氯氮平药代动力学特点与实施个体化给药方案的评估
作者：林瑞明 吉中孚 张艳萍 朱凤艳 孙士友 李志恒 张召启 王燕华
单位：北京回龙观医院，北京 100096
关键词：氯氮平；药代动力学；精神分裂症
中国新药杂志000313 摘要 目的：探讨氯氮平药代动力学特点与应用药代动力学参数计算给药方法的可行性。方法：30例观察组患者空腹12h后，一次口服氯氮平75mg。给药后于0.5，2，5，8，12，24，36h取血测定血药浓度，求得氯氮平的药代动力学参数，并依据药代动力学参数计算给药；对照组30例按照临床经验法给药。治疗后1月再进行血药浓度测定，并于治疗前、治疗后1，2，3个月进行BPRS，SANS，TESS测定。结果：精神分裂症患者吸收相半衰期为0.68h，清除相半衰期为13.09h，清除率为0.057L/h。相同剂量的不同个体峰浓度差异较大，最低浓度和最高浓度相差近7倍。观察组BPRS治疗后总分明显降低(P<0.05)，对照组治疗前后差异不明显。二组SANS治疗前后差异均不明显。观察组TESS总分治疗后明显低于对照组(P<0.01)。结论：应用药代动力学参数给药有助于合理用药，提高疗效，减少不良反应。
, 百拇医药
THE PHARMACOKINETIC CHARACTERS OF CLOZAPINE AND
EVALUATION ON REALIZATION OF ITS INDIVIDUAL REGIMEN
Lin Ruiming Ji Zhongfu Zhang Yanping
(Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study the pharmacokinetic characters of clozapine and the feasibility of regimen obtained from calculation of pharmacokinetic parameters. METHODS:In the active group, 30 patients who have been fasted for 12h were treated with a single dose of 75mg clozapine, their plasma drug level were measured at 0.5,2,5,8,12, and 32 h respectively and then they were treated with a regimen calculated from the pharmacokinetic parameters. In the control group, patients were treated with clozapine by routine approach and their plasma drug level were measured after 1 month treatment and the scales of BPRS, SANS, and TESS were evaluated before treatment and 1, 2, and 3 months after treatment .RESULTS:The t1/2 of absorbtive phase, t1/2 of clearance phase and clearance rate were 0.68,13.09,and 0.057 L/h respectively . Significant difference in drug peak-level has been revealed among patients receiving the same dose of drug and the difference may be as high as 7 folds. The post-treatment total BPRS scores in active group were significantly reduced (P<0.05) but no obvious reduction in control group. No significant difference in pre- and post-treatment SANS existed in both active and control groups. In active group, the post-treatment total TESS scores were significantly lower than that of pre-treatment.CONCLUSION:With the help of pharmacokinetic parameters the efficacy, the incidence of side-effects and the rational use of antipsychotic agent may be greatly improved.
