±35.36
0.75±1.50
0
0
1(25.0)
0
3(75.0)
4(100.0)
, http://www.100md.com
19
3
200.00±43.30
1.00±1.73
0
0
1(33.3)
0
2(66.7)
3(100.0)
20
2
187.50±53.03
, 百拇医药
1.50±2.12
0
0
1(50.0)
0
1(50.0)
2(100.0)
21
2
187.50±53.03
1.50±2.12
0
0
, http://www.100md.com
1(50.0)
0
1(50.0)
2(100.0)
缓释吗啡
0
31
8.32±1.08
1
31
105.16±115.26
3.19±1.87
0
, 百拇医药
10(32.3)
10(32.3)
9(29.0)
2(6.5)
21(67.8)
2
31
118.39±128.90
2.26±1.76
0
5(16.1)
7(22.6)
, http://www.100md.com
13(41.9)
6(19.4)
26(83.9)
3
31
130.65±124.60
1.39±1.12
0
0
5(16.1)
20(64.5)
6(19.4)
, 百拇医药 31(100.0)
4
20
134.00±102.82
0.95±0.82
0
0
1(5.0)
12(60.0)
7(35.0)
20(100.0)
5
16
, http://www.100md.com
143.75±142.40
1.00±0.89
0
0
1(6.2)
10(62.5)
5(31.3)
16(100.0)
6
11
172.73±162.79
0.91±0.94
, 百拇医药
0
0
0
6(54.5)
5(45.5)
11(100.0)
7
3
126.67±98.66
2.00±1.00
0
0
0
, 百拇医药
3(100.0)
0
3(100.0)
普通吗啡
0
31
8.32±1.08
1
31
111.94±111.52
2.03±1.66
0
2(6.5)
, 百拇医药
7(22.6)
16(51.6)
6(19.4)
29(93.5)
2
31
118.39±119.42
1.48±1.12
0
0
6(19.4)
18(58.1)
, http://www.100md.com 7(22.6)
31(100.0)
3
31
118.39±119.42
1.42±1.20
0
0
6(19.4)
17(54.8)
8(25.8)
31(100.0)
, 百拇医药 1.2 开放试验 38名受试者使用多瑞吉3 d者38例, 6 d者37例,9 d者22例,12 d者11例, 14 d以上者1例。疼痛强度可达3.0以下。明显缓解率加完全缓解率可达90%,中度以上缓解率为100%，见表2。表2 开放试验多瑞吉每日剂量及镇痛效果分析 用药天数(d)
例数(n)
日剂量(μg/h)
疼痛强度PI(
±s)
疼痛缓解率(PAR)
未缓解
轻度缓解
中度缓解
, 百拇医药
明显缓解
完全缓解
中度以上
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
0
38
8.13±0.96
1
, 百拇医药
38
33.55±24.85
4.03±2.71
5(13.2)
12(31.6)
7(18.4)
8(21.1)
6(15.8)
21(55.3)
2
38
33.55±24.85
, 百拇医药
3.26±2.65
4(10.5)
6(15.8)
11(28.9)
11(28.9)
6(15.8)
28(73.7)
3
38
33.55±24.85
2.74±2.16
1(2.6)
, 百拇医药
3(7.9)
15(39.5)
12(31.6)
7(18.4)
34(89.5)
4
37
43.92±26.62
2.35±2.34
1(2.7)
2(5.4)
10(27.0)
, http://www.100md.com
14(37.8)
10(27.0)
34(91.9)
5
37
47.30±28.74
1.70±1.73
0
1(2.7)
7(18.9)
18(48.6)
11(29.7)
, 百拇医药
36(97.3)
6
37
47.30±28.74
1.65±1.81
0
2(5.4)
4(10.8)
18(48.6)
13(35.1)
35(94.6)
7
, 百拇医药 23
68.48±31.28
1.78±2.07
0
3(13.0)
0
11(47.8)
9(39.1)
20(86.9)
8
22
70.45±30.51
1.14±1.52
, 百拇医药
0
1(4.5)
1(4.5)
10(45.5)
10(45.5)
21(95.5)
9
22
70.45±30.51
1.14±1.52
0
1(4.5)
1(4.5)
, 百拇医药
10(45.5)
10(45.5)
21(95.5)
10
15
71.67±32.55
0.93±1.10
0
0
1(6.7)
8(53.3)
6(40.0)
, 百拇医药 15(100.0)
11
10
82.50±35.45
1.00±1.25
0
0
1(10.0)
5(50.0)
4(40.0)
10(100.0)
12
7
