21世纪新药研究与开发的展望
作者：周海钧
单位：周海钧(中国药品生物制品检定所，北京 100050)
关键词：
中国新药杂志000101
1996年统计的世界医药市场销售额为2 840亿美元，而1998年已达3 080亿美元，其中北美占35%，欧洲占27%，日本占17%，拉丁美洲占8%，亚太地区占5%，其他国家和地区占8%。根据世界医药市场预测，2001年世界医药销售额将达到3 690亿美元。1998年美、欧、日占世界份额已达79%，预计2001年占世界市场份额还要增加，医药市场已被美、欧、日垄断。
由于药品是属于高科技领域，因此世界各国对市场的竞争体现在高科技的投入上。据统计19 81年全世界对新药研究与开发(R&D)投入为52亿美元，至1996年已达到450亿美元，1997年仅化学药投入就达到 385亿美元。虽然新药研究开发的投入逐年增加，但每年上市的新的一类新药(NCE)却逐年减少：60年代初期每年上市的NCE约100个，1996年仅40个，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加，1981年R&D费用为52亿美元，上市NCE 50个，平均每个为1.0亿美元，到1996 年R&D费用为450亿美元，上市NCE为40个，平均每个为11.25亿美元，当然R&D的投入亦包括其他各类新药开发所需费用。
, 百拇医药
中国的医药工业自改革开放以来发展较快，自90年代以来每年以20%的速度增长，1998年医药工业产值已达1 600亿人民币。但我国的制药企业从总体上看数量多，水平低，缺乏规模化生产和自主创新能力，另外由于长期在计划经济体制下运行，研究开发费用投入不足，缺乏市场经济和国际规范方面的经验。但必须看到，我国有一批基础较好、学科齐全、设备先进的科研单位和一批水平较高具有献身精神的科学家，在经济建设方面，党和国家已明确提出了“科教兴国”和“可持续发展”的战略决策。制药企业和科研单位正在改制转轨，使科研单位与企业更好地面向生产与市场，这些正确的方针和深化改革措施必将为21世纪中国医药工业的健康发展起着决定性作用。
21世纪新药研究的特点是建立在通过对基因和分子水平的基础研究，进一步认识生命过程和疾病机制。人的一切生命过程和活动及疾病的产生和发展都是有一定物质基础的，因此从结构分子学着手，研究生物大分子的空间结构与功能关系，研究基因在转录前、转录、转录后、翻译和翻译后等整个基因表达过程的调控系统的动态过程，再结合预防、诊断和治疗疾病的需要，将为新药的分子设计与模拟奠定理论基础。
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近年来，研究生物大分子结构的新技术、新方法和新设备正在不断改进和涌现，如DNA重组技术、基因自动合成和测序技术、计算机技术、X线晶体学分析技术、核磁共振技术、酶逐步降解技术以及不同高技术的组合。通过这些新技术，可获得高清晰度的结构图象，使了解生物学过程中蛋白质构象的动态变化以及对生物大分子结构进行贮存、比较和结构-功能预测成为可能。
1 基因工程药物
自1982年全世界第一个基因重组新药“人胰岛素”在美国上市以来，至今已有20多种产品问世，另有300多个产品处于临床试验阶段或等待FDA的新药申请批准。据美国制药协会统计，每年投入资金达数十亿美元，还制定了相应优惠政策以刺激其发展，呈现强劲的发展势头。日本也投入了大量资金，并已开发出了一系列重要产品，使日本国内市场迅速扩大，预计到 2001年日本生物技术产品市场将增至3兆日元。全世界每年以平均24%的速度增长，据统计19 97年基因工程药品在全世界市场销售额已达71.3亿美元，到2000年全世界的年销售额将突破 600亿美元。
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这些产品包括干扰素α，β，γ及其不同亚型；白细胞介素1，2，3，4，6，10，11，12，1 3，15，16等；集落刺激因子G-CSF，M-CSP和GM-CSF；红细胞生成素EPO；生长因子类包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等；凝血因子Ⅷ，tPA，生长激素，肿瘤坏死因子等。