, 百拇医药
KEY WORDS Clozapine;Pharmacokinetics;Schizophrenia
本试验旨在探讨氯氮平治疗难治性精神分裂症的药代动力学特点与运用药代动力学参数计算给药剂量的实用价值，并对计算给药与经验给药进行比较。
对象与方法
1 对象
选自住院患者60例，随机分为观察组和对照组各30例。每组男女各15例。两组平均年龄分别为(44.77±9.92)岁和(46.64±9.43)岁。平均病期为(22.58±8.52)年和(23±7.64)年，二组间平均年龄及病期无显著性差异(P>0.05)。符合CCMD-2-R精神分裂症的诊断标准。病期5年以上，发病后至少接受2种不同化学结构的抗精神病药3个疗程治疗而未达到显效水平，其剂量大于氯丙嗪500mg/d，疗程超过6周。过去6周内未使用长效抗精神病药。入组前BPRS(18项1～7级)≥35分。无严重的心、肝、肾、造血系统及脑器质性病变。白细胞总数不得小于5×109/L者。
, 百拇医药
2 研究方法
2.1 研究量表 采用简明精神病评定量表(BPRS)、阴性症状量表(SANS)、精神药物不良反应评定量表(TESS)。
2.2 一致性训练 评分者均为有5年以上工作经验的主治医师。评分前接受一致性培训，BPRS，SANS，TESS总分一致性测定相关系数(ICC)值分别为0.85，0.90，0.74。
2.3 观察项目 入组患者至少1周清洗期，治疗前检查血、尿常规，生化系列(肝功能、肾功能、血糖等)及心电图、脑电图。
2.4 实验剂量及取血方法 服氯氮平前及观察过程中禁服地西泮、硝地西泮、氯硝西泮等。24h内低脂饮食，空腹12h后，于次晨8时给氯氮平75mg口服。嘱患者卧床，于服药后0.5，2，5，8，12，24，36h取静脉血3～4ml。
, 百拇医药
2.5 量表评定与血药浓度检测时间 治疗前与治疗后4，8，12周末进行BPRS，SANS和TESS评定。治疗后4周末空腹取血检测血药浓度。
2.6 给药方法 据文献[1]报道，氯氮平有效血药浓度范围200～600ng/ml，血药浓度>600ng/ml,不良反应增加，疗效并不增加。因此可以认为Cmax=600ng/ml,Cmin=200ng/ml,平均稳态血药浓度Css=400ng/ml，为达到此适宜血药浓度，观察组按照有关公式[2]:
D=Css×Cl×τ/F
Cl为消除率，F为吸收分数，τ为给药间隔。
τmax=In(Cmax/Cmin)/Ke+Tpeak
, 百拇医药
=1.44×0.5×In(Cmax/Cmin)+Tpeak
τmax为最大给药间隔，Tpeak为峰时间。依给药个体化原则，按预测有效剂量及最大给药间隔口服用药，最低200mg/d,最高则结合患者实际情况限定600mg/d，bid或tid，给药间隔6～12h。对照组按临床经验法给药，治疗剂量在150～600mg/d之间，bid。
3 血药浓度测定
3.1 仪器 岛津LC—10A高效液相色谱仪，紫外检测器，C—R7A数据处理机(日本岛津公司)。
3.2 方法 采用殷金龙等[3]建立的高效液相色谱法测定血药浓度。取血注入含肝素离心管，离心2 000～3 000r/min，吸取血浆注入带盖塑料离心管，置-25℃冰箱待测，以地西泮作内标。流动相甲醇∶水=78∶22,含0.5%三乙胺，pH=8.0,检测波长254nm，柱温30℃，柱压=83kg/cm2，流速1ml/min。
, 百拇医药
3.3 方法考核 线性范围40～2 600ng/ml，相应回归方程Y=2.512X-0.013,最低检测浓度20ng/ml。其50,200,300ng/ml氯氮平标准液回收率分别为90.7%，101.2%，98.6%，RSD为5.8%～7.2%。
4 统计学处理
药动学数据处理经3P87药动学软件包处理。应用SPSS7.5统计软件进行t检验。
结 果
完成治疗54例，观察组脱落4例，对照组脱落2例。
1 药代动力学特征
氯氮平药代动力学参数见表1。
表1 氯氮平药代动力学参数
, 百拇医药
(
±s) 组别
例数
A
Ke
Ka
tl/2Ka
tl/2Ke
Tpeak
Cmax
AUC
Cl/F(s)
, 百拇医药
V/F(c)
(ng/ml)
(h-1)
(h-1)
(h)
(h)
(h)
(ng/ml)
(ng*h/ml)
(L/h)
(L)
男
, 百拇医药
15
98.37±52.19
0.065±0.038
1.72±1.50
0.84±1.08
13.67±2.33
3.29±2.33
72.31±39.19
1 604.13±909.45
0.061±0.038
1.041±0.06
, http://www.100md.com 女
15
111.6±36.59
0.066±0.028
4.24±4.48b
0.53±0.79
12.51±1.93
2.16±1.93
88.13±30.69
1 697.56±740.71
0.052±0.016b
, 百拇医药
0.86±0.03a
合 计
30
105±44.8
0.065±0.032
2.98±3.52
0.68±0.94
13.09±6.16
2.72±2.17
80.22±35.51
1 650.85±816.34
, http://www.100md.com 0.057±0.029
0.95±0.46