, 百拇医药
96.43±33.63
1.29±1.38
0
0
1(14.3)
4(57.1)
2(28.6)
7(100.0)
13
4
106.25±55.43
1.50±1.29
, http://www.100md.com
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
4(100.0)
14
1
175.00
3.00
0
0
0
, http://www.100md.com
1
0
1
15
1
175.00
3.00
0
0
0
1
0
1
16
, http://www.100md.com
1
200.00
2.00
0
0
0
1
0
1
17
1
200.00
3.00
0
, 百拇医药
0
1
0
0
1
18
1
200.00
3.00
0
0
1
0
0
, 百拇医药
1
2 生活质量评定 多瑞吉开放试验38例受试者生活质量评定项目如食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等用药后均有不同程度改善，详见表3。
表3 38例多瑞吉开放试验生活质量评定 项 目
试验前得分(
±s)
试验结束得分(
±s)
P值
食 欲
5.68±2.91
, 百拇医药
4.97±2.65
0.0199a
睡 眠
5.68±2.42
3.55±1.90
0.0001c
一般活动
7.53±3.04
6.82±3.09
0.0647
精神状态
6.05±2.86
, http://www.100md.com
4.50±2.38
0.0001c
情 绪
6.21±2.70
4.47±2.29
0.0001c
与人交往
5.71±3.00
4.58±2.82
0.0001c
生活兴趣
, http://www.100md.com
6.55±2.88
5.58±2.74
0.0042b
a：P<0.05，b：P<0.01，c：P<0.001，试验前得分与试验结束得分比较3 不良反应
所有观察到的很可能或肯定与药物有关的临床表现有头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘、排尿困难、腹痛、多汗、烦躁、口干等，与缓释吗啡比较略低，但无统计学差异。其中头晕和恶心较多见。另外个别患者用药局部有瘙痒、麻木感或皮疹，去除贴剂后很快消失。用药后期可能因身体耐受，不良反应发生率较初期略低。
试验过程中每天对患者进行一次血压、呼吸、脉搏等生命指征测定，结果无异常改变。全部受试者均进行使用多瑞吉前后血、尿、便常规，肝、肾功能及心电图检查，未发现与本药有关的改变。
, http://www.100md.com
讨 论
由于尚无国人吗啡与芬太尼贴剂换算参考剂量，我们在进行自身对照试验和开放试验时都采用滴定法给药，用药调整期在1～3周不等。经小样本试验，初步摸索出缓释吗啡与多瑞吉转换剂量。 由于患者性别、年龄、体重、体质不同，接受多瑞吉治疗前使用的镇痛药品种不同，使用镇痛药的时间长短不同，身体耐受程度不同，个体之间有很大差异。临床选择初始剂量时宜就低不就高，使其既能达到一定的镇痛效果，又保证患者避免多瑞吉过量。之后，逐渐调整到所需的有效而安全的治疗量。剂量的调整，必须在医生指导下进行。
试验结果显示：多瑞吉的临床使用剂量只要调整合适，可使晚期癌症伴有的重度疼痛得到充分控制，效果确切。本组受试者每次使用剂量最小25 μg，最大200 μg，其中以25～100 μg居多。使用多瑞吉同样应重视个体化给药原则。
多瑞吉不良反应临床表现一般较轻，头晕、胃肠道反应及便秘等比缓释吗啡略低，但因样本较小，无统计学差异，有待今后进一步观察。
参考文献
1 US Department of Health and Human Servies.Management of cancer pain: adults. Rockville: AHCPQ Publication No.94-0593,1994.23
2 徐国柱, 蔡志基. 镇痛药临床评价方法研究. 中国新药杂志,1995,4(4):20
(收稿：1999-05-07), 百拇医药
单位：(北京医科大学中国药物依赖性研究所,北京 100083)
关键词：芬太尼；透皮贴剂；多瑞吉；癌症止痛
中国新药杂志990726 摘要 目的：观察芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)对晚期癌症伴重度疼痛患者的镇痛效果及其不良反应。方法：采用多中心随机自身对照及开放试验设计，对照药选用缓释吗啡片，二种药物均采用滴定法给药原则，至24h无疼痛或基本不痛为止。多瑞吉q72h一贴，缓释吗啡q12h一次。评价指标为疼痛强度、疼痛缓解率、生活质量等。结果：多瑞吉可使患者的疼痛强度降低到3.0以下，中度疼痛缓解率达到100%，生活质量明显改善。与对照组相比，不良反应略低，但无显著性差异。结论：多瑞吉可有效地控制上述疼痛, 不良反应较低, 患者接受程度好。
, 百拇医药 CLINICAL EVALUATION OF ANALGESIC EFFECT OF TRANSDERMAL
FENTANYL ON CANCER PAIN
Xu Guozhu,Duan Lixia,Cai Zhiji,et al.