我国基因工程药物发展较晚，但一开始就受到国家的重视，将现代生物技术列为“863计划”，现正式批准生产的已有10多种，包括干扰素α1，α1b，α2a，α 2b，γ，EPO，GM-CSF，G-CSF及乙肝疫苗、成纤维细胞生长因子、链激酶、白介素Ⅱ等。我国的基因工程药物大部分停留在仿制水平上，重复过多、水平不高、浪费太大。近年来已有少量我国自己的知识产权品种初露头角，如肝细胞生长因子、App蛋白等。另外通过技术合作，国外著名制药企业正在将新品种、新生产线引入国内。我国应重点创建能具有国际专利保护的全新基因，为生物技术发展奠定基础。下游工程技术是我国生物工程制药的薄弱环节，应加强研究，提高生产率、降低成本，使同品种在国际上具有竞争力。另外，还应开发现有生物产品的新剂型或新变异体，这种途径既能缩短新药研究开发费用，较快进入生产阶段，又能申请专利保护。
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先进国家已开始对现有的重组药物进行分子改造，将天然蛋白质的活性中心人工合成，使其在体内外的稳定性、耐热性优于天然型蛋白质。另外重组细胞因子融合蛋白亦是研究的热点，它是应用基因工程技术，将细胞因子蛋白质分子组成一种融合蛋白分子，这种新型的融合蛋白分子可发挥超越其单因子生物学活性等特点。它的研究范畴包括细胞因子间融合蛋白，具有双功能的融合蛋白分子，可发挥其双因子抗癌和增强免疫的综合效应，如IFN-γ/IL -2；还包括细胞因子/抗原、抗体融合蛋白，如Id/GM-CSF，此融合蛋白中的细胞因子部分可极大地提高Id部分的抗原性；细胞因子/毒素、抑制因子融合蛋白，如白喉毒素/IL -2等。我国亦应加强这方面的研究工作。
2 植物基因工程药物
以植物细胞作为基因表达系统的基因工程就是植物基因工程。将植物的某些有用的目的基因导入农作物，与传统育种技术结合，得到能具有抗病、抗虫害、抗旱并提高光合作用及固氮效率等性能的优良品种是植物基因工程在农业中的应用。近年来英国剑桥的农业遗传公司(AGC)利用植物基因工程，已成功地在植物中生产动物疫苗，它将口蹄疫病毒植入侵染豇豆的豇豆花叶病毒(CPMV)或爱滋病毒的部分表面蛋白基因，随着这些杂合病毒粒子在豇豆植株中生长的同时，外源蛋白即在GPMV病毒粒子表面表达，利用这种方法可生产动物和人的疫苗。由于表达量高，故生产成本较低。
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我国植物基因工程在农业上的应用已取得很大成绩，21世纪我国亦应开展利用植物基因工程开发新药。特别中草药是我国的国宝，目前我们所认识到的中药有效成分如生物碱、皂苷、糖苷、黄酮等大部分是中药的次生代谢产物，加强对次生代谢产物途径及其调节机制的研究，可在人工培养过程中有目的地加入已知的有效代谢中间产物、促进剂或抑制剂，增加有效成分的产量。还可通过关键酶对代谢途径进行遗传操作，控制并加强需要的代谢途径或终止不需要的代谢途径，以达到获得较多有效成分、去除或减少不需要的有毒成分的目的。
研究道地药材基因组特征，可建立优良品种标准基因图谱，解决道地药材真伪鉴别问题。还可通过对道地药材特有的有效成分研究，为新药开发提供先导化合物。对功能基因组序列结构和调节机制的研究，还能提高有效成分的产量和去除有害成分，用于转基因中药材的构建和解决濒危药材的供应问题。
3 动物基因工程药物
随着基因重组技术、免疫学等基础研究的进展，人们研究利用动物活体作为基因表达系统以生产所需蛋白质已提上议事日程。将需要的活性蛋白质基因导入家畜或家禽的受精卵，受精卵成长的基因动物在器官中带有导入的目的基因，它可分泌导入目的基因相应的蛋白质，称为生物反应器。如苏格兰Wright等人利用羊的β乳球蛋白调控α-抗胰蛋白酶基因在羊的乳腺中进行表达，其产率达到每升奶35g的α-抗胰蛋白酶，而临床上治疗肺癌或肺气肿使用的剂量只在毫克水平。我国上海医学遗传研究所与复旦大学遗传学研究所合作在“转基因羊研究”上已获得重大突破，一头已含有人凝血因子Ⅸ的转基因乳羊已在上海诞生，这标志着我国转基因羊技术已处于国际领先水平。
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从抗病、优质、高产的动物中取得目的基因克隆，再将克隆的基因导入动物种系细胞，在染色体正确整合后，获得具有目的基因特征的动物，称转基因动物。日本实验动物研究所Namu ra将人脊灰病毒受体的基因转入小鼠，成功地繁育出TgPVR21转基因小鼠，这种动物对脊灰病毒特别敏感，可代替灵长类猴做脊灰疫苗的神经毒力试验。转基因动物的开发将进一步提高实验药理学和毒理学的专一性和灵敏度，从而使被通过进行临床试验新药更可靠地进入临床。