男女药动学参数比较a:P<0.05；b:P<0.01 口服氯氮平后吸收速率有较大个体差异，假定快速吸收型达峰时间<1.5h，慢速吸收型达峰时间>2h。8例患者在1.5h内达峰浓度，男性6例，女性2例。17例患者超过2h达峰浓度，其中女性11例，男性6例。男性偏于快速吸收型，女性偏于慢速吸收型。
分析清除率Ke值的个体差异，氯氮平存在快速代谢和慢速代谢的可能。假定快速代谢型清除率>0.057L/h，Ke值>0.065L/h。反之为慢速代谢型。清除率<0.057L/h有18例，女10例，男8例。Ke值<0.065L/h有19例，男11例，女8例，男性偏于快速代谢，女性偏于慢速代谢。
2 用药剂量和血药浓度
观察组服药剂量最低200mg/d，最高600mg/d,平均(421.15±122.21)mg/d。对照组最低150mg/d，最高600mg/d，平均(443.75±128.13)mg/d。二组间差异无显著性(P>0.05)。观察组服药后1月测血药浓度，最低308ng/ml，最高923ng/ml，相差约3倍，平均(587.15±202.39)ng/ml。对照组最低57ng/ml，最高1 175ng/ml,相差约20倍，平均(555.04±299.04)ng/ml。二组间差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
3 临床疗效与不良反应
见表2，3。
表2 治疗前、后临床疗效比较 (±s，n=8) 组别
n
治疗前
治疗后
1月
2月
3月
BPRS观察组
26
, 百拇医药
41.6±4.7
28.0±6.0 a
26.1±5.7 a
23.3±5.7 a
BPRS对照组
28
45±8.2
34.8±9.9
33.2±7.0
33.1±7.2
SANS观察组
, http://www.100md.com
26
34.8±11.7
31.8±11.1
25.9±14.3
24.9±12.7
SANS对照组
28
45±13.8
42.1±13.9
34.6±14.2
32.8±14
TESS观察组
, 百拇医药
26
2.0±2.3
4.2±2.7 a
2.7±2.0
1.6±1.5 b
TESS对照组
28
2.21±2.0
5.0±2.3 a
3.9±2.7 a
2.5±2.2
, http://www.100md.com
与治疗前比较 a:P<0.05；b：P<0.01表3 二组间治疗前后各量表评分的比较 (±s，n=8) 组别
治疗前
治疗后
BPRS
SANS
TESS
BPRS
SANS
TESS
观察组
41.6±4.7
, 百拇医药
34.8±11.7
2.0±2.3
23.3±5.7
24.9±12.7
1.62±1.5
对照组
45±8.2
45±13.8
2.21±2.0
33.1±7.2
32.8±14
2.5±2.2a
, 百拇医药
与对照组比较 a:P<0.01讨 论
本研究结果表明，口服氯氮平后吸收相半衰期平均0.68h，清除相半衰期平均13.09h。与朱凤艳报告结果[4]相似。氯氮平在体内吸收可能存在快速吸收型与慢速吸收型，男性偏向于快速吸收，女性偏向于慢速吸收。氯氮平在体内代谢还存在着快速代谢和慢速代谢之可能，男性偏向于快速代谢，女性偏向于慢速代谢。这种性别上的差异提示临床在用药方面，男性患者首次剂量宜小 ，间隔时间应短些，而用药剂量要相对高些。女患者反之。
赵靖平等[5]报告服用相同剂量的氯氮平血药浓度存在较大的个体差异，相差达5倍以上。Steven等[6]报告400mg/d，氯氮平稳态血药浓度在40～1 911ng/ml，相差约47倍。本实验结果也显示口服相同剂量的氯氮平后峰浓度、最低浓度和最高浓度相差近7倍。因而临床用药必须依据患者情况，注意药物用量个体化原则，依据血药浓度调整氯氮平剂量。顾牛范等[7]认为氯氮平的有效血药浓度应>400ng/ml，疗效差的患者，其血药浓度亦较低。本研究显示，采用药代动力学参数计算给药组血药浓度距有效血药浓度较为集中(308～923ng/ml)，而经验给药组血药浓度距有效血药浓度范围更大(57～1 175ng/ml)。临床疗效观察组采用药代动力学参数计算用药组优于经验组，治疗后BPRS分值明显降低，差异有显著性(P<0.05)，而经验法给药组无明显差异。在不良反应方面，采用药代动力学参数计算用药组患者反应轻，与经验法给药相比不良反应发生率比较低，也比较轻微。采用药动学参数计算给药可使患者达到适宜血药浓度，提高治疗有效性，避免发生严重的不良反应。
, 百拇医药
参考文献
1，喻东山，郭沈昌，王伟勇，等.精神分裂症血清氯氮平浓度与疗效及副反应关系的研究.中华神经精神科杂志，1992，25(3)∶165
2，陈刚主编.TDM的理论与实践.南京：南京军区出版社，1987.134
3，殷金龙，柏世康，王泽人，等.高效液相色谱法检测血浆氯氮平浓度.中华神经精神科杂志，1987，20(2)∶78
4，朱凤艳，吉中孚，刘荣太，等.氯氮平的药代动力学及其优化给药方案.中国新药杂志，1998，7(4)∶320
5，赵靖平，李焕德，彭文兴，等.氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系.中华精神科杂志，1996，29(3)∶131
6，Steven GP,Rimal Bera,Bala Gulasekaram,et al.Plasma clozapine concentration predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia.J Clin Psychiatry,1994,55(9Suppl B)∶S133
