二乙胺水杨酸凝胶剂的研制及经皮渗透研究
作者:陶涛 丛晓东 郝翌
单位:丛晓东(中国药科大学,南京 210029)
关键词:凝胶剂;二乙胺水杨酸;经皮渗透
中国新药杂志000412
摘要 目的:通过对凝胶剂经皮渗透速率的比较,优化 二乙胺水杨酸凝胶剂处方。 方法:用3种不同浓度异丙醇作促渗剂,制备凝胶。采用Franz扩散池 进行小鼠离体皮肤体外渗透试验。 结果:药物经皮渗透符合零级动力学过程,不同度异丙醇促渗效果 为:15%异丙醇>10%异丙醇>5%异丙醇。 结论:经皮渗透试验筛选处方是可行的。
STUDY OF TRANSDERMAL OSMOSIS OF DIETHYLAMINE SALICYLATE GEL
Tao Tao Cong Xiaodong Hao Yi
, 百拇医药
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)
ABSTRACT OBJECTIVES: To optimize the formulation of diethylamine salicylate gel by comparativ e study on transdermal osmotic rate.METHODS: 3 diethylamine salicylate gels were prepared using 2-propanol as osmoti c enhancer in different concentration and Fanz diffusion cells were adopted in t he transdermal osmotic test of isolated mouse skin. RESULTS: The transdermal osmotic process fitted to a zero-order kinetic mechanis m. The osmotic enhencer effect of 2-propanol was listed below:15%>10%>5%. CONCLUSIONS: The method adopted for screening the formulation of the gels is f easible.
, 百拇医药
KEY WORDS Gel; Diethylamine salicylate; Penetration
二乙胺水杨酸(diethylamine salicylate)为水杨酸类非甾体抗炎 药,有较强的抗炎作用,并对解除深部疼痛特别有效。异丙醇为极性溶剂,近期文献报道 [1]有明显的促渗效果。本研究研制了以卡波姆934作为凝胶骨架的二乙胺水杨酸凝 胶剂,并探讨了不同浓度异丙醇对其经皮渗透的促进作用。
材料与方法
1 仪器与试剂
Waters 515泵,Waters 2487 双波长紫外检测器,HS色谱数据工作站(杭州英谱科技开发有 限公司),恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂),渗透扩散装置(自制)。
二乙胺水杨酸原料(南京第五制药厂),卡波姆934(上海申新制药厂,药用规格),乙腈(BDH ,HPLC 级),磷酸(AR,江苏太仓直塘化工厂),0.9%氯化钠注射液(上海长征富民药业有限 公司)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 凝胶剂的制备 将卡波姆934用蒸馏水浸泡,待其完全溶涨后,加 入二乙胺水杨酸、适量EDTA-2Na和异丙醇,混合均匀,加碱液调pH至6即得。
2.2 分析方法的建立
2.2.1 紫外检测波长的确定 称取二乙胺水杨酸适量,用流动相(1.15%磷酸水溶液∶乙腈∶水=550∶ 450∶111 )溶解,配成0.25mg/ml的溶液,以流动相为空白,在200~400nm波长范围内扫描,可知二乙 胺水杨酸在230和300nm波长处有最大吸收,A230是A300的2.1倍,故选 择230nm为检测波长。
2.2.2 色谱条件 色谱柱采用Discovery C18柱(25cm×4.6mm,5μm),流速为1.0ml/min,灵敏度为2.0AUFS,检测波长为230n m,进样量为20μl。
, http://www.100md.com
2.2.3 标准曲线的制备 精密称取二乙 胺 水杨酸对照品,加流动相配成不同浓度的系列对照品溶液,分别进样,于230nm处测峰面 积,以峰面积对浓度作回归方程:Y=101492.6113X-168287.6817,r=0.9996,n=8。 二乙胺水杨酸在1.2605~75.63μg/ml范围内线性关系良好。