4 基因治疗
基因治疗是将有治病价值的外源基因导入人体用于防治疾病的一种方法，它是一项多学科和高难度的生物高技术，它集中了基因分离、基因导入人体、基因在人体内的高效表达及其调控等各项技术，既要求有效，又需要确保安全。国外已有100多种临床方案正在研究，治疗的疾病已涉及到各种恶性肿瘤、心血管病、代谢病、遗传病和爱滋病等。国内已批准一项治疗血友病的临床方案，重组白细胞介素2腺病毒载体正在中试开发。基因治疗的难点之一是载体系统缺少对组织细胞的特异性。国内学者顾建人等建立了一种新的以细胞表面受体为靶向的基因导入系统，它是一个辨认某种细胞表面受体的寡肽(LOP)、多聚阳离子多肽(PCP )及内吞小泡寡肽(EOP)组成的复合多肽系统，用于与外源基因质粒DNA形成复合物，构成以肿瘤细胞表面受体为靶向的基因导入系统。
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5 人类基因组计划与基因组药物
随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数为30亿个碱基对，约10万个基因，要了解它必须依靠信息技术帮助，电脑自动化参与，大量仪器试剂的革新。美、日、法、英组成了Human Genome Organization(HUGO )，协调全球人类基因组计划，我国参与了这项计划的一小部分任务。到目前为止，基因组计划已取得巨大进展，人们已破译了人类大部分的基因，预计3年后，将破译人类全部基因。第22对染色体上约有6 000万个碱基对，它是人类23对染色体中最小、最丰富、最活跃的染色体，它与基因变异和免疫反应、精神分裂、心脏病、弱智、白血病以及多种癌症有关，现除9处小缺口外，已完成全部序列测定。人们还认识到，在DNA分子中的碱基序列中有 97%是不含基因的无意义片段，能识别的约5 000个基因具有药物开发前景。
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基因组药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析，高通量基因表达，高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物，因此，只有人体内较高表达的蛋白质才可能被发现。而基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列→蛋白质→功能→药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原材料，因此前景广阔。
我国已克隆出1 000个以上的cDNA全序列，发现了一批与疾病相关基因，在新世纪到来之际，马大龙教授认为：“应对我国自主发现的新基因进行系统性的功能和开发研究，使它进入生物技术及知识和技术创新领域。还应以功能基因研究为重点，以基因组药物开发为目标，从自主开发及公共数据中寻找新药，开发出具有自主知识产权的基因组药物”。
我国的中医药理论亦强调疾病发生和发展的整体观念和辨证施治，它与人类基因组学研究的方法学有许多相似之处。现代研究认为一种疾病的发生可能是由于多个基因的改变所致，而同一个基因的不同表达状态，又可能造成多种疾病。因此现代发病学已由单个基因的研究转向相关易感性基因的多基因的调控紊乱的研究。基因芯片技术的应用，为这种繁杂的研究提供了可能，它可从结构研究向功能研究方式转变，对基因之间的相互联系及相互作用提供物质依据。
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中药的作用可能是在调控、修饰疾病的相关基因表达及表达产物上发挥着重要作用，因此，我们可以从临床行之有效的方剂着手，以基因表达为指标，以基因调控改变和功能修饰为主要研究方向，进行中药复方多组分、多环节、多起点调整作用的研究，从理论和物质基础上阐明中医药的科学精髓。
6 讨论
新药研究是属于高科技领域，它是一个国家基础研究和各前沿学科研究进展的具体体现。它涉及分子生物学、细胞生物学、生物工程学、组合化学、计算机科学等多学科，又是超微量分离分析技术、细胞培养技术、基因重组技术、标准化技术等多种技术的联合应用，因此新药研究不是哪一个单位、哪几个个人能独立完成的，它既需要发挥个体的创造性，又要有组织地发挥群体的协同作用。