(National Institute on Drug Dependence,Beijing Medical University,Beijing 100083)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of transdermal fentanyl in treatment of severe cancer pain.METHODS:32 patients were recruited into a randomized,open, two-period,crossover study to compare transdermal fentanyl with a sustained-release oral morphine and another 38 patients were recruited into an open study.The fentanyl patches were replaced every 72 h and sustained-release morphine was administrated every 12 h.RESULTS:Pain relief was good throughout the study with side effects,such as dizziness and nausea,similar to that of sustained-release morphine.
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KEY WORDS Fentanyl;Transdermal system;Durogesic;Analagesic of cancer-related pain
芬太尼透皮贴剂(fentanyl transdermal system,商品名：多瑞吉)为西安杨森制药有限公司引进的新型强效麻醉性镇痛药。芬太尼系阿片受体激动剂, 由于其具有高效、分子量小、脂溶性高等特点，适于缓慢经皮给药。 每一贴多瑞吉可持续使用72 h,是较理想的癌症止痛药物之一。北京医科大学中国药物依赖性研究所(卫生部镇痛药临床药理基地)负责组织对多瑞吉进行临床验证, 旨在考察其临床镇痛效果及不良反应。现报告如下。
资料与方法
1 病例选择
经北京医科大学伦理委员会批准。征得受试者同意并签署知情同意书。选择年龄30～75岁，性别不限，晚期癌症伴有重度疼痛的住院患者。有下列情况之一的不能入选：4 h内用过镇痛药或12 h内口服过缓释镇痛药；放疗患者； 呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧；胆道疾患；心动过缓或心肝肾功能不全；脑功能障碍；血液系统疾病；高烧患者；对阿片类镇痛药过敏者；孕妇或哺乳期妇女。
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本次试验全部受试者100例。其中随机自身对照31例(62例)，男22例，女9例，平均年龄54.87岁；开放试验38例，其中男22例，女16例，平均年龄57.5岁。
临床诊断主要患有肺癌、胃癌、食道癌、贲门癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、乳癌、鼻咽癌、舌癌、肝癌及转移性骨癌等。
2 试验用药
试验药：芬太尼透皮贴剂，每贴为25，50，75，100 μg。对照药：硫酸吗啡缓释片,10，30 mg/片。清洗期用药：盐酸吗啡即释片,5 mg/片。
3 方法
多瑞吉用药原则：从小剂量25 μg开始使用，贴膜间隔3 d更换一次。3 d内如疼痛控制不彻底或出现突发性疼痛, 可加用短效吗啡。当剂量大于100 μg时，可使用一贴以上。
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开放试验给药方法：按照上述方法使用多瑞吉，隔3 d更换一次，更换时注意剂量的调整，达到24 h无疼痛或基本不痛后，再观察3 d。
对照试验给药方法：试验药及对照药经随机编码后，受试者按就诊先后对号入组。每位受试者行自身交叉对照用药。使用试验药多瑞吉时，给药方法及观察周期同开放试验。使用对照药缓释吗啡时，起始剂量10～30 mg/次, q12h。2 d后调整剂量，至24 h无疼痛或基本不痛,再观察3 d。
多瑞吉与缓释吗啡相互交替使用时设3 d清洗期，清洗期服用吗啡即释片。
4 镇痛效果观察指标[1，2]
4.1 疼痛强度(pain intensity, PI) 采用0～10数字疼痛强度分级法记录。0为无痛,10为剧烈疼痛,1～3为轻度疼痛,4～6为中度疼痛, 7～10为重度疼痛。由患者记录，记录时间为首次用药前和用药后每日上午9时。