2.3 离体皮肤渗透实验
2.3.1 扩散池 采用Franz 扩散池(图1)。
图1 Franz扩散池
2.3.2 离体鼠皮的制备 选 取 体重为20~22g的小鼠,断颈处死后剪去腹部毛,取下腹部皮肤,剥离皮下脂肪组织及粘 液组织,用生理盐水洗后浸泡于生理盐水中,冰箱内冷藏备用。
, http://www.100md.com
2.3.3 经皮渗透试验 将处理过的小鼠 皮肤角质层朝上固定在扩散室与接受室之间,向接受室内加入生理盐水和电磁搅拌子,使液 面 恰好与皮肤接触;再将2g二乙胺水杨酸凝胶剂均匀涂布于皮肤。整个装置放入恒温水浴中, 开 动电磁搅拌器,保持恒温(32℃)和恒速(150r/min)。实验开始后分别于第1,2,3,4,5,6 ,7,8h取样2ml,每次取样后立即补加相同体积的新鲜生理盐水于接受室中并排除室内的气 泡。采用高效液相色谱法测定二乙胺水杨酸的浓度,按下式计算单位面积累积渗透量Q [1,2]:
其中:Cn,Ci为第n和第i个取样点测得的药物浓度,Vo为扩散池体积,Vi为每 次取样体积,A为皮肤扩散面积。
结果
, 百拇医药
分别对3种不同处方的自制样品进行透皮释药试验,将达稳态后的累计透皮渗透量Q对时间t 进行回归。见表1。
表1 不同浓度的异丙醇对二乙胺水杨酸累计渗透的影响 异丙醇
浓度(%)
Q-t回归方 程
r
K
[μg/(cm2.h)]
5
Q=13.96t-0.02
0.9971
13.96
, 百拇医药
10
Q=45.36t-75.42
0.9992
45.36
15
Q=67.31t-162.19
0.9988
67.31
讨论1 由表1可见,达稳态后单位面积的累计 渗透量与时间呈线性关系,符合以浓度差为渗透动力的Fick's扩散方程,说明二乙胺水 杨酸经皮渗透的限速屏障主要为皮肤角质层而不是从凝胶中的释放。
2 药物透皮速率K随异丙醇用量的增加而 增大,异丙醇的浓度增加1倍,透皮速率常数增至3.2倍;而当异丙醇的浓度增加2倍时,透 皮速率常数增至4.8倍,证明异丙醇有明显的促渗作用,但最佳浓度有待进一步探索。
参考文献
1,徐群为,周学敏,郝钦,等.皮肤经促进剂预处理 对氯芬酸钾渗透的影响.中国医药工业杂志,1998,29(2)∶68
2,李娟,李运曼,龚涛,等.萘普生凝胶剂的研制及透皮吸收研究.中国医药工业 杂志,1997,28(8)∶357
收稿:1999-09-10
修回:1999-12-29, http://www.100md.com
单位:丛晓东(中国药科大学,南京 210029)
关键词:凝胶剂;二乙胺水杨酸;经皮渗透
中国新药杂志000412
摘要 目的:通过对凝胶剂经皮渗透速率的比较,优化 二乙胺水杨酸凝胶剂处方。 方法:用3种不同浓度异丙醇作促渗剂,制备凝胶。采用Franz扩散池 进行小鼠离体皮肤体外渗透试验。 结果:药物经皮渗透符合零级动力学过程,不同度异丙醇促渗效果 为:15%异丙醇>10%异丙醇>5%异丙醇。 结论:经皮渗透试验筛选处方是可行的。
STUDY OF TRANSDERMAL OSMOSIS OF DIETHYLAMINE SALICYLATE GEL
Tao Tao Cong Xiaodong Hao Yi
, 百拇医药
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)
ABSTRACT OBJECTIVES: To optimize the formulation of diethylamine salicylate gel by comparativ e study on transdermal osmotic rate.METHODS: 3 diethylamine salicylate gels were prepared using 2-propanol as osmoti c enhancer in different concentration and Fanz diffusion cells were adopted in t he transdermal osmotic test of isolated mouse skin. RESULTS: The transdermal osmotic process fitted to a zero-order kinetic mechanis m. The osmotic enhencer effect of 2-propanol was listed below:15%>10%>5%. CONCLUSIONS: The method adopted for screening the formulation of the gels is f easible.