新药研究又是一项系统工程，它受到来自经济、社会、管理和技术等方面的制约和影响。它在国民经济中占有重要地位，又遵循基础科学发明开发注册患者商业化利润投资基础研究这一个不以人们意志为转移的客观规律，因此要使我国新药研究开发走入良性循环，政府各有关部门要相互协调，从宏观上做好调控，各有关单位要在具体内容上加以落实，使我国新药自主研究开发体系能逐步形成和完善。
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在目前我国新药研究开发能力还相对薄弱的情况下，政府与企业应增加投入，集中支持创新药及新制剂的研究，政府和协会要重视开发信息资源，指导企业，避免在新药开发和建厂上的盲目重复，国营大中型企业正在改组，研究机构正在转换机制，希望能出现一批有创新能力的、符合制药工业发展规律的有国际竞争力的新型制药企业集团。
参考文献：
[1]蔡年生. 我国新药研究开发的进展与分析.中国新药杂志，1999，(8)∶73
[2]秦伯益主编. 新药评价概论.第2版.北京：人民卫生出版社，1998.375
[3]胡之壁,刘涤.生物技术在中药现代化中的地位和作用.中药现代化,1999 ,1(1)∶23
[4]贺淹才.简明基因工程原理.北京：科学出版社,1998. 15～24
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[5]科技部，国家中医药管理局课题组.中药现代发展战略.中药现代化,199 9,1(1)∶7
[6]周海钧，王子厚. 近十年来新药研究开发成果及其前景. 中国药学杂志，1995，30(5)∶259
[7]周海钧，张瑞稳主编. 当代新药研究与开发指南. 北京：中国医药科技出版社，1997.1
[8]国家经贸委医药司.医药行业近期技术发展重点.医药高新技术产业导报，1999-9-3
[9]国家中医药管理局科技司.中医药与基因组学研讨会纪要.中药现代化,1 999,1(1)∶67
[10]马大龙.生物技术药物开发新热点--基因组药物.中国高科技产业导报，1999-11-11
[11]Sangar D，Pipkin PA,Wood DJ,et al. Examination of poliovirus vaccine preparations for SV40 sequences.Biologicals, 1999,(27)∶1
[12]Zhou H. Regulation of biologicals in China. In: Brown F, Gri ffith E, HoraudF, eds. Developments in Biological Standardization 100. WHO Headq uarters: Geneva.1999.155～158
收稿日期：1999-11-29, 百拇医药
单位：周海钧(中国药品生物制品检定所，北京 100050)
关键词：
中国新药杂志000101
1996年统计的世界医药市场销售额为2 840亿美元，而1998年已达3 080亿美元，其中北美占35%，欧洲占27%，日本占17%，拉丁美洲占8%，亚太地区占5%，其他国家和地区占8%。根据世界医药市场预测，2001年世界医药销售额将达到3 690亿美元。1998年美、欧、日占世界份额已达79%，预计2001年占世界市场份额还要增加，医药市场已被美、欧、日垄断。
由于药品是属于高科技领域，因此世界各国对市场的竞争体现在高科技的投入上。据统计19 81年全世界对新药研究与开发(R&D)投入为52亿美元，至1996年已达到450亿美元，1997年仅化学药投入就达到 385亿美元。虽然新药研究开发的投入逐年增加，但每年上市的新的一类新药(NCE)却逐年减少：60年代初期每年上市的NCE约100个，1996年仅40个，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加，1981年R&D费用为52亿美元，上市NCE 50个，平均每个为1.0亿美元，到1996 年R&D费用为450亿美元，上市NCE为40个，平均每个为11.25亿美元，当然R&D的投入亦包括其他各类新药开发所需费用。