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4.2 疼痛缓解度(pain relief, PAR) 由医务人员将患者疼痛缓解程度按下列分级标准予以记录。0度为未缓解(疼痛未减轻)；1度为轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度为中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度为明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度为完全缓解(疼痛消失)。记录时间与疼痛强度同步。
5 镇痛效果判定指标[2]
疼痛强度，疼痛缓解率，中度(2度)以上疼痛缓解率。
6 生活质量评定
由受试者对用药前后食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等的变化进行自我评价，以0～10数字表示，0为无干扰，10为严重干扰。
7 不良反应观察与判定
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记录受试者血压、呼吸、心率变化。严密观察临床出现的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等, 记录轻中重程度, 并判定不良反应与受试药的相关性(无关,可能有关, 很可能有关, 肯定有关)。
8 实验室检查
全部受试者一律进行使用多瑞吉前后的血尿常规、肝肾功能、心电图检查。
9 统计方法
应用SAS软件对全部资料进行统计处理，定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。
结 果
1 镇痛效果
1.1 对照试验 见表1。使用多瑞吉用药天数3～21 d不等。平均3 d达标一批，d9达标2/3以上,d12仅剩4例。疼痛强度于用药后明显减轻，各剂量组疼痛缓解率也有显著改变，使用缓释吗啡用药天数3～7 d不等, 经剂量调整，这些受试者疼痛强度均可降到3.0以下；明显缓解率加完全缓解率在70%～90%之间，中度以上缓解率为100%。清洗期使用普通吗啡用药天数一律3 d。疼痛强度可达1.42±1.20；明显缓解率加完全缓解率为80.6%,中度以上缓解率为100%。
, 百拇医药
表1 自身对照试验每日剂量及镇痛效果分析 用药天数(d)
例数(n)
日剂量(μg/h)
疼痛强度PI(x±s)
疼痛缓解率(PAR)
未缓解
轻度缓解
中度缓解
明显缓解
完全缓解
中度以上
n(%)
, 百拇医药
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
多瑞吉
0
31
8.32±1.08
1
31
41.13±29.96
3.52±2.25
, 百拇医药
2(6.5)
8(25.8)
11(35.5)
7(22.6)
3(9.7)
21(67.8)
2
31
41.13±29.96
2.61±2.29
1(3.2)
5(16.1)
, 百拇医药
8(25.8)
12(30.7)
5(16.1)
25(80.6)
3
31
41.13±29.96
2.71±2.31
1(3.2)
6(19.4)
8(25.8)
11(35.5)
, 百拇医药
5(16.1)
24(77.4)
4
29
79.38±13.33
1.93±1.89
0
3(10.3)
4(13.8)
14(48.3)
8(27.6)
26(89.7)
, 百拇医药
5
29
56.03±32.50
1.55±1.68
0
1(3.4)
4(13.8)
15(51.7)
9(31.0)
28(96.6)
6
29
56.03±32.50
, http://www.100md.com
1.76±1.75
0
2(6.9)
4(13.8)
16(55.2)
7(24.1)
27(93.1)
7
16
84.38±35.21
1.75±1.69
0
, http://www.100md.com 1(6.2)
3(18.8)
8(50.0)
4(25.0)
15(93.8)
8
16
84.38±35.21
1.56±1.46
0
0
3(18.8)
10(62.5)
, http://www.100md.com
3(18.8)
16(100.0)
9
16
84.38±35.21
1.75±1.61
0
1(6.2)
2(12.5)
9(56.2)
4(25.0)
15(93.8)
, 百拇医药
10
9
122.22±42.29
2.00±1.58
0
0
3(33.3)
4(44.4)
2(22.2)
9(100.0)
11
9
122.22±42.29
, 百拇医药
1.78±1.48
0
0
4(44.4)
3(33.3)
2(22.2)
9(100.0)
12
8
128.13±41.05
2.50±1.69
0
1(12.5)
, 百拇医药
3(37.5)
4(50.0)
0
7(87.5)
13
4
181.25±37.50
2.25±2.06
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
, http://www.100md.com