7，顾牛范，殷金龙，张冲，等.氯氮平的药代动力学及临床应用.中华精神科杂志，1988，21(5)∶259
收稿：1999-06-14
修回：1999-09-12, http://www.100md.com
单位：北京回龙观医院，北京 100096
关键词：氯氮平；药代动力学；精神分裂症
中国新药杂志000313 摘要 目的：探讨氯氮平药代动力学特点与应用药代动力学参数计算给药方法的可行性。方法：30例观察组患者空腹12h后，一次口服氯氮平75mg。给药后于0.5，2，5，8，12，24，36h取血测定血药浓度，求得氯氮平的药代动力学参数，并依据药代动力学参数计算给药；对照组30例按照临床经验法给药。治疗后1月再进行血药浓度测定，并于治疗前、治疗后1，2，3个月进行BPRS，SANS，TESS测定。结果：精神分裂症患者吸收相半衰期为0.68h，清除相半衰期为13.09h，清除率为0.057L/h。相同剂量的不同个体峰浓度差异较大，最低浓度和最高浓度相差近7倍。观察组BPRS治疗后总分明显降低(P<0.05)，对照组治疗前后差异不明显。二组SANS治疗前后差异均不明显。观察组TESS总分治疗后明显低于对照组(P<0.01)。结论：应用药代动力学参数给药有助于合理用药，提高疗效，减少不良反应。
, 百拇医药
THE PHARMACOKINETIC CHARACTERS OF CLOZAPINE AND
EVALUATION ON REALIZATION OF ITS INDIVIDUAL REGIMEN
Lin Ruiming Ji Zhongfu Zhang Yanping
(Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study the pharmacokinetic characters of clozapine and the feasibility of regimen obtained from calculation of pharmacokinetic parameters. METHODS:In the active group, 30 patients who have been fasted for 12h were treated with a single dose of 75mg clozapine, their plasma drug level were measured at 0.5,2,5,8,12, and 32 h respectively and then they were treated with a regimen calculated from the pharmacokinetic parameters. In the control group, patients were treated with clozapine by routine approach and their plasma drug level were measured after 1 month treatment and the scales of BPRS, SANS, and TESS were evaluated before treatment and 1, 2, and 3 months after treatment .RESULTS:The t1/2 of absorbtive phase, t1/2 of clearance phase and clearance rate were 0.68,13.09,and 0.057 L/h respectively . Significant difference in drug peak-level has been revealed among patients receiving the same dose of drug and the difference may be as high as 7 folds. The post-treatment total BPRS scores in active group were significantly reduced (P<0.05) but no obvious reduction in control group. No significant difference in pre- and post-treatment SANS existed in both active and control groups. In active group, the post-treatment total TESS scores were significantly lower than that of pre-treatment.CONCLUSION:With the help of pharmacokinetic parameters the efficacy, the incidence of side-effects and the rational use of antipsychotic agent may be greatly improved.