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中国的医药工业自改革开放以来发展较快，自90年代以来每年以20%的速度增长，1998年医药工业产值已达1 600亿人民币。但我国的制药企业从总体上看数量多，水平低，缺乏规模化生产和自主创新能力，另外由于长期在计划经济体制下运行，研究开发费用投入不足，缺乏市场经济和国际规范方面的经验。但必须看到，我国有一批基础较好、学科齐全、设备先进的科研单位和一批水平较高具有献身精神的科学家，在经济建设方面，党和国家已明确提出了“科教兴国”和“可持续发展”的战略决策。制药企业和科研单位正在改制转轨，使科研单位与企业更好地面向生产与市场，这些正确的方针和深化改革措施必将为21世纪中国医药工业的健康发展起着决定性作用。
21世纪新药研究的特点是建立在通过对基因和分子水平的基础研究，进一步认识生命过程和疾病机制。人的一切生命过程和活动及疾病的产生和发展都是有一定物质基础的，因此从结构分子学着手，研究生物大分子的空间结构与功能关系，研究基因在转录前、转录、转录后、翻译和翻译后等整个基因表达过程的调控系统的动态过程，再结合预防、诊断和治疗疾病的需要，将为新药的分子设计与模拟奠定理论基础。
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近年来，研究生物大分子结构的新技术、新方法和新设备正在不断改进和涌现，如DNA重组技术、基因自动合成和测序技术、计算机技术、X线晶体学分析技术、核磁共振技术、酶逐步降解技术以及不同高技术的组合。通过这些新技术，可获得高清晰度的结构图象，使了解生物学过程中蛋白质构象的动态变化以及对生物大分子结构进行贮存、比较和结构-功能预测成为可能。
1 基因工程药物
自1982年全世界第一个基因重组新药“人胰岛素”在美国上市以来，至今已有20多种产品问世，另有300多个产品处于临床试验阶段或等待FDA的新药申请批准。据美国制药协会统计，每年投入资金达数十亿美元，还制定了相应优惠政策以刺激其发展，呈现强劲的发展势头。日本也投入了大量资金，并已开发出了一系列重要产品，使日本国内市场迅速扩大，预计到 2001年日本生物技术产品市场将增至3兆日元。全世界每年以平均24%的速度增长，据统计19 97年基因工程药品在全世界市场销售额已达71.3亿美元，到2000年全世界的年销售额将突破 600亿美元。
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这些产品包括干扰素α，β，γ及其不同亚型；白细胞介素1，2，3，4，6，10，11，12，1 3，15，16等；集落刺激因子G-CSF，M-CSP和GM-CSF；红细胞生成素EPO；生长因子类包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等；凝血因子Ⅷ，tPA，生长激素，肿瘤坏死因子等。
我国基因工程药物发展较晚，但一开始就受到国家的重视，将现代生物技术列为“863计划”，现正式批准生产的已有10多种，包括干扰素α1，α1b，α2a，α 2b，γ，EPO，GM-CSF，G-CSF及乙肝疫苗、成纤维细胞生长因子、链激酶、白介素Ⅱ等。我国的基因工程药物大部分停留在仿制水平上，重复过多、水平不高、浪费太大。近年来已有少量我国自己的知识产权品种初露头角，如肝细胞生长因子、App蛋白等。另外通过技术合作，国外著名制药企业正在将新品种、新生产线引入国内。我国应重点创建能具有国际专利保护的全新基因，为生物技术发展奠定基础。下游工程技术是我国生物工程制药的薄弱环节，应加强研究，提高生产率、降低成本，使同品种在国际上具有竞争力。另外，还应开发现有生物产品的新剂型或新变异体，这种途径既能缩短新药研究开发费用，较快进入生产阶段，又能申请专利保护。
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先进国家已开始对现有的重组药物进行分子改造，将天然蛋白质的活性中心人工合成，使其在体内外的稳定性、耐热性优于天然型蛋白质。另外重组细胞因子融合蛋白亦是研究的热点，它是应用基因工程技术，将细胞因子蛋白质分子组成一种融合蛋白分子，这种新型的融合蛋白分子可发挥超越其单因子生物学活性等特点。它的研究范畴包括细胞因子间融合蛋白，具有双功能的融合蛋白分子，可发挥其双因子抗癌和增强免疫的综合效应，如IFN-γ/IL -2；还包括细胞因子/抗原、抗体融合蛋白，如Id/GM-CSF，此融合蛋白中的细胞因子部分可极大地提高Id部分的抗原性；细胞因子/毒素、抑制因子融合蛋白，如白喉毒素/IL -2等。我国亦应加强这方面的研究工作。