, 百拇医药
KEY WORDS Gel; Diethylamine salicylate; Penetration
二乙胺水杨酸(diethylamine salicylate)为水杨酸类非甾体抗炎 药,有较强的抗炎作用,并对解除深部疼痛特别有效。异丙醇为极性溶剂,近期文献报道 [1]有明显的促渗效果。本研究研制了以卡波姆934作为凝胶骨架的二乙胺水杨酸凝 胶剂,并探讨了不同浓度异丙醇对其经皮渗透的促进作用。
材料与方法
1 仪器与试剂
Waters 515泵,Waters 2487 双波长紫外检测器,HS色谱数据工作站(杭州英谱科技开发有 限公司),恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂),渗透扩散装置(自制)。
二乙胺水杨酸原料(南京第五制药厂),卡波姆934(上海申新制药厂,药用规格),乙腈(BDH ,HPLC 级),磷酸(AR,江苏太仓直塘化工厂),0.9%氯化钠注射液(上海长征富民药业有限 公司)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 凝胶剂的制备 将卡波姆934用蒸馏水浸泡,待其完全溶涨后,加 入二乙胺水杨酸、适量EDTA-2Na和异丙醇,混合均匀,加碱液调pH至6即得。
2.2 分析方法的建立
2.2.1 紫外检测波长的确定 称取二乙胺水杨酸适量,用流动相(1.15%磷酸水溶液∶乙腈∶水=550∶ 450∶111 )溶解,配成0.25mg/ml的溶液,以流动相为空白,在200~400nm波长范围内扫描,可知二乙 胺水杨酸在230和300nm波长处有最大吸收,A230是A300的2.1倍,故选 择230nm为检测波长。
2.2.2 色谱条件 色谱柱采用Discovery C18柱(25cm×4.6mm,5μm),流速为1.0ml/min,灵敏度为2.0AUFS,检测波长为230n m,进样量为20μl。
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2.2.3 标准曲线的制备 精密称取二乙 胺 水杨酸对照品,加流动相配成不同浓度的系列对照品溶液,分别进样,于230nm处测峰面 积,以峰面积对浓度作回归方程:Y=101492.6113X-168287.6817,r=0.9996,n=8。 二乙胺水杨酸在1.2605~75.63μg/ml范围内线性关系良好。
2.3 离体皮肤渗透实验
2.3.1 扩散池 采用Franz 扩散池(图1)。
图1 Franz扩散池
2.3.2 离体鼠皮的制备 选 取 体重为20~22g的小鼠,断颈处死后剪去腹部毛,取下腹部皮肤,剥离皮下脂肪组织及粘 液组织,用生理盐水洗后浸泡于生理盐水中,冰箱内冷藏备用。
, http://www.100md.com
2.3.3 经皮渗透试验 将处理过的小鼠 皮肤角质层朝上固定在扩散室与接受室之间,向接受室内加入生理盐水和电磁搅拌子,使液 面 恰好与皮肤接触;再将2g二乙胺水杨酸凝胶剂均匀涂布于皮肤。整个装置放入恒温水浴中, 开 动电磁搅拌器,保持恒温(32℃)和恒速(150r/min)。实验开始后分别于第1,2,3,4,5,6 ,7,8h取样2ml,每次取样后立即补加相同体积的新鲜生理盐水于接受室中并排除室内的气 泡。采用高效液相色谱法测定二乙胺水杨酸的浓度,按下式计算单位面积累积渗透量Q [1,2]:
其中:Cn,Ci为第n和第i个取样点测得的药物浓度,Vo为扩散池体积,Vi为每 次取样体积,A为皮肤扩散面积。
结果
, 百拇医药
分别对3种不同处方的自制样品进行透皮释药试验,将达稳态后的累计透皮渗透量Q对时间t 进行回归。见表1。
表1 不同浓度的异丙醇对二乙胺水杨酸累计渗透的影响 异丙醇
浓度(%)
Q-t回归方 程
r
K
[μg/(cm2.h)]
5
Q=13.96t-0.02
0.9971
13.96
, 百拇医药
10
Q=45.36t-75.42
0.9992
45.36
15
Q=67.31t-162.19
0.9988
67.31
讨论1 由表1可见,达稳态后单位面积的累计 渗透量与时间呈线性关系,符合以浓度差为渗透动力的Fick's扩散方程,说明二乙胺水 杨酸经皮渗透的限速屏障主要为皮肤角质层而不是从凝胶中的释放。
2 药物透皮速率K随异丙醇用量的增加而 增大,异丙醇的浓度增加1倍,透皮速率常数增至3.2倍;而当异丙醇的浓度增加2倍时,透 皮速率常数增至4.8倍,证明异丙醇有明显的促渗作用,但最佳浓度有待进一步探索。
参考文献
1,徐群为,周学敏,郝钦,等.皮肤经促进剂预处理 对氯芬酸钾渗透的影响.中国医药工业杂志,1998,29(2)∶68
2,李娟,李运曼,龚涛,等.萘普生凝胶剂的研制及透皮吸收研究.中国医药工业 杂志,1997,28(8)∶357
收稿:1999-09-10
修回:1999-12-29, http://www.100md.com