, 百拇医药
KEY WORDS Clozapine;Pharmacokinetics;Schizophrenia
本试验旨在探讨氯氮平治疗难治性精神分裂症的药代动力学特点与运用药代动力学参数计算给药剂量的实用价值，并对计算给药与经验给药进行比较。
对象与方法
1 对象
选自住院患者60例，随机分为观察组和对照组各30例。每组男女各15例。两组平均年龄分别为(44.77±9.92)岁和(46.64±9.43)岁。平均病期为(22.58±8.52)年和(23±7.64)年，二组间平均年龄及病期无显著性差异(P>0.05)。符合CCMD-2-R精神分裂症的诊断标准。病期5年以上，发病后至少接受2种不同化学结构的抗精神病药3个疗程治疗而未达到显效水平，其剂量大于氯丙嗪500mg/d，疗程超过6周。过去6周内未使用长效抗精神病药。入组前BPRS(18项1～7级)≥35分。无严重的心、肝、肾、造血系统及脑器质性病变。白细胞总数不得小于5×109/L者。
, 百拇医药
2 研究方法
2.1 研究量表 采用简明精神病评定量表(BPRS)、阴性症状量表(SANS)、精神药物不良反应评定量表(TESS)。
2.2 一致性训练 评分者均为有5年以上工作经验的主治医师。评分前接受一致性培训，BPRS，SANS，TESS总分一致性测定相关系数(ICC)值分别为0.85，0.90，0.74。
2.3 观察项目 入组患者至少1周清洗期，治疗前检查血、尿常规，生化系列(肝功能、肾功能、血糖等)及心电图、脑电图。
2.4 实验剂量及取血方法 服氯氮平前及观察过程中禁服地西泮、硝地西泮、氯硝西泮等。24h内低脂饮食，空腹12h后，于次晨8时给氯氮平75mg口服。嘱患者卧床，于服药后0.5，2，5，8，12，24，36h取静脉血3～4ml。
, 百拇医药
2.5 量表评定与血药浓度检测时间 治疗前与治疗后4，8，12周末进行BPRS，SANS和TESS评定。治疗后4周末空腹取血检测血药浓度。
2.6 给药方法 据文献[1]报道，氯氮平有效血药浓度范围200～600ng/ml，血药浓度>600ng/ml,不良反应增加，疗效并不增加。因此可以认为Cmax=600ng/ml,Cmin=200ng/ml,平均稳态血药浓度Css=400ng/ml，为达到此适宜血药浓度，观察组按照有关公式[2]:
D=Css×Cl×τ/F
Cl为消除率，F为吸收分数，τ为给药间隔。
τmax=In(Cmax/Cmin)/Ke+Tpeak
, 百拇医药
=1.44×0.5×In(Cmax/Cmin)+Tpeak
τmax为最大给药间隔，Tpeak为峰时间。依给药个体化原则，按预测有效剂量及最大给药间隔口服用药，最低200mg/d,最高则结合患者实际情况限定600mg/d，bid或tid，给药间隔6～12h。对照组按临床经验法给药，治疗剂量在150～600mg/d之间，bid。
3 血药浓度测定
3.1 仪器 岛津LC—10A高效液相色谱仪，紫外检测器，C—R7A数据处理机(日本岛津公司)。
3.2 方法 采用殷金龙等[3]建立的高效液相色谱法测定血药浓度。取血注入含肝素离心管，离心2 000～3 000r/min，吸取血浆注入带盖塑料离心管，置-25℃冰箱待测，以地西泮作内标。流动相甲醇∶水=78∶22,含0.5%三乙胺，pH=8.0,检测波长254nm，柱温30℃，柱压=83kg/cm2，流速1ml/min。
, 百拇医药
3.3 方法考核 线性范围40～2 600ng/ml，相应回归方程Y=2.512X-0.013,最低检测浓度20ng/ml。其50,200,300ng/ml氯氮平标准液回收率分别为90.7%，101.2%，98.6%，RSD为5.8%～7.2%。
4 统计学处理