2 植物基因工程药物
以植物细胞作为基因表达系统的基因工程就是植物基因工程。将植物的某些有用的目的基因导入农作物，与传统育种技术结合，得到能具有抗病、抗虫害、抗旱并提高光合作用及固氮效率等性能的优良品种是植物基因工程在农业中的应用。近年来英国剑桥的农业遗传公司(AGC)利用植物基因工程，已成功地在植物中生产动物疫苗，它将口蹄疫病毒植入侵染豇豆的豇豆花叶病毒(CPMV)或爱滋病毒的部分表面蛋白基因，随着这些杂合病毒粒子在豇豆植株中生长的同时，外源蛋白即在GPMV病毒粒子表面表达，利用这种方法可生产动物和人的疫苗。由于表达量高，故生产成本较低。
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我国植物基因工程在农业上的应用已取得很大成绩，21世纪我国亦应开展利用植物基因工程开发新药。特别中草药是我国的国宝，目前我们所认识到的中药有效成分如生物碱、皂苷、糖苷、黄酮等大部分是中药的次生代谢产物，加强对次生代谢产物途径及其调节机制的研究，可在人工培养过程中有目的地加入已知的有效代谢中间产物、促进剂或抑制剂，增加有效成分的产量。还可通过关键酶对代谢途径进行遗传操作，控制并加强需要的代谢途径或终止不需要的代谢途径，以达到获得较多有效成分、去除或减少不需要的有毒成分的目的。
研究道地药材基因组特征，可建立优良品种标准基因图谱，解决道地药材真伪鉴别问题。还可通过对道地药材特有的有效成分研究，为新药开发提供先导化合物。对功能基因组序列结构和调节机制的研究，还能提高有效成分的产量和去除有害成分，用于转基因中药材的构建和解决濒危药材的供应问题。
3 动物基因工程药物
随着基因重组技术、免疫学等基础研究的进展，人们研究利用动物活体作为基因表达系统以生产所需蛋白质已提上议事日程。将需要的活性蛋白质基因导入家畜或家禽的受精卵，受精卵成长的基因动物在器官中带有导入的目的基因，它可分泌导入目的基因相应的蛋白质，称为生物反应器。如苏格兰Wright等人利用羊的β乳球蛋白调控α-抗胰蛋白酶基因在羊的乳腺中进行表达，其产率达到每升奶35g的α-抗胰蛋白酶，而临床上治疗肺癌或肺气肿使用的剂量只在毫克水平。我国上海医学遗传研究所与复旦大学遗传学研究所合作在“转基因羊研究”上已获得重大突破，一头已含有人凝血因子Ⅸ的转基因乳羊已在上海诞生，这标志着我国转基因羊技术已处于国际领先水平。
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从抗病、优质、高产的动物中取得目的基因克隆，再将克隆的基因导入动物种系细胞，在染色体正确整合后，获得具有目的基因特征的动物，称转基因动物。日本实验动物研究所Namu ra将人脊灰病毒受体的基因转入小鼠，成功地繁育出TgPVR21转基因小鼠，这种动物对脊灰病毒特别敏感，可代替灵长类猴做脊灰疫苗的神经毒力试验。转基因动物的开发将进一步提高实验药理学和毒理学的专一性和灵敏度，从而使被通过进行临床试验新药更可靠地进入临床。
4 基因治疗
基因治疗是将有治病价值的外源基因导入人体用于防治疾病的一种方法，它是一项多学科和高难度的生物高技术，它集中了基因分离、基因导入人体、基因在人体内的高效表达及其调控等各项技术，既要求有效，又需要确保安全。国外已有100多种临床方案正在研究，治疗的疾病已涉及到各种恶性肿瘤、心血管病、代谢病、遗传病和爱滋病等。国内已批准一项治疗血友病的临床方案，重组白细胞介素2腺病毒载体正在中试开发。基因治疗的难点之一是载体系统缺少对组织细胞的特异性。国内学者顾建人等建立了一种新的以细胞表面受体为靶向的基因导入系统，它是一个辨认某种细胞表面受体的寡肽(LOP)、多聚阳离子多肽(PCP )及内吞小泡寡肽(EOP)组成的复合多肽系统，用于与外源基因质粒DNA形成复合物，构成以肿瘤细胞表面受体为靶向的基因导入系统。
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5 人类基因组计划与基因组药物