4(100.0)
14
4
181.25±37.50
2.50±1.73
0
0
0
1(25.0)
3(75.0)
4(100.0)
15
4
, http://www.100md.com
181.25±37.50
2.00±2.16
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
4(100.0)
16
4
193.75±31.46
1.50±2.38
, http://www.100md.com
0
0
1(25.0)
1(25.0)
2(50.0)
4(100.0)
17
4
200.00±35.36
1.25±2.50
0
0
1(25.0)
, 百拇医药
0
3(75.0)
4(100.0)
18
4
200.00±35.36
0.75±1.50
0
0
1(25.0)
0
3(75.0)
4(100.0)
, http://www.100md.com
19
3
200.00±43.30
1.00±1.73
0
0
1(33.3)
0
2(66.7)
3(100.0)
20
2
187.50±53.03
, 百拇医药
1.50±2.12
0
0
1(50.0)
0
1(50.0)
2(100.0)
21
2
187.50±53.03
1.50±2.12
0
0
, http://www.100md.com
1(50.0)
0
1(50.0)
2(100.0)
缓释吗啡
0
31
8.32±1.08
1
31
105.16±115.26
3.19±1.87
0
, 百拇医药
10(32.3)
10(32.3)
9(29.0)
2(6.5)
21(67.8)
2
31
118.39±128.90
2.26±1.76
0
5(16.1)
7(22.6)
, http://www.100md.com
13(41.9)
6(19.4)
26(83.9)
3
31
130.65±124.60
1.39±1.12
0
0
5(16.1)
20(64.5)
6(19.4)
, 百拇医药 31(100.0)
4
20
134.00±102.82
0.95±0.82
0
0
1(5.0)
12(60.0)
7(35.0)
20(100.0)
5
16
, http://www.100md.com
143.75±142.40
1.00±0.89
0
0
1(6.2)
10(62.5)
5(31.3)
16(100.0)
6
11
172.73±162.79
0.91±0.94
, 百拇医药
0
0
0
6(54.5)
5(45.5)
11(100.0)
7
3
126.67±98.66
2.00±1.00
0
0
0
, 百拇医药
3(100.0)
0
3(100.0)
普通吗啡
0
31
8.32±1.08
1
31
111.94±111.52
2.03±1.66
0
2(6.5)
, 百拇医药
7(22.6)
16(51.6)
6(19.4)
29(93.5)
2
31
118.39±119.42
1.48±1.12
0
0
6(19.4)
18(58.1)
, http://www.100md.com 7(22.6)
31(100.0)
3
31
118.39±119.42
1.42±1.20
0
0
6(19.4)
17(54.8)
8(25.8)
31(100.0)
, 百拇医药 1.2 开放试验 38名受试者使用多瑞吉3 d者38例, 6 d者37例,9 d者22例,12 d者11例, 14 d以上者1例。疼痛强度可达3.0以下。明显缓解率加完全缓解率可达90%,中度以上缓解率为100%，见表2。表2 开放试验多瑞吉每日剂量及镇痛效果分析 用药天数(d)
例数(n)
日剂量(μg/h)
疼痛强度PI(
±s)疼痛缓解率(PAR)
未缓解
轻度缓解
中度缓解
, 百拇医药
明显缓解
完全缓解
中度以上
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
0
38
8.13±0.96
1
, 百拇医药
38
33.55±24.85
4.03±2.71
5(13.2)
12(31.6)
7(18.4)
8(21.1)
6(15.8)
21(55.3)
2
38
33.55±24.85
, 百拇医药
3.26±2.65
4(10.5)
6(15.8)
11(28.9)
11(28.9)
6(15.8)
28(73.7)
3
38
33.55±24.85
2.74±2.16
1(2.6)
, 百拇医药
3(7.9)
15(39.5)
12(31.6)
7(18.4)
34(89.5)
4
37
43.92±26.62
2.35±2.34
1(2.7)
2(5.4)
10(27.0)
, http://www.100md.com
14(37.8)
10(27.0)
34(91.9)
5
37
47.30±28.74
1.70±1.73
0
1(2.7)
7(18.9)
18(48.6)
11(29.7)
, 百拇医药
36(97.3)
6
37
47.30±28.74
1.65±1.81
0
2(5.4)
4(10.8)
18(48.6)
13(35.1)
35(94.6)
7
, 百拇医药 23
68.48±31.28
1.78±2.07
0
3(13.0)
0
11(47.8)
9(39.1)
20(86.9)
8
22
70.45±30.51
1.14±1.52
, 百拇医药
0
1(4.5)
1(4.5)
10(45.5)
10(45.5)
21(95.5)
9
22
70.45±30.51
1.14±1.52
0
1(4.5)
1(4.5)
, 百拇医药
10(45.5)
10(45.5)
21(95.5)
10
15
71.67±32.55
0.93±1.10
0
0
1(6.7)
8(53.3)
6(40.0)
, 百拇医药 15(100.0)
11
10
82.50±35.45
1.00±1.25
0
0
1(10.0)
5(50.0)
4(40.0)
10(100.0)
12
7
, 百拇医药
96.43±33.63
1.29±1.38
0
0
1(14.3)
4(57.1)
2(28.6)
7(100.0)
13
4
106.25±55.43
1.50±1.29
, http://www.100md.com
0
0
1(25.0)
2(50.0)
1(25.0)
4(100.0)
14
1
175.00
3.00
0
0
0
, http://www.100md.com
1
0
1
15
1
175.00
3.00
0
0
0
1
0
1
16
, http://www.100md.com
1
200.00
2.00
0
0
0
1
0
1
17
1
200.00
3.00
0
, 百拇医药
0
1
0
0
1
18
1
200.00
3.00
0
0
1
0
0
, 百拇医药
1
2 生活质量评定 多瑞吉开放试验38例受试者生活质量评定项目如食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等用药后均有不同程度改善，详见表3。
表3 38例多瑞吉开放试验生活质量评定 项 目
试验前得分(
±s)试验结束得分(
±s)P值
食 欲
5.68±2.91
, 百拇医药
4.97±2.65
0.0199a
睡 眠
5.68±2.42
3.55±1.90
0.0001c
一般活动
7.53±3.04
6.82±3.09
0.0647
精神状态
6.05±2.86
, http://www.100md.com
4.50±2.38
0.0001c
情 绪
6.21±2.70
4.47±2.29
0.0001c
与人交往
5.71±3.00
4.58±2.82
0.0001c
生活兴趣
, http://www.100md.com
6.55±2.88
5.58±2.74
0.0042b
a：P<0.05，b：P<0.01，c：P<0.001，试验前得分与试验结束得分比较3 不良反应
所有观察到的很可能或肯定与药物有关的临床表现有头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘、排尿困难、腹痛、多汗、烦躁、口干等，与缓释吗啡比较略低，但无统计学差异。其中头晕和恶心较多见。另外个别患者用药局部有瘙痒、麻木感或皮疹，去除贴剂后很快消失。用药后期可能因身体耐受，不良反应发生率较初期略低。
试验过程中每天对患者进行一次血压、呼吸、脉搏等生命指征测定，结果无异常改变。全部受试者均进行使用多瑞吉前后血、尿、便常规，肝、肾功能及心电图检查，未发现与本药有关的改变。
, http://www.100md.com
讨 论
由于尚无国人吗啡与芬太尼贴剂换算参考剂量，我们在进行自身对照试验和开放试验时都采用滴定法给药，用药调整期在1～3周不等。经小样本试验，初步摸索出缓释吗啡与多瑞吉转换剂量。 由于患者性别、年龄、体重、体质不同，接受多瑞吉治疗前使用的镇痛药品种不同，使用镇痛药的时间长短不同，身体耐受程度不同，个体之间有很大差异。临床选择初始剂量时宜就低不就高，使其既能达到一定的镇痛效果，又保证患者避免多瑞吉过量。之后，逐渐调整到所需的有效而安全的治疗量。剂量的调整，必须在医生指导下进行。
试验结果显示：多瑞吉的临床使用剂量只要调整合适，可使晚期癌症伴有的重度疼痛得到充分控制，效果确切。本组受试者每次使用剂量最小25 μg，最大200 μg，其中以25～100 μg居多。使用多瑞吉同样应重视个体化给药原则。
多瑞吉不良反应临床表现一般较轻，头晕、胃肠道反应及便秘等比缓释吗啡略低，但因样本较小，无统计学差异，有待今后进一步观察。
参考文献
1 US Department of Health and Human Servies.Management of cancer pain: adults. Rockville: AHCPQ Publication No.94-0593,1994.23
2 徐国柱, 蔡志基. 镇痛药临床评价方法研究. 中国新药杂志,1995,4(4):20
(收稿：1999-05-07), 百拇医药