药动学数据处理经3P87药动学软件包处理。应用SPSS7.5统计软件进行t检验。
结 果
完成治疗54例，观察组脱落4例，对照组脱落2例。
1 药代动力学特征
氯氮平药代动力学参数见表1。
表1 氯氮平药代动力学参数
, 百拇医药
(
±s) 组别例数
A
Ke
Ka
tl/2Ka
tl/2Ke
Tpeak
Cmax
AUC
Cl/F(s)
, 百拇医药
V/F(c)
(ng/ml)
(h-1)
(h-1)
(h)
(h)
(h)
(ng/ml)
(ng*h/ml)
(L/h)
(L)
男
, 百拇医药
15
98.37±52.19
0.065±0.038
1.72±1.50
0.84±1.08
13.67±2.33
3.29±2.33
72.31±39.19
1 604.13±909.45
0.061±0.038
1.041±0.06
, http://www.100md.com 女
15
111.6±36.59
0.066±0.028
4.24±4.48b
0.53±0.79
12.51±1.93
2.16±1.93
88.13±30.69
1 697.56±740.71
0.052±0.016b
, 百拇医药
0.86±0.03a
合 计
30
105±44.8
0.065±0.032
2.98±3.52
0.68±0.94
13.09±6.16
2.72±2.17
80.22±35.51
1 650.85±816.34
, http://www.100md.com 0.057±0.029
0.95±0.46
男女药动学参数比较a:P<0.05；b:P<0.01 口服氯氮平后吸收速率有较大个体差异，假定快速吸收型达峰时间<1.5h，慢速吸收型达峰时间>2h。8例患者在1.5h内达峰浓度，男性6例，女性2例。17例患者超过2h达峰浓度，其中女性11例，男性6例。男性偏于快速吸收型，女性偏于慢速吸收型。
分析清除率Ke值的个体差异，氯氮平存在快速代谢和慢速代谢的可能。假定快速代谢型清除率>0.057L/h，Ke值>0.065L/h。反之为慢速代谢型。清除率<0.057L/h有18例，女10例，男8例。Ke值<0.065L/h有19例，男11例，女8例，男性偏于快速代谢，女性偏于慢速代谢。
2 用药剂量和血药浓度
观察组服药剂量最低200mg/d，最高600mg/d,平均(421.15±122.21)mg/d。对照组最低150mg/d，最高600mg/d，平均(443.75±128.13)mg/d。二组间差异无显著性(P>0.05)。观察组服药后1月测血药浓度，最低308ng/ml，最高923ng/ml，相差约3倍，平均(587.15±202.39)ng/ml。对照组最低57ng/ml，最高1 175ng/ml,相差约20倍，平均(555.04±299.04)ng/ml。二组间差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
3 临床疗效与不良反应
见表2，3。
表2 治疗前、后临床疗效比较 (
±s，n=8) 组别n
治疗前
治疗后
1月
2月
3月
BPRS观察组
26
, 百拇医药
41.6±4.7
28.0±6.0 a
26.1±5.7 a
23.3±5.7 a
BPRS对照组
28
45±8.2
34.8±9.9
33.2±7.0
33.1±7.2
SANS观察组
, http://www.100md.com
26
34.8±11.7
31.8±11.1
25.9±14.3
24.9±12.7
SANS对照组
28
45±13.8
42.1±13.9
34.6±14.2
32.8±14
TESS观察组
, 百拇医药
26
2.0±2.3
4.2±2.7 a
2.7±2.0