随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数为30亿个碱基对，约10万个基因，要了解它必须依靠信息技术帮助，电脑自动化参与，大量仪器试剂的革新。美、日、法、英组成了Human Genome Organization(HUGO )，协调全球人类基因组计划，我国参与了这项计划的一小部分任务。到目前为止，基因组计划已取得巨大进展，人们已破译了人类大部分的基因，预计3年后，将破译人类全部基因。第22对染色体上约有6 000万个碱基对，它是人类23对染色体中最小、最丰富、最活跃的染色体，它与基因变异和免疫反应、精神分裂、心脏病、弱智、白血病以及多种癌症有关，现除9处小缺口外，已完成全部序列测定。人们还认识到，在DNA分子中的碱基序列中有 97%是不含基因的无意义片段，能识别的约5 000个基因具有药物开发前景。
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基因组药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析，高通量基因表达，高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物，因此，只有人体内较高表达的蛋白质才可能被发现。而基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列→蛋白质→功能→药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原材料，因此前景广阔。
我国已克隆出1 000个以上的cDNA全序列，发现了一批与疾病相关基因，在新世纪到来之际，马大龙教授认为：“应对我国自主发现的新基因进行系统性的功能和开发研究，使它进入生物技术及知识和技术创新领域。还应以功能基因研究为重点，以基因组药物开发为目标，从自主开发及公共数据中寻找新药，开发出具有自主知识产权的基因组药物”。
我国的中医药理论亦强调疾病发生和发展的整体观念和辨证施治，它与人类基因组学研究的方法学有许多相似之处。现代研究认为一种疾病的发生可能是由于多个基因的改变所致，而同一个基因的不同表达状态，又可能造成多种疾病。因此现代发病学已由单个基因的研究转向相关易感性基因的多基因的调控紊乱的研究。基因芯片技术的应用，为这种繁杂的研究提供了可能，它可从结构研究向功能研究方式转变，对基因之间的相互联系及相互作用提供物质依据。
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中药的作用可能是在调控、修饰疾病的相关基因表达及表达产物上发挥着重要作用，因此，我们可以从临床行之有效的方剂着手，以基因表达为指标，以基因调控改变和功能修饰为主要研究方向，进行中药复方多组分、多环节、多起点调整作用的研究，从理论和物质基础上阐明中医药的科学精髓。
6 讨论
新药研究是属于高科技领域，它是一个国家基础研究和各前沿学科研究进展的具体体现。它涉及分子生物学、细胞生物学、生物工程学、组合化学、计算机科学等多学科，又是超微量分离分析技术、细胞培养技术、基因重组技术、标准化技术等多种技术的联合应用，因此新药研究不是哪一个单位、哪几个个人能独立完成的，它既需要发挥个体的创造性，又要有组织地发挥群体的协同作用。
新药研究又是一项系统工程，它受到来自经济、社会、管理和技术等方面的制约和影响。它在国民经济中占有重要地位，又遵循基础科学发明开发注册患者商业化利润投资基础研究这一个不以人们意志为转移的客观规律，因此要使我国新药研究开发走入良性循环，政府各有关部门要相互协调，从宏观上做好调控，各有关单位要在具体内容上加以落实，使我国新药自主研究开发体系能逐步形成和完善。
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在目前我国新药研究开发能力还相对薄弱的情况下，政府与企业应增加投入，集中支持创新药及新制剂的研究，政府和协会要重视开发信息资源，指导企业，避免在新药开发和建厂上的盲目重复，国营大中型企业正在改组，研究机构正在转换机制，希望能出现一批有创新能力的、符合制药工业发展规律的有国际竞争力的新型制药企业集团。
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收稿日期：1999-11-29, 百拇医药