1.6±1.5 b
TESS对照组
28
2.21±2.0
5.0±2.3 a
3.9±2.7 a
2.5±2.2
, http://www.100md.com
与治疗前比较 a:P<0.05；b：P<0.01表3 二组间治疗前后各量表评分的比较 (
±s，n=8) 组别治疗前
治疗后
BPRS
SANS
TESS
BPRS
SANS
TESS
观察组
41.6±4.7
, 百拇医药
34.8±11.7
2.0±2.3
23.3±5.7
24.9±12.7
1.62±1.5
对照组
45±8.2
45±13.8
2.21±2.0
33.1±7.2
32.8±14
2.5±2.2a
, 百拇医药
与对照组比较 a:P<0.01讨 论
本研究结果表明，口服氯氮平后吸收相半衰期平均0.68h，清除相半衰期平均13.09h。与朱凤艳报告结果[4]相似。氯氮平在体内吸收可能存在快速吸收型与慢速吸收型，男性偏向于快速吸收，女性偏向于慢速吸收。氯氮平在体内代谢还存在着快速代谢和慢速代谢之可能，男性偏向于快速代谢，女性偏向于慢速代谢。这种性别上的差异提示临床在用药方面，男性患者首次剂量宜小 ，间隔时间应短些，而用药剂量要相对高些。女患者反之。
赵靖平等[5]报告服用相同剂量的氯氮平血药浓度存在较大的个体差异，相差达5倍以上。Steven等[6]报告400mg/d，氯氮平稳态血药浓度在40～1 911ng/ml，相差约47倍。本实验结果也显示口服相同剂量的氯氮平后峰浓度、最低浓度和最高浓度相差近7倍。因而临床用药必须依据患者情况，注意药物用量个体化原则，依据血药浓度调整氯氮平剂量。顾牛范等[7]认为氯氮平的有效血药浓度应>400ng/ml，疗效差的患者，其血药浓度亦较低。本研究显示，采用药代动力学参数计算给药组血药浓度距有效血药浓度较为集中(308～923ng/ml)，而经验给药组血药浓度距有效血药浓度范围更大(57～1 175ng/ml)。临床疗效观察组采用药代动力学参数计算用药组优于经验组，治疗后BPRS分值明显降低，差异有显著性(P<0.05)，而经验法给药组无明显差异。在不良反应方面，采用药代动力学参数计算用药组患者反应轻，与经验法给药相比不良反应发生率比较低，也比较轻微。采用药动学参数计算给药可使患者达到适宜血药浓度，提高治疗有效性，避免发生严重的不良反应。
, 百拇医药
参考文献
1，喻东山，郭沈昌，王伟勇，等.精神分裂症血清氯氮平浓度与疗效及副反应关系的研究.中华神经精神科杂志，1992，25(3)∶165
2，陈刚主编.TDM的理论与实践.南京：南京军区出版社，1987.134
3，殷金龙，柏世康，王泽人，等.高效液相色谱法检测血浆氯氮平浓度.中华神经精神科杂志，1987，20(2)∶78
4，朱凤艳，吉中孚，刘荣太，等.氯氮平的药代动力学及其优化给药方案.中国新药杂志，1998，7(4)∶320
5，赵靖平，李焕德，彭文兴，等.氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系.中华精神科杂志，1996，29(3)∶131
6，Steven GP,Rimal Bera,Bala Gulasekaram,et al.Plasma clozapine concentration predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia.J Clin Psychiatry,1994,55(9Suppl B)∶S133
7，顾牛范，殷金龙，张冲，等.氯氮平的药代动力学及临床应用.中华精神科杂志，1988，21(5)∶259
收稿：1999-06-14
修回：1999-09-12, http://www.100